甲状腺内胸腺癌（intrathyroid thymic carcinoma，ITTC）是一种非常罕见的头颈部肿瘤，组织形态学上易与原发性甲状腺低分化鳞状细胞癌、甲状腺髓样癌、甲状腺未分化癌等混淆。由于病例较少，影像学及穿刺细胞学特征尚未明确，导致诊治过程中误诊及过度治疗概率大。本文报道1例ITTC，62岁女性患者，因颈部不适入院，甲状腺超声发现病灶，分析其临床表现、影像学、组织形态学及免疫表型特点，并复习相关文献，旨在提高头颈外科和病理科医师对此病的认识水平。
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患者女，62岁。2021年9月8日因颈部不适1 d就诊于当地医院，超声提示甲状腺肿物。为求进一步诊治入吉林大学第一医院，甲状腺彩超提示双叶体积增大，伴多发结节，左叶较大的甲状腺影像报告和数据系统（C-TIRADS）4C级、其余C-TIRADS 3级。双侧颈部可见淋巴结，左侧四区及六区部分性质待定。颈部软组织CT示双侧颌下及颈动脉鞘周围间隙见多发软组织结节影，边界欠清，直径0.5~0.7 cm。甲状腺两叶体积增大，左叶较明显，其内见大小约2.5 cm×1.7 cm不规则密度影，并向下突入胸廓内口，增强扫描呈低强化。实验室检查：甲状腺功能五项，钙、磷、碱性磷酸酶、甲状旁腺激素（PTH）均在正常值范围内。因考虑肿物恶性可能性大，且生长位置向下突入胸廓内口，不排除后期压迫气管及远处转移可能，故与患者及其家属沟通后，未行甲状腺细针穿刺活检术，建议限期手术治疗。经完善术前喉镜检查后，于9月10日全麻下行双侧甲状腺全部切除、左侧多功能保留颈淋巴结清扫术。术中可见甲状腺左叶中下部背侧大小约3.3 cm×3.0 cm实性质硬肿物，无完整包膜。肿物向内侧与气管、食管、左侧喉返神经、左下甲状旁腺关系密切，肉眼观察不除外侵及带状肌及部分胸锁乳突肌；甲状腺周围见多枚肿大淋巴结，大部分左侧颈内静脉旁，切除肿物并送检术中快速冷冻病理。
病理检查：左侧甲状腺组织，重19 g，体积6.5 cm×3.0 cm×2.5 cm，切面见一灰白色、实性质硬区，体积3.3 cm×3.0 cm×2.0 cm。右侧甲状腺组织重9.5 g，体积4.5 cm×2.5 cm×1.5 cm，切面褐色、实性、质软。左Ⅱ~Ⅵ区淋巴结数枚，部分粘连成团。显微镜下可见左侧肿瘤累及至甲状腺外软组织，肿瘤组织由巢状、岛状或相互吻合的梁带状分布的上皮样细胞组成，其间可见宽窄不一的致密纤维组织分隔（图1），肿瘤细胞多边形、鳞状或合体样，胞质丰富、弱嗜酸性，核较大、圆形或卵圆形、染色质空泡状，可见居中或偏位的嗜伊红色小核仁，核分裂象少见；部分区域可见不同程度鳞状分化（图2）。右侧甲状腺呈现大小不一的滤泡增生，多个结节样。免疫组织化学染色CD5、细胞角蛋白（CK）5/6、CD117、p40均显示阳性（图3, 4, 5, 6），PAX8部分弱阳性，CK7散在阳性，Ki-67阳性指数30%；末端脱氧核苷酸转移酶（TdT）、CK20、甲状腺转录因子（TTF）1均显示阴性。
病理诊断：术中快速病理回报为甲状腺低分化癌。术后病理经过免疫组织化学标记证实为左侧甲状腺内胸腺癌；右侧结节性甲状腺肿；周边肌肉组织未见明确癌浸润；左Ⅱ~Ⅵ区共查见淋巴结27枚，直径0.2~1.2 cm，淋巴组织增生，各组淋巴结均未见癌转移。
术后及随访情况：患者手术顺利，术后口服左甲状腺素片100 μg/d。2021年10月12日再次入院行放射治疗，随访15个月未见肿瘤复发和转移。
讨论：甲状腺内胸腺癌（ITTC）旧称甲状腺显示胸腺样分化的癌（carcinoma showing thymus-like differentiation，CASTLE）［1］，2017年第4版WHO甲状腺肿瘤分类将其更名为ITTC［2］。在2022版WHO分类中没有发生重大变化，仍将其归于甲状腺内胸腺肿瘤中，其余分类包括胸腺瘤及伴胸腺样分化的梭形细胞肿瘤（SETTLE）［3］。ITTC发病率极低，占所有甲状腺恶性肿瘤的0.08%~0.15%［4, 5］。以中青年人多见，男女比为1.0∶1.3，好发于甲状腺下极［6］。究其来源大多数学者指出其可能由异位的胸腺或鳃囊残余物引起［7］，从解剖学方面分析，胚胎发育时期胸腺分化和下降过程中发生异常，可导致异位胸腺的形成。异位胸腺源自胸腺导管上皮的残余，可见于胸腺始基从颈部下降到胸腔纵隔中的某些部位如心包、甲状腺等，后者便成为了ITTC的始动因素，但尚不清楚它是如何获得的发展为恶性肿瘤的可能性［8］。因ITTC具有惰性生物学行为，生长速度较慢，临床常表现为无痛性肿块，症状主要取决于肿瘤的大小及其与邻近器官的关系。如压迫喉返神经出现声音嘶哑、挤压气管出现喘憋感或呼吸困难、邻近食管导致吞咽困难等，并可出现颈部淋巴结转移。据报道，病程中发热症状亦可发生［9］。本例患者自述病程中未出现以上症状，仅有轻微颈部不适感。
