本文对近年来异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)中真菌二级预防的研究进展进行简要综述，以期对allo-HSCT受者管理中规范有效预防移植后真菌感染复燃或者发生新的真菌感染提供参考。
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异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)已广泛应用于多种造血系统疾病的治疗[1]。真菌感染是allo-HSCT的常见并发症，严重影响预后[2]。真菌二级预防(secondary antifungal prophylaxis，SAP)是指对既往确诊或临床诊断真菌感染史的患者，在进一步治疗时，给予能覆盖既往感染真菌的广谱抗真菌药物，以预防复燃或发生新的真菌感染[3]。当前，移植后进行SAP已成共识，推荐所有接受allo-HSCT治疗的受者进行预防性抗真菌治疗[4]。但是在药物选择、治疗疗程等方面尚无统一规范。本文就近年来allo-HSCT中SAP的研究进展做一简要综述。
目前常见抗真菌药物主要有多烯类、三唑类、棘白菌素类三种。国内外指南均建议SAP首选既往抗真菌治疗有效的药物[4,10]。
两性霉素B对念珠菌、曲霉菌、隐球菌等有良好疗效。但该药毒性大，不良反应多且严重。
脂质体两性霉素B与传统的两性霉素B相比，输注相关的不良反应少，血浆和组织浓度高。Youngs等[12]认为脂质体两性霉素B是初级预防时三唑类药物的替代选择。有研究报道了6例使用脂质体两性霉素B进行SAP的allo-HSCT受者，均未出现突破性感染，且与其他药物(伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净)之间无疗效差异。使用脂质体两性霉素B的受者均出现了肌酐升高，但小于正常上限的2倍，且药物减量和对症治疗后，肌酐恢复正常水平。无受者因药物相关不良事件而停药[13]。而Azik等[14]报道了5例接受脂质体两性霉素B进行SAP的allo-HSCT儿童受者，均未出现突破性感染，但有3例受者因严重肾毒性、低血钾等副作用而停药。
Liu等[13]选择的脂质体两性霉素B成人给药剂量为静脉滴注150 mg/d。SAP疗程为从预处理开始，到稳定型侵袭性肺曲霉病者移植后90 d，或直到活动型侵袭性肺曲霉病受者的残留病灶根除或稳定。也有研究报道成人给药剂量为1 mg·kg－1·d－1[15]。而儿童的给药剂量为3mg·kg－1·d－1，持续时间根据受者的基础疾病、免疫抑制药物使用持续时间以及真菌感染的证据和类型确定，平均约92 d[14]。
三唑类主要包括氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑等。该类药物有不同程度的细胞色素P450抑制作用，联合用药时会影响免疫抑制剂等药物的血浆浓度。近年来耐三唑类药物真菌的出现也影响其使用[16]。
(1)氟康唑
氟康唑主要用于念珠菌与隐球菌病，长期用作治疗念珠菌感染的一线药物。但由于其不能覆盖曲霉菌，现已不常用于SAP。有报道提出对于近期胸部影像学检查无异常的受者，必要时在allo-HSCT术后早期可以口服氟康唑200 mg/d [17]。此外，对于国内极少见的球孢子菌病感染史的受者，Saling等[18]建议口服或静脉给予氟康唑400~800 mg/d进行SAP，直至免疫抑制停止后至少6~12个月。
(2)伏立康唑
伏立康唑对曲霉菌、念珠菌、球孢子菌、新型隐球菌等均有杀菌或抑菌作用，但对毛霉菌无效。其不良反应包括视觉障碍、肝毒性等。一项针对45例allo-HSCT受者的研究显示，接受伏立康唑二级预防的受者中仅3例(6.7%)在移植后第1年发生真菌突破，分别为白色念珠菌感染复发、多育赛多孢子菌感染复发、新发毛霉菌感染。26例(58%)受者报告了与59例次药物相关的不良事件，常见轻中度的肝毒性、头痛、幻视。有2例受者因肝毒性而停药[19]。而Masamoto等[20]研究了15例使用伏立康唑进行SAP的急性白血病受者的临床资料，发现SAP成功率100%。有受者出现了轻微的肝功能异常和短暂的视力障碍，但没有发生需要停药的严重不良反应。