胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，现阶段仍然是最致命的癌症类型之一。因其相对隐蔽的临床症状以及较为快速的周围组织侵犯能力，胰腺癌患者5年生存率较差，同时世界各地胰腺癌发病率和死亡率的趋势差异很大。到目前为止，已经确定了某些危险因素如基因因素、年龄因素、糖尿病、肥胖、慢性胰腺炎和免疫逃逸会导致胰腺癌的发生。但现阶段还没有明确的胰腺癌筛查建议，糖蛋白类19-9也只能用于监控治疗反应和作为疾病复发的指标，所以胰腺癌的一级预防是最重要的。主要对胰腺癌流行现状与病因机制的研究进展进行综述。
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胰腺癌是一种恶性消化道相关肿瘤，因其隐匿、进展迅速、治疗效果和预后不良，近年世界各地的患病率及病死率都在不断增加，并且由于胰腺癌具有较高的转移能力以及较快的组织侵袭能力，因此患者的5年生存率不超过5%[1]。由于其临床症状隐蔽，胰腺癌被发现时大部分患者处于癌症晚期，80%以上的患者无法手术，导致治疗效果不理想，预后很差[2]。在癌症进展到无法治疗的程度以前，没有明确的临床表现，因而会逐渐发展[3]。由于患者晚期才会被确诊，所以在所有肿瘤中，胰腺癌的5年生存期是最短的。美国每年都有越来越多的胰腺癌患者去世，而到2030年，它将位居导致死亡癌症的第2位。类似地，欧洲胰腺癌也出现了较高的发病率[4]。2000~2020年，胰腺癌的发生率及死亡率均呈稳定增长趋势[5]。与大部分的恶性疾病一样，胰腺癌是由环境和基因双重影响引起的[6]。尽管对其发病机制的认识是一致的，但由于不同研究中流行病学病因不同，导致其结果尚有争论[7]。吸烟是当今世界上最主要的致癌因子。近来调查发现，年龄、糖尿病等诸多因素都和胰腺癌相关[8]。胰腺癌的发病是多方面的，其危险因子之间可能有交互作用。本文对目前胰腺癌的流行现状以及病因机制的研究进展进行综述。
根据2018年GLOBCAN的数据，在2018年中，胰腺癌在所有肿瘤中排名第12位，而死亡率排第7位；欧洲西部地区胰腺癌的发病率为0.008 3%，发病率最高；中南亚地区发病率为0.001 1%，发病率最低，全球发病率为0.004 8%。按男女比例，欧洲中部地区男性胰腺癌的发病率最高，为0.009 9%，中南亚最低，为0.001 1%；在欧洲西部，女性胰腺癌的发病率最高，中南亚地区最低[9]。从发病年龄来看，男性和女性的发病率均随年龄的增长而升高，尽管还没有研究全面地说明全球范围内胰腺癌发病率的差别，但其最大的差别应该是接触了与生活习惯和周围环境有关或怀疑的危险因子[10]。目前，男子胰腺癌的高发原因尚不清楚，可能是女性不容易得胰腺癌或与女性较少接触的相关环境风险因素。不同国家的胰腺癌生存期存在差别，英格兰和威尔士胰腺癌患者的5年生存率不足3%，瑞典和意大利的分别是3.8%、1.2%[11]。欧洲研究小组对1990~1994年欧洲22个地区胰腺癌患者进行研究，发现爱沙尼亚男性患者、捷克共和国女性、马耳他男性、斯洛文尼亚女性的5年存活率分别为7.0%、7.5%、0、1.3%。