影像学特征中颈部超声ITTC多表现为低回声或极低回声，边界不清，内部可见点状或线样高回声，纵横比<1，血流分级0~3级，C-TIRADS分级4A~5级［10］，以上特点特异性较低，通常与其他类型甲状腺恶性肿瘤尤其是甲状腺乳头状癌等难以鉴别。Wu等［11］对10例ITTC患者CT影像特点进行了分析，平扫CT为边界不清、密度均匀的结节性肿物，增强CT显示大部分肿物为轻度不均匀增强。CT检查无法动态观察肿物内部回声和分辨肿物内部细微结构［10］，故认为本例患者CT增强扫描呈低强化的原因是肿瘤恶性程度较低，细胞增殖较缓慢，且血供相对不丰富。超声引导下细针穿刺活检术通常取材量较少，难以反映病变全貌，对于ITTC正确诊断率只有1.5%［12］，而术中冷冻病理因取材限制则易诊断为低或未分化癌。综上，术后病理学检查是诊断ITTC的可靠手段［13］。
在鉴别诊断上，胸腺癌为胸腺上皮来源，ITTC的免疫表达与其一致，即CD5和CD117阳性，二者被认为是诊断的重要指标［6］。在Ito等［14］的研究中，CD5诊断ITTC的特异度为100%，灵敏度为82%，这意味着CD5阴性表达的罕见病例是存在的［15］，所以对于临床上若有CD5表达阴性的患者，加做CD117联合两者检测，可以提高对ITTC的诊断。近年来国内外研究显示PAX8在绝大多数甲状腺相关的肿瘤中存在高表达情况，对ITTC具有较好的辅助诊断价值［16］。本例PAX8、p40、CK5/6、CD5及CD117均呈阳性表达，而TdT、CK20、TTF1阴性表达，结合上述免疫组织化学特征，胸部CT检查未提示胸腺明确占位性病变，一定程度上排除了肿瘤为胸腺原发并转移至甲状腺的可能，故ITTC诊断成立。
还需要鉴别诊断的有：（1）原发性甲状腺低分化鳞状细胞癌：在甲状腺原发肿瘤中较罕见，恶性程度高，侵袭性强，预后差。镜下呈现鳞癌特征，核分裂象多见，常伴坏死，但CD5及CD117常常阴性表达可以与ITTC鉴别。（2）甲状腺未分化癌：常见于老年女性，广泛浸润性生长，较早即出现侵犯或压迫周边器官症状，镜下见大片凝固性坏死，栅栏状、肉瘤样结构。TTF1、广谱细胞角蛋白（CKpan）、甲状腺球蛋白（Tg）等可呈阳性或阴性，PAX8大部分阳性，而CD5及CD117均阴性，另未分化癌经充分取材大部分病例可以查见合并的乳头状癌成分。（3）甲状腺髓样癌：二者相似点在于癌巢中均可见大量淋巴细胞浸润，但髓样癌通常淋巴结转移发生较早，且血清降钙素水平高，CD5及CD117均不表达。近年来Gonzales-Laguado等［17］报道1例将ITTC误诊为髓样癌，术后16年再次复发的病例。（4）其他类型甲状腺癌：在乳头状癌、滤泡癌中TTF1均阳性表达，CD5仅呈灶状阳性或弱阳性，此外滤泡癌易血行转移。（5）甲状腺转移性淋巴上皮癌：通常为鼻咽部原发，镜下在大量淋巴细胞及浆细胞中偶见鳞状细胞癌成分，EB病毒检测阳性，并不表达CD5和CD117。
ITTC呈低度恶性，表现为惰性生长方式，治疗首选手术切除，若术前及术中提示有颈部淋巴结转移，将该区域淋巴结彻底清扫是保证预后的必要条件［18］。由于ITTC发病率极低，临床数据并不丰富，因此患者术后是否需接受放、化疗文献报道不一［14, 15］。Gao等［12］认为放疗可显著提高无淋巴结转移患者的生存率，本例患者因癌灶侵犯甲状腺周边肌肉组织，存在局部复发的可能，故术后予以放疗。综上所述，手术切除是治疗ITTC的首选方案，至于术后是否进一步行辅助放、化疗，临床上应综合考虑患者自身情况再做决定［13］。
王野驰, 金美善, 伊丹, 等. 甲状腺内胸腺癌1例[J]. 中华病理学杂志, 2023, 52(5): 518-520. DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20230119-00056.
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