乳腺癌是造成全球女性癌症死亡人数最多的恶性肿瘤^[1]。治疗乳腺癌的最大挑战之一是其转移，据统计90%以上的乳腺癌相关死亡与转移相关^[2]。两药或多药联合化疗是抑制乳腺癌转移最有效的方式之一^[3]。不过，传统化疗药物虽然在一定程度上提高了疗效，但也存在一些局限性，如非特异性作用、多药耐药、不良反应等^[2]。在众多新兴的治疗方法中，以纳米技术为依托的联合治疗具有独特优势：可通过单个纳米药物递送系统，提供2种或多种具有不同理化和药理性质的药物，既可以达到两药或多药相加或协同作用，又可以减少助溶剂带来的不良反应，还可增强药物靶向性、增加药物生物利用度^[4,5,6,7]。

紫杉醇作为乳腺癌单药治疗和联合治疗最常用的化疗药物之一^[3]。一直以来，其纳米形式都是研究热点，有些递送紫杉醇的纳米药物已进入临床应用或临床试验阶段^[3]。虽然共递送紫杉醇的纳米药物研究报道众多，但尚缺乏系统综述。为深入了解其研究现状和更科学地开展后续工作，本文根据共荷载的成分进行分类，对共递送紫杉醇的纳米药物抑制乳腺癌转移的研究进展进行综述。

为减少耐药、提高治疗效果，临床上常联合应用2种或多种化疗药物，如紫杉醇联合阿霉素^[3]。阿霉素的心脏毒性为剂量限制性毒性，也是限制其临床应用的重要原因^[8]。Hyun等^[8]先分别用β-环糊精作为赋形剂或盐的形式来改善紫杉醇或阿霉素的水溶性，再用聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）壳聚糖水凝胶荷载β-环糊精紫杉醇复合物和盐酸阿霉素。与游离形式药物相比，其抗乳腺癌作用更突出，生物安全性良好，显著减少了阿霉素的心脏毒性和紫杉醇的相关不良反应。

铂类药物在乳腺癌，尤其在转移性乳腺癌中的作用，逐步被越来越多的临床试验所验证，并有多项指南推荐联合应用铂类药物^[9]。顺铂作为铂类药物的典型代表，其消化道反应和血液学毒性容易高发^[10]。聚合物胶束是由自组装的两亲性嵌段共聚物或接枝共聚物形成的纳米级核/壳结构，已被用于化疗药物递送和药物控制性释放^[5]。Xiao等^[11]合成的含有顺铂前体药物和紫杉醇的复合胶束，在癌细胞中经还原反应和酸水解后，释放顺铂和紫杉醇，初步实现了减毒增效的目的。Wan等^[5]设计合成的两亲性嵌段共聚物聚合物胶束，共荷载顺铂前体药物和紫杉醇，两药混合比例更宽泛，载药量更高。并且与单药胶束或游离形式两药联合使用相比，共载2种化疗药物的胶束减慢了药物释放到血浆中的速度，增加了肿瘤内药物含量，增强了抗耐药能力^[5]。

抗体或配体-纳米粒子偶联物与细胞膜上的受体结合，可主动靶向肿瘤细胞，通过内吞作用介导纳米药物进入肿瘤细胞，并通过溶酶体降解将药物释放到肿瘤细胞内^[2]。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）是一种表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），在30%左右的乳腺癌患者中过表达^[3]。曲妥珠单抗可选择性作用于HER2，已被批准用于治疗HER2过表达型乳腺癌^{[3, 12]}。据报道，共荷载曲妥珠单抗和紫杉醇的阳离子胶束，通过曲妥珠单抗与HER2特异性结合，发挥主动靶向作用，进一步增加肿瘤部位药物聚集，显著提升了抗肿瘤作用，特别是抗HER2过表达型乳腺癌细胞转移作用尤为显著，还能减少药物不良反应^[13]。

乙酰肝素酶在三阴性乳腺癌细胞中往往高表达，且参与血管生成和肿瘤进展^[14]。体内实验显示，抑制乙酰肝素酶可以减少小鼠乳腺癌转移^[14]。乙酰肝素酶适配体修饰的荷载紫杉醇的PEG化的聚乳酸-羟基乙酸共聚物纳米药物，显示出较好的抗侵袭和抗血管生成能力^[15]。

此外，联用双靶点药物可使纳米药物的主动靶向作用更强，更有针对性地释放药物。曲妥珠单抗和依维莫司修饰的纳米粒子，可以靶向HER2和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白，降低紫杉醇和依维莫司药物剂量，减少紫杉醇相关毒性，同时产生更优的治疗效果^[16]。