在与其他药物的比较性研究中，Pepeler等[15]发现伏立康唑组的治疗成功率优于脂质体两性霉素B组(100%比69.2%，P<0.05)，而且发生突破性真菌感染的频率更低(23.1%比42.4%，P<0.05)。伏立康唑强烈抑制肝脏中的代谢酶细胞色素P450，影响其他药物代谢。既往研究报道同时使用伏立康唑会使环孢素A和他克莫司的血药浓度-时间曲线下面积(area under the curve，AUC)和药峰浓度提高2~3倍，使西罗莫司的AUC和药峰浓度提高11倍和7倍[21]，故美国食品和药物管理局(Food And Drug Administration，FDA)和欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)禁止伏立康唑与西罗莫司同时使用。Tavakoli-Ardakani等[22]发现伏立康唑可能导致阿糖胞苷血浆浓度增加。
静脉注射伏立康唑负荷剂量为12 mg·kg－1·d－1，维持剂量为8 mg·kg－1·d－1；口服伏立康唑负荷剂量为600~800 mg/d，维持剂量为400 mg/d。首次负荷剂量在完成预处理化疗后至少48 h、或HSCT前3 d、或HSCT当天给予。伏立康唑维持到移植后至少100 d，若第100天时受者有下列情况之一则可延长至多50 d：前4周内接受抗胸腺细胞球蛋白治疗；或前10 d内出现中性粒细胞减少；或仍接受泼尼松、莫罗单抗-CD3或吗替麦考酚酯治疗。也有研究认为疗程应持续到以下情况之一：危险期结束、放射学完全缓解、轻微的放射学异常在明显改善后稳定、病情恶化需要换药[15,19,20]。
泊沙康唑对常见的念珠菌、隐球菌和曲霉菌，以及罕见的毛霉菌、球孢子菌等均有效。该药常被用于曲霉菌和念珠菌感染的预防，是ECIL-8、FDA推荐使用的真菌初级预防药物。Wang等[23]则认为伏立康唑是allo-HSCT受者初级预防的最佳选择，而泊沙康唑是急性髓系白血病或骨髓异常增生综合征化疗患者初级预防的最佳选择。Ye等[24]分析了30例使用泊沙康唑进行SAP的allo-HSCT受者资料，发现SAP持续时间为180 d(15~365 d)，1年预防失败累积发生率为58.3%(95%CI：26.5%~63.6%)。预防失败的原因主要有胃肠道不耐受(5例)、持续发热(2例)、药物相互作用导致肝毒性(1例)。消化道不良反应可能影响泊沙康唑口服混悬液的吸收而导致预防效果不佳[25]。FDA和EMA禁止泊沙康唑与西罗莫司同时使用。
泊沙康唑口服悬混液给药剂量一般600 mg/d(3次/d)，或800 mg/d(2次/d)，直至中性粒细胞大于0.5×109/L停用；泊沙康唑肠溶片负荷剂量为600 mg/d(2次/d)，随后维持剂量300 mg/d[24,26,27]。
艾沙康唑对酵母菌、曲霉菌、粘液菌、念珠菌和隐球菌等均有效。因不含肾毒性赋形剂，其可用于任何程度的肾功能不全受者且无需调整剂量。同时艾沙康唑对细胞色素P450抑制作用弱，药物相互作用小。Decembrino等[28]报道了5例预防性使用艾沙康唑的allo-HSCT儿童受者(2例一级预防，3例二级预防)。体重大于30 kg的儿童按成人剂量给予600 mg/d(3次/d)，连续2 d，随后200 mg/d；体重小于30 kg的儿童接受相同计划的半剂量(100 mg)。给药的时间为75.5 d(24~175 d)，中位剂量为4 mg·kg－1·d－1。在治疗结束后90 d内，未出现真菌突破感染。此外，在接受免疫抑制剂治疗的受者中也未发现药物相互作用。在另一项回顾性队列研究中，使用艾沙康唑进行SAP的10例受者给药的中位时间为203 d(81~283 d)，未出现真菌突破感染[29]。
棘白菌素类主要包括卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净。该类药物对念珠菌抗菌活性高，不良反应少，药物相互作用弱，不抑制细胞色素P450。由于不经肾脏清除，肾功能不全受者用药时无需调整剂量。在脑脊液和尿液中无法达到有效浓度、成本高、无口服制剂等因素限制了该类药物使用[30]。