胰腺癌的发病率随年龄的增长而递增，在50岁以前很罕见，只有7%。但在不同国家和区域其发生率也不尽一致，其原因与当地居民的饮食、肿瘤的诊断和治疗等因素有关。目前，已经确定的与胰腺癌发生有显著关联的风险因素包括吸烟、肥胖以及运动少等生活方式，其中吸烟是主要的危险因素。多个前瞻性的调查显示，食用红肉类和动物油与患胰腺癌的危险之间存在着显著的正相关[12]，而水果、蔬菜和叶酸会使患上胰腺癌的危险降低[13]。关于补充维他命口服液和胰腺癌发病危险的关系至今尚无定论。新发糖尿病、慢性扁桃腺炎、遗传性或后天肿瘤的易感性基因变异是导致胰腺癌发生的重要原因。胰腺癌细胞中约10%存在基因因素，且已经有相关证据显示胰腺炎、帕特兹-杰格尔综合征、家族恶性黑素瘤和其他基因性癌症的患者，胰腺癌的发病率也会明显升高。所以，建议使用基因检测来诊断患有以上遗传病的患者。在此之前，世界范围内的胰腺癌筛选小组也将此类患者列入了最危险的胰腺癌患者。近期，一份大型的、前瞻性的群组调查显示，无论短时间还是长时间服用阿司匹林和非类固醇类药物都不会导致未来发生胰腺癌的危险。与此类似，他汀类药物和二甲氧合剂也不会减少胰腺癌的危险[14]。另外，乙型、丙型病毒性肝炎和幽门螺旋杆菌等的慢性感染与胰腺癌的发生存在着较弱的关系，但需要更多的研究成果来证实[15]。
肿瘤的形成与发展是一个非常复杂的分子生物学进程，而在人类基因组工程的推进下，基因序列技术得到了飞速发展，极大地促进了"大数据"的到来，并为研究癌症的形成与演化提供了重要的理论依据。近年来，许多研究发现，在胰腺癌的发展中存在着许多的变异，主要是K-ras、肿瘤蛋白53、人周期素依赖性激酶抑制因子2A、SMAD4等，这些变异的频率较高。分子生物学和大量的基因分析发现了肿瘤发生发展的分子模式。在90%胰腺上皮癌患者中，相关基因存在明显的K-ras变异，说明K-ras是其发病的初始因素，而随后的基因变异则是促进肿瘤的形成和发展[15]。
随着高通量技术的不断发展，基因关联研究已经逐渐发展，并能够更好地了解与癌症有关的基因。欧洲共发现14种与胰腺癌发病有关的基因区基因突变，即1q36.33、1q32.1、2q13.3、3q29、5q15.33、7q12、7q13q32.3、8q21.11、8q24.21、9q34.2、13q12.2、13q22.1、16q23[16,17,18]。而在亚洲的群体则存在差异，在日本发现了3个易感位点即6p25.3、7q36.2、12p11.21[19]。中国发现了5个易感位点，分别为5p13.1、10q26.11、21q21.3、21q22-3、22q13.32[20]，说明基因的易感度有一定的差别。又通过进一步的功能性研究表明，BTB和CNC同源1蛋白（BTB domain and cnc homolog 1，BACH1）非翻译区在21q21.3处的突变（rs372883T>C）能够有效地降低BACH1和miR-1257之间的交互作用，同时通过提高BACH1的表达来降低Hmox-1的基因转录，提高其疗效和生存时间[21]。事实上，全基因组关联研究检测到的大部分位点都不在蛋白的编码区，而是处于非编码区域，它们可以更精确地调节基因的表达，进而导致疾病出现相关的易感性差异[22]。
胰腺癌最普遍发生于年龄较大的人群中。30岁以前的患者很少被诊断出来，而新诊断的患者中90%在55岁以上，大多数为70~80岁。不同国家的发病率最高的年龄也不同，美国是70岁，印度是60岁[23]。Bo等[24]调查显示，年纪大的人患上癌症的几率会更大。Parasyris等[25]总结了207例胰腺癌患者的临床数据，结果显示，与青年组比较，年龄是其发病的独立危险因子，并且其患病的相关风险是青年组的1.78倍。