联合双重响应性释放方面也有报道。Niu等^[17]通过壳聚糖与聚N-异丙基丙烯酰胺的接枝共聚，制备了兼具pH值和温度响应性的复合物，再将其与L-肽（RLLDTNRPLLPY）偶联形成药物载体，荷载紫杉醇。在pH 7.4和25 °C下，紫杉醇释放缓慢；但在pH 5.0和37 °C时，释放迅速。通过L-肽靶向性结合葡萄糖调节蛋白78（glucose-regulated protein78，GRP78）及pH值和温度双重响应性释放，增强了紫杉醇对GRP78过表达的乳腺癌细胞的杀伤作用。

首先，小分子干扰RNA（small interference RNA，siRNA）可高度选择性地作用于特定基因，产生特异性下调作用^[18]。通过siRNA作用于转移相关基因，可以实现抑制癌症转移的目的^[18]。siRNA与化疗药物联用，可发挥相加或协同作用^[12]。据报道，异黏蛋白（metadherin，MTDH）可以调节上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT），与肿瘤转移相关^[19]。下调MTDH表达，可提高乳腺癌细胞对紫杉醇的敏感性，减少乳腺癌转移^[20]。一种由阳离子共聚物组成的纳米药物，将紫杉醇包裹在其内部，而带负电荷的siRNA被吸附在纳米药物表面，实现了MTDH-siRNA和紫杉醇的共递送，可明显抑制肿瘤生长，且稳定性良好，不良反应不显著^[21]。与EMT相关的Snail和Twist亦有相关报道。Tang等^[22]合成了一种pH响应的纳米载体系统，通过Snail siRNA和Twist siRNA分别下调Twist和Snail表达，进而抑制EMT；通过pH响应性药物释放紫杉醇，在体内外均显示出良好的抗乳腺癌转移作用。而用天然模拟高密度脂蛋白包载血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）siRNA和紫杉醇的纳米药物，可将VEGF siRNA和紫杉醇递送到细胞质中，不仅长期储存稳定性良好，抗肿瘤作用还增加了近15倍，且无不良反应^[23]。除有机纳米载体外，无机纳米载体也可用于共递送紫杉醇和siRNA。具有pH响应性的、共递送紫杉醇及蛋白激酶B siRNA和HER2 siRNA的碳酸盐磷灰石纳米粒子，与仅递送紫杉醇的纳米药物相比，无论在细胞还是动物水平上，均显示出更强的抗肿瘤作用^[12]。

其次，短发夹RNA（short hairpin RNA，shRNA）与siRNA作用相似^[24]。相较于siRNA，共递送shRNA和紫杉醇的报道较少。Shen等^[25]采用Pluronic P85与低相对分子质量聚乙烯亚胺偶联物和D-α-生育酚PEG1 000琥珀酸酯结合形成复合纳米颗粒，共递送紫杉醇和Twist shRNA，可有效抑制乳腺癌肺转移。Ni等^[24]应用原位滚环转录技术在两亲性DNA-聚乳酸（polylactic acid，PLA）胶束上合成shRNA，克服了依赖于核酸与化疗药物的化学偶联或物理络合纳米技术载药量低、生物稳定性差的问题^[24]。该纳米颗粒的核-壳PLA@poly-shRNA结构可以高效载荷阿霉素和靶向多药耐药蛋白1的shRNA，被有效地导入多药耐药乳腺癌细胞并在异种移植瘤中积聚，导致多药耐药蛋白1沉默、细胞内阿霉素积聚、增强凋亡和肿瘤治疗效果^[24]。该纳米技术为有效递送紫杉醇和其他shRNA提供了技术平台。

再者，非编码RNA（non-coding RNA，ncRNA）可用于针对不能药物治疗的靶点，随着肿瘤纳米药物的发展，在治疗乳腺癌方面也显示出巨大潜力^[26]。在过去20年中，虽然许多ncRNAs已被成功用于实验模型，但因缺乏合适的递送系统，其临床应用一直难以推广^[2]。目前未见共递送ncRNA和紫杉醇的报道，这或许是一个值得开展的研究领域。