卡泊芬净对念珠菌、曲霉菌、二型真菌等有效，对耐三唑类药物的念珠菌同样有效，但对毛孢子菌、毛霉菌、隐球菌和镰刀菌无抗菌活性。卡泊芬净在肝脏代谢缓慢，中度肝功能不全受者应降低剂量使用。国内一项纳入40例allo-HSCT受者的研究经分层诊断并采用卡泊芬净进行SAP 16 d后，4例确诊受者有效率为100.00%，22例临床诊断受者有效率为77.27%，14例拟诊断受者有效率为71.43%。治疗过程中出现的不良反应有低钾血症(9例)、低血糖(7例)、低蛋白血症(3例)、尿素氮升高(2例)、胆红素升高(1例)、丙氨酸转氨酶升高(1例)、碱性磷酸酶升高(1例)，均为轻度且给予对症治疗后缓解[31]。此外，Azik等[14]发现在allo-HSCT儿童受者中使用卡泊芬净进行SAP时，未出现突破性感染，恶心、呕吐等不良反应也少于使用脂质体两性霉素B的受者(25%比80%)，而且在治疗期间不良反应自然缓解。Nishimoto等[32]的数据显示，在allo-HSCT受者中使用卡泊芬净不影响他克莫司的血药浓度，轻度增加环孢素A的血药浓度。
卡泊芬净可于移植开始时首次予以负荷剂量(70 mg/d，静脉注射)，随后予以维持剂量(50 mg/d，每次静脉输注时间≥1 h)[13,31]。
米卡芬净对念珠菌有缓慢的杀菌活性。任何程度的肝肾功能不全的受者无需调整剂量即可使用。目前尚无米卡芬净应用于SAP的研究，只能参考其在初级预防中应用。López-Sánchez等[33]观察了159例allo-HSCT受者静脉使用米卡芬净(50 mg/d)作为初级预防的效果，仅7例(4.4%)出现突破性真菌感染(其中6例为曲霉菌感染，1例为茄病镰刀菌感染)，只有1例(0.6%)因与其他药物(具体不详)有严重药物相互作用而停药，2例(1.3%)有轻度肝酶升高。有研究比较了米卡芬净和卡泊芬净在93例allo-HSCT儿童受者中预防侵袭性真菌病的效果，二者预防有效率分别为87.2%和84.8%，差异无统计学意义。米卡芬净组受者在中性粒细胞减少期间和之后发热发生率更低(55.3%比93.5%，P<0.001)且发热缓解率更高(66%比34.8%，P<0.05)。两组均有血清天冬氨酸转氨酶和肌酐轻度升高，无药物相关不良反应、药物相互作用以及停药的记录[34]。此外，预防性使用米卡芬净还不影响环孢素A的血药浓度[35]。
阿尼芬净不经肝脏代谢，可用于任何程度的肝肾功能不全的受者且无需调整剂量。一项回顾性研究纳入了25例使用阿尼芬净的allo-HSCT受者，其中6例接受阿尼芬净作为二级预防。给药方案为静脉注射阿尼芬净首次负荷剂量200 mg/d，此后维持剂量100 mg/d。有2例使用阿尼芬净进行SAP的受者出现突破性感染(分别为新发毛霉菌、新发白色念珠菌感染)。7例在治疗期间出现轻度不良事件(4例恶心，3例呕吐)，无1例停药。在同时接受环孢素A或他克莫司治疗的17例受者中，阿尼芬净用药前后免疫抑制剂血药浓度差异无统计学意义[36]。
真菌二级预防治疗时机尚无统一规范，中国和欧洲指南中预防开始时间可在移植前或后，多以真菌感染高危因素解除或改善，如中性粒细胞恢复正常或改善为停药指征，疗程一般3个月左右，要求涵盖中性粒细胞减少期。对于合并GVHD接受免疫抑制剂治疗的受者，疗程应延长至GVHD临床症状控制，免疫抑制剂基本减停为止[4,10]。
有研究提出移植术后受者开始预防的最佳时机可能是IgG<7 g/L或NK细胞计数<6.5×107/L，但是缺乏大规模前瞻性临床研究验证[37]。利用正电子发射计算机体层显像仪区分活动性和残留的真菌病变，可能有助于确定停药时间[38]。通过建立免疫细胞重建动力学模型及数学方程，筛选免疫细胞监测的最佳时间点，可能有助于指导减停免疫抑制剂和抗真菌药物[39]。
复燃危险因素包括但不限于：既往确诊真菌感染、肺部真菌感染、移植前抗真菌治疗<30 d、移植前未达完全缓解或部分缓解、严重的基础血液疾病、长期粒细胞缺乏(>18 d)、非血缘供者、脐带血移植、巨细胞病毒感染、急性GVHD、既往侵袭性真菌病诊断与移植的间隔<70 d等[40,41,42]。
综上所述，allo-HSCT过程中SAP首选既往抗真菌治疗有效的药物，或者覆盖既往感染的抗真菌药物。预防开始时间多在预处理时开始，以高危风险解除或改善、免疫重建为停药时间。目前缺乏各种药物之间有效性和安全性的大规模前瞻性随机对照研究，治疗疗程讨论较少。此外，三唑类药物耐药、罕见真菌病原体导致的突破性感染、以及突破性感染后的抢救治疗等问题，均有待进一步探究。
所有作者均申明不存在利益冲突