目前，流行病学调查显示，在胰腺癌中，糖尿病是一种主要的高危因子。研究显示28%患者在癌症之前就已经确诊为糖尿病，而胰腺癌占57.1%，提示糖尿病是导致胰腺癌的高危因子，应定期检查[26]。但2型糖尿病与胰腺癌的发病机制十分复杂，代谢紊乱、胰岛素抵抗、全身慢性炎症等均有可能导致2型糖尿病。2型糖尿病患者中，血液中葡萄糖含量较高。结果显示，空腹葡萄糖每提高0.56 mmol/L，患上胰腺癌的几率就会提高14%。高血糖可能是导致胰腺癌的原因之一[27]。高血糖与基因的不稳定有关，会引起核苷酸平衡，进而诱发K-ras基因的变异。高血糖可以引起机体内过氧化物酶体增殖受体γ辅激活因子-1α的表达，其作用机制是通过改变基因转录因子YY1，提高机体内的脂肪酸生成，进而加快肿瘤的生长和浸润[28]。高血糖还能提高固醇调节元件结合蛋白，促进胰腺癌细胞的增殖、抑制其凋亡和自噬[29]。另外，高血糖时，过度的葡萄糖代谢也会引起碳水化合物的氧化反应，使后期的糖基化终点产生，诱发YAP的活力，进而诱发胰腺癌的发生[30]。
血液中胰岛素水平升高也是由糖尿病引起的代谢性疾病。胰岛素是一种多肽激素，它能通过作用于细胞表面受体，激活丝裂原活化蛋白激酶的传递途径，从而加速其增殖[31]。同时，它还可以通过相关胰岛素样生长因子的协同作用，活化细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）的信号途径，并参与胰腺癌的发病过程。另外，ERK1/2活化与胰腺癌的关系也与胰岛素的耐受性有关[32]。此外，其他的新陈代谢障碍如脂毒素，会活化胰星状细胞，降低胰腺的活性，造成胰岛素不足，并促使胰腺癌细胞的生长和入侵[33]。另外，瘦素、胰岛素样生长因子-1及过氧化物酶活化的受体等与糖尿病相关的分子也有可能导致机体的免疫机能受损而加速其发展[34]。
肥胖会导致患胰腺癌的风险。研究表明以胰腺特征性驱动因子为基础，诱导胰腺导管上皮内瘤变（pancreatic ductal intraepithelial neoplasia，PanIN）的产生，仅10%胰腺导管出现PanIN-1α损害；但是，随着高脂、高卡路里饮食的增加，45%小鼠体内出现了Pan INs，提示肥胖会促进其发展。肥胖者的特征之一就是脂肪组织发炎，这种发炎可以刺激肿瘤的产生。很多脂肪细胞都能分泌大量的促进炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-α、转化生长因子-β、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6），它们能促进癌细胞的生长[35]。Shinoda等[35]实验显示，高脂肪高热量饮食的K-rasG12D胰腺肿瘤模型，其周围脂肪组织有较强的炎症反应，进而导致炎细胞素水平升高，说明肥胖所致脂肪组织的炎症在其发生过程中扮演了主要角色。Xu等[36]指出慢性炎症、胰岛素抵抗以及肠内微生物的变化均与肥胖者的致癌性相关，但具体的机制还有待临床深入探讨。
慢性胰腺炎与胰腺癌同属胰腺疾病，其发病原因与病理学特点相同，二者存在较大的关联性，同时也是肿瘤转移的重要原因。Han等[37]研究表明，与那些患有慢性胰腺炎的患者相比，患上胰腺癌的几率要高出20多倍，在慢性胰腺炎时，患上胰腺癌的风险要高出2.3~18.5。另外，如果患有慢性胰腺炎，因染色体不稳定也会引发胰腺癌。慢性胰腺炎患者出现腺泡化生，可能是胰腺癌的先兆，而氧化、炎症反应则可能会刺激胰腺炎的发生，并与基因相关，如K-ras的突变和抑癌基因的失活，进而引发并促进胰腺癌的产生。虽然具体的炎症机制还不清楚，但细胞因子的分泌和侵袭是由多个因素共同影响的，且在调节过程中起着关键的调节作用[38]。
