AOP是一种加重的"生理性贫血"并符合下列定义：胎龄<32周的早产儿发生的贫血；网织红细胞计数过低，与贫血严重程度相关；循环中促红细胞生成素(erythropoietin，EPO)浓度过低，与贫血程度有关^[6]。AOP可能导致患儿生命体征异常、临床不稳定并需要输注异体红细胞^[9]。许多超低出生体重儿(出生体重<1 000 g)的Hb浓度显著下降，与异常临床体征和需要输注异体红细胞有关。因此，没有证明AOP无害之前，不能认为"AOP"是生理性和良性事件^[10]。

定义AOP的胎龄<32周，并不表示胎龄≥32周的早产儿就不发生贫血。这与不同胎龄早产儿的存活率有关，目的是要关注和重视胎龄<32周的AOP。胎龄是影响早产儿存活的重要因素^[11]，胎龄较小的早产儿病死率较高^[12]。

AOP的风险与胎龄成熟度和出生体重呈负相关。胎龄<32周的早产儿中，多达半数会出现AOP。对于胎龄≥32周的早产儿，AOP通常不是一个重要问题^[13]。虽然胎龄<32周的早产儿仅占所有早产儿(胎龄<37周)的12.9%，但占早产儿死亡和神经发育性精神障碍的50%以上^[14]。与胎龄为33~37周的早产儿比较，胎龄≤32周的早产儿可能是治疗期间输血的候选者。胎龄≤32周的早产儿在生后第1周存在与输血相关的颅内出血的风险^[15]。

(1)内源性因素：贫血程度相同的情况下，早产儿比足月儿内源性EPO水平低^[16]。主要是EPO产生减少，EPO分解代谢加速，致使血浆EPO水平低下^[5,6,17]。早产儿肾脏未成熟，产生EPO不足，肝脏仍是产生EPO的主要部位，但肝脏对组织缺氧不如肾脏敏感^[5,6,17]。其次，早产儿红细胞存活时间短，其生长速度却比足月儿快，有可能导致AOP^[5,6]。(2)外源性因素：包括医源性失血、缺铁或其他营养缺乏、炎症、感染和慢性病^[6]。据报道，超低出生体重儿生后的前6周内每周常规失血11~22 mL/kg^[18]。生后的最初几周内极低出生体重儿(出生体重<1 500 g)的实验室检查失血量为每周8.2~36.7 mL/kg^[9]。早产儿红细胞生成所需的关键营养素(铁、叶酸、维生素B₁₂、维生素E和蛋白质)相对缺乏，也会加重AOP^[18]。一般来说，AOP的严重程度与胎龄和出生体重低有关，胎龄越小、出生体重越低，在初次住院期间需要输注红细胞越多^[5,6,18]。

研究显示，围生期贫血导致中度至重度围生期窒息，与新生儿死亡风险较高有关^[19]。生后早期供氧不足与贫血临床综合征相关，其临床特征包括活动减少、进食困难和休息时呼吸困难等，通常不会危及生命，但意味着血液的有效利用度降低，供氧受损。如果大脑发育最快时期发生贫血，可能会使儿童在以后的生活中不能充分发挥潜力。系统评价研究显示，贫血导致早产儿携氧能力下降，加重脑缺氧负担；输注红细胞能增加脑氧合；AOP和输注红细胞与脑氧合、脑损伤以及神经发育结局有关^[20]。

Hb供氧的作用可能与ROP发生或恶化有关。在227例极早产儿(胎龄<28周)的研究中发现，生后第1周贫血持续时间是ROP需要治疗的独立危险因素，预防早期贫血可降低这种风险^[21]。

研究表明，贫血和输注红细胞影响贫血患儿的血流动力学。确立结构变化前，功能性超声心动图指标(如左心室心肌功能指数)显示贫血后早期心脏适应^[22]。贫血早产儿输注红细胞后心脏功能改善。心肌收缩力显著增强与贫血严重程度有关，容量负荷可能仍有轻微影响^[23]。一项研究结果表明，早产儿贫血时，心率、心输出量和心脏指数及乳酸水平增加，输注红细胞改善了灌注指数，表明组织氧合增加^[24]。

正常情况下，新生儿Hb大部分是HbF，内源性HbA生成后，HbF比例逐渐降低，在生后的前25周内完成这个过程。使用近红外光谱法测定HbF和组织氧合的定性系统评价研究显示，HbF分数可能会影响外周肌肉氧摄取分数^[25]。研究显示，早产儿生后早期HbF浓度快速下降与支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)发生有关^[26]。另一项研究显示，BPD患儿的贫血发生率高于非BPD患儿；控制其他混杂因素后，早期贫血与BPD风险增加相关。输血次数也是BPD的重要危险因素^[27]。在BPD患儿中，AOP和BPD可增加心率、心输出量、每搏输出量和短轴缩短率。输血使血流动力学代偿反应恢复正常^[28]。