近几年，免疫治疗因其显著的、长期的抗癌效果，引起了医学界的广泛关注^[3]。纳米领域也开展了一系列递送免疫治疗调节剂的相关研究^[27]。咪喹莫特作为小分子免疫调节剂，其前体被用于与iRGD（序列为CRGDK-RGPD-EC）多肽衍生物和紫杉醇前体自组装形成纳米药物^[27]。其中，iRGD多肽衍生物被用于主动靶向肿瘤细胞表面的整合素受体。研究显示该纳米药物可以有效抑制肿瘤生长，防止肿瘤复发和转移^[27]。据报道，酶/pH双响应释放的、包载紫杉醇及抗肿瘤干细胞药物噻嗪和程序性死亡分子-1（programmed death-1，PD-1）及其配体（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂HY19991的胶束-脂质体双层结构的纳米药物，在药动学、细胞摄取和持续缓慢释放方面表现优良，同时也显著提高了抗肿瘤作用，肿瘤抑制率达93.45%，转移抑制率为7.64%^[28]。

此外，关于姜黄素的报道众多，姜黄素是一种从姜黄中提取的天然化合物，它能抑制乳腺癌细胞的形成和分化，还可抑制乳腺癌转移^[29]。Baek等^[6]设计合成了叶酸偶联紫杉醇和姜黄素的脂质纳米粒子，可增强乳腺癌MCF-7耐药细胞对紫杉醇和姜黄素的摄取，能够使更多的紫杉醇积聚在肿瘤靶区，还可诱导药物外排转运蛋白的下调。同时，纳米颗粒修饰的紫杉醇克服了助溶剂带来的不良反应和多药耐药问题。Hu等^[7]利用生物素化的PEG聚姜黄素自组装来共递送这2个药物，该纳米颗粒通过抑制P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）过表达显著逆转紫杉醇耐药。无机纳米递送系统方面亦有报道，Wang等^[30]合成的一种基于功能化磁性纳米颗粒和量子点的双药（紫杉醇和姜黄素前体）联合的多功能抗癌复合物，在疗效和安全性方面表现良好。PEG化脂质双分子层修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒，可将紫杉醇和姜黄素递送至乳腺癌细胞的溶酶体和线粒体中，明显减少了化疗药物用量和不良反应的发生^[31]。

他立喹达作为P-gp抑制剂，与抗癌药物联合应用是克服肿瘤耐药性的一种很有前景的方法^[32]。用聚（D，L-丙交酯-共-乙交酯）纳米粒子包封紫杉醇和他立喹达形成纳米药物，将他立喹达和紫杉醇靶向递送至乳腺癌细胞中，具有良好的生物降解性和生物相容性^[4]。而Zhen等^[32]利用聚（乙二醇）-b-聚（5-甲基-5-丙炔-1，3-二-2-1）-g-紫杉醇作为聚合物药物前体，包载他立喹达和近红外荧光团2，6-双（4-（二乙氨基）苯基）-4-8-双（庚烷-3-氧基）苯并（1，2-b：4，5-b′）二噻吩1，1，5，5-四氧基合成了纳米药物，可在药物递送胶束内实现成像引导下的光动力治疗和化疗的高效联合治疗。

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）感应750 nm近红外荧光探针（生物活性）和FPR-648（近红外荧光团）被用于靶向MMPs，这2个荧光团与紫杉醇纳米晶体结合，形成紫杉醇/MMP感应/FPR杂化纳米晶体^[22]。该纳米晶体通过MMP感应探针精确检测转移癌细胞分泌的MMPs水平，通过FPR-648实时评估纳米晶体的生物分布，通过紫杉醇纳米晶体发挥抗肿瘤作用。

维替泊芬是一种光敏剂，常用于光动力治疗^[33,34]。同时其还是YAP抑制剂，在乳腺癌中显示出抗癌作用^[33]。研究发现，荷载紫杉醇和维替泊芬的纳米粒子，可同时抑制核因子-κB、Wnt和YAP通路，对三阴性乳腺癌细胞和肿瘤干细胞均有协同杀伤作用^[34]。

为深入了解研究现状和更科学地开展后续工作，本文总结了用于抑制乳腺癌转移共递送紫杉醇的纳米药物。相较于传统疗法，纳米医学为乳腺癌治疗带来了更安全、更有效的治疗手段。不过，纳米医学还可进一步与基因技术相结合，实现个体化治疗；共递送新的免疫治疗药物，进一步拓展免疫治疗和化疗联合应用的成果；优化靶点的选择；设计合成新的纳米载体；纳米药物的批量合成、质量控制和临床转化等方面的研究还需进一步深入。随着研究的不断深入和横向扩展，相信将有更多的纳米药物进入临床，为提高乳腺癌治疗效果贡献力量。