IL是一种调控人体免疫功能的细胞因子，主要有促进炎症的细胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-17、IL-10等[39]。IL-6是影响癌细胞增殖和转移的主要因素。IL-6可通过激活Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导和JAK/转录活化因子3信号传导途径，从而诱发上皮性胰腺瘤的发生，进而引起癌细胞的转移和浸润。IL-6可调控tRNA的表达，其作用机制是诱导抗肿瘤细胞凋亡和转移。IL-6还能诱导辅助型T细胞2的产生，使血管内皮生长因子和核因子-1水平升高，进而加速胰腺癌的发展。IL-1β在体外能够提高对肿瘤的侵袭能力和化疗药物的耐药性，并能促进胰腺癌的纤维化。IL-17是一种广泛的促炎性细胞因子，可以提高体内Notch活力，从而加速PanIN的发展及胰腺癌的形成。IL-17A是目前研究最广泛的炎症因子，它可以促进肿瘤的直接损伤，加速PanIN的进展，调节干细胞的特性及免疫功能的发挥，并且能引起胰腺组织的坏死，对其产生一定的影响[40]。
逃避免疫系统监控是肿瘤的另一个重要特征，也是导致肿瘤发生的必要条件。由于只有少量T淋巴细胞侵袭，胰腺癌在实体肿瘤中被称作"冷"性肿瘤，而与之形成鲜明对比的是，由于高表达的肿瘤抗原和T淋巴细胞的浸润，其在免疫方面又被称作"热"性肿瘤[41]。K-ras信号途径激活会释放出大量的细胞外基质，从而形成一道坚固的物理屏障，阻止T细胞对肿瘤细胞的免疫杀伤。此外，K-ras信号途径激活也能诱发细胞因子如IL-6、IL-13、CC趋化因子配体2、粒细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等的产生。研究表明，这些被征入的骨髓细胞在胰腺癌的发生和发展中也扮演着重要角色，同时也参与了诱导肿瘤的免疫检测点配体，从而加速肿瘤的发生和发展。胰腺癌的微环境特征也可以通过抑制肿瘤细胞的免疫，从而加速细胞的免疫逃逸。无氧酵解过程中，大量的乳酸被释放到微环境中，对T细胞和自然杀伤细胞的激活有一定的抑制作用。研究表明，从肠道转移到肿瘤中的微生物如细菌和真菌，也可以通过建立一个免疫抑制的微环境来促进肿瘤的形成和发展[42]。
大部分的胰腺癌患者就诊时就已经到了晚期，80%~85%的肿瘤在被诊断时已经不能被摘除[43]。目前，对胰腺癌的根治仅有外科切除。因为胰腺癌是一种低发病率的疾病，所以一般不推荐以人口为基础的筛检。国际胰腺癌筛检学会推荐对符合诊断标准的患者进行筛选。关于什么时候对高危人群进行筛选，意见不一，半数以上同意从50岁开始进行筛查。另外，某些潜在的生物标记也是目前胰腺癌的一个重要研究方向。血清糖蛋白类抗原19-9（glucoprotein antigen 19-9，CA19-9）是美国食品药品监督管理局批准的仅有的一种标记物。Llach等[44]对肿瘤组织代谢物进行质谱分析，结果显示，在早期胰腺癌中，某些代谢物的含量高于癌旁组织。因CA19-9阳性率较低，所以没必要对没有症状的患者进行大范围的筛选，其只能用于监控治疗反应和作为疾病复发的指标。
胰腺癌是一种复杂的多因子相互作用的疾病，其发病机制主要由基因和环境相互作用引起。同时，胰腺自身的疾病如糖尿病、慢性胰腺炎，或其他全身疾病，也会加快它的发展。上述因素对胰腺癌影响的内部关系及其协同效应还有待于更多的研究。胰腺癌的发病率虽不高，但其发生后，患者的经济负担和死亡率都很高。由于胰腺癌的有效治疗手段仍然很少，所以第一阶段的防治非常重要。需要倡导戒烟、戒酒及低脂肪、低蛋白、高维生素饮食，降低环境污染，选择健康的生活方式，以逐步提高人们的防癌意识和卫生知识及预防胰腺癌的发生。
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