动物模型研究发现，断奶前小鼠幼仔严重贫血易感性与鼠龄相关，肠道通透性增加，容易渗透肠内大分子(葡聚糖、卵清蛋白、β-乳球蛋白)和肠腔细菌。电镜显示细胞旁通透性增加和黏附连接的超微结构异常^[29]。早产动物模型研究表明，贫血可能改变巨噬细胞功能，增加肠道炎症和屏障破坏，导致易感肠道损伤，从而增加坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)发生风险^[30]。严重贫血、输注红细胞与新生儿NEC的关系仍有争议。极低出生体重儿严重贫血与NEC风险增加相关，而不是输注红细胞^[31]。研究显示，严重贫血和输注红细胞都会增加极低出生体重儿患NEC的风险；鼓励NICU早期预防和治疗贫血，严格评估输血适应证，并在输血后加强监测^[32]。

立即脐带结扎可使约30%的胎儿胎盘血容量残留在胎盘中，而延迟脐带结扎(delayed cord clamping，DCC)可在60 s内将残留胎盘血减少到胎儿胎盘血容量的20%，并在3~5 min内将其减少到13%。采用胎盘输血可增加HbF，增强动脉氧含量、增加心输出量和改善供氧^[33]。

无创监测(如二氧化碳、胆红素)和床旁即时检测可减少采集血样的需求。应尽量减少患儿安全护理所需的采血量，并进行整群取样^[44]。

采用胎盘血进行入院实验室常规检测(如血液培养、血液学和生化基线状态)，引入新生儿取样管，标明最小采血量，使用动脉导管抽取回流新生儿死腔血液的方法，能够显著减少医源性失血^[18]。广泛使用床旁即时分析仪，使用微量技术测定血液细胞计数、电解质和血气分析，来限制这一特定人群失血^[45]。使用干血斑进行串联质谱和基因检测很有前途，包括全基因组测序^[18]。

早产儿血浆EPO水平低是使用EPO预防或治疗贫血的理论基础。1995年Attias^[16]建议在胎龄<32周的健康早产儿出生后的最初2周开始使用。在状态稳定的早产儿中使用rhEPO似乎最有益^{[16,46,47,48]}。一项Meta分析研究显示，早期应用大剂量rhEPO能有效防治AOP，但有增加发生ROP的风险^[49]。2020年的一项系统评价结果表明，早期给予红细胞生成刺激剂可减少输注红细胞；早期EPO治疗显著降低脑室内出血(intraventricular hemorrhage，IVH)、脑室周围白质软化和NEC的发生率；不推荐使用EPO，因为迄今已确定的益处有限^[50]。2020年另一项系统评价显示，与晚期使用EPO比较，早期使用EPO并未显著减少"一次或多次输注红细胞"或"每名婴儿输注的次数"；发生ROP(任何分期)的风险在显著增加，且早期EPO治疗的ROP(分期>3)有类似趋势，非常令人担忧^[51]。在新生儿脑损伤的临床前模型中证明，大剂量EPO具有神经保护作用，2期试验表明可能有效。2020年美国一项多中心随机、安慰剂对照、双盲的注册临床试验表明，从生后24 h到校正后32周，使用大剂量EPO治疗极早产儿，不能降低2岁时严重神经发育障碍或死亡的风险^[52]。该试验方案中使用的高剂量EPO可有效减少极早产儿的输血需求^[53]。

与足月儿比较，所有早产儿的铁储存量均显著降低，而极早产儿受影响最大。肠内补充铁是全世界NICU治疗早产儿贫血的标准做法，通常在耐受肠内喂养(>100 mL/kg)后开始^[18]。2012年一项包含2 726例早产和低出生体重儿的系统评价显示，与未补铁婴儿比较，补铁婴儿6~9个月时Hb略高，铁储备改善，患缺铁性贫血的风险较低^[54]。研究显示，与生后6周晚期补充铁比较，生后2周早期肠内补充铁[2 mg/(kg·d)元素铁]可提高早产极低出生体重儿血清铁蛋白和Hb水平^[55,56]。2019年一项系统评价研究显示，补充铁剂≥8周后，Hb和铁蛋白浓度增加，缺铁和贫血减少；补充铁剂不影响生长相关参数；未发现补充铁剂与不良临床结果之间有关联^[57]。2021年一项随机对照的注册临床试验事后分析显示，纳入的极早产儿(胎龄24~28周)在第60天时，肠内补铁的范围为0~14.7 mg/(kg·d)[IQR 2.1~5.8 mg/(kg·d)]，安慰剂组平均为3.6 mg/(kg·d)，EPO组平均为4.8 mg/(kg·d)，结果表明，60 d时的补铁剂量与认知结果呈正相关；在该剂量下，给予早产儿补充铁可积极影响神经发育，尤其是接受EPO的婴儿^[58]。

急诊输血和选择性输血是全球NICU的常规临床干预措施。虽然有症状的贫血患儿急诊输血已不常见，但通过输血恢复循环容量仍然是一种挽救生命的急救措施。绝大多数NICU输血是用于医学状态稳定、早产、患有慢性贫血的患儿，目的是在生长发育的关键阶段改善重要器官的供氧^[18]。

因此，预防新生儿(尤其早产儿)贫血的所有措施也可用于治疗，作为缺乏条件或无法实施输血的替代方案^[2]。