成人型粒层细胞瘤（adult granulosa cell tumor，AGCT）是卵巢最常见的性索间质肿瘤。2020版WHO女性生殖系统肿瘤分类总结了AGCT的复发相关因素，主要有肿瘤分期、Ⅰ期肿瘤出现破裂，以及卵巢外转移出现术后残留。AGCT肿瘤的病理形态学特征及分子病理特征与预后的相关性尚不明确，国内外研究结论缺乏一致性，尚无可靠的基于临床-病理学特征的预后预测模型。在临床实践中，迫切需要广大病理诊断医师重视此问题，以引导临床更合适的治疗患者和进行随访。本文回顾了近年来的国内外相关文献，总结了AGCT的病理学特征，以提高病理和临床医师对此病的认识和诊疗水平。

AGCT的中位肿瘤直径为9.1~11.0（2.5~30.0）cm^{［1, 2］}。AGCT中更大的肿瘤体积是复发的独立危险因素^{［1, 2, 3, 4, 5］}。Bryk等^［6］发现，在单因素分析中，肿瘤直径（>10 cm）与肿瘤相关死亡具有相关性，但多因素分析未发现这一结论。Sun等^［5］发现肿瘤大小（>13.5 cm）与肿瘤复发显著相关。

AGCT大体形态常呈实性，也可表现为囊实性或囊性^{［7, 8］}。其中实性占58.0%~60.3%，囊实性占25%~26%，囊性占13.7%~17.0%。大体形态所占比例在复发及未复发患者间没有显著差异^{［9, 10］}。

AGCT患者中有10.7%~35.7%出现肿瘤破裂^{［11, 12］}。Bryk等^［11］发现肿瘤破裂是复发的独立预测因素。肿瘤破裂，尤其是囊性破裂，与肿瘤复发相关。Karalok 等^［12］的研究中发现医源性破裂与自发破裂占比与所不同。进一步分析发现，两种类型的破裂对复发的影响没有明显差异^［12］。然而，肿瘤破裂也与疾病分期有关。Babarović等^［10］发现国际妇产科联盟（FIGO）ⅠC期患者的5年生存率显著降低。同时，Bryk等^［11］发现与ⅠA期患者相比，ⅠC1和ⅠC2期患者的复发风险显著升高。

1.弥漫排列：AGCT镜下弥漫型排列最为常见，出现于47%~62.2% 肿瘤组织中^{［4，8，10］}。Babarović等^［10］发现弥漫型结构与更低的5年无病生存（disease-free survival，DFS）相关。Ud Din等^［4］发现复发性AGCT中肿瘤细胞大多是弥漫型排列。然而，Guleria等^［8］发现组织形态学特征与疾病预后没有相关性。因此，仍需要继续积累相关的数据探讨。

2.出血、坏死、脉管侵犯与淋巴结转移：Babarović等^［10］发现肿瘤组织分别存在脉管侵犯（lymphovascular space invasion，31%）、坏死（22%）和出血（28%）的患者，5年生存率显著降低。然而，脉管侵犯、坏死和出血却并非复发的独立预测因素^［10］。Guleria等^［8］发现肿瘤组织坏死与任一预后指标都不具有相关性。上述研究提示，AGCT中肿瘤坏死与预后的相关性尚需积累相关数据进一步探讨。AGCT的淋巴结切除率为23.0%~88.7%^［11］。所有分期患者的淋巴结转移率为3.1%~4.5%^{［13, 14］}。Ebina等^［13］发现pT1期、pT2期、和pT3期患者的淋巴结转移率分别为2.1%、13.3%及26.7%，各组间存在统计学差异。淋巴结转移是肿瘤特异性生存（cancer specific survival，CSS）的独立危险因素。Seagle等^［15］发现Ⅲ期和Ⅳ期患者的淋巴结转移率分别为23.3%及26.9%。淋巴结状态只与未校正的5年生存率相关。

3.核分裂象计数：AGCT中更高的核分裂象计数（≥5个/10 HPF）与5年及10年生存期降低相关^［16］。在另一项研究中，核分裂象计数>4个/10 HPF与更短的5年总生存（overall survival，OS）相关^［17］。核分裂象计数（≥5个/10 HPF或≥4个/10 HPF）与DFS相关，并且是复发的独立预测因素^{［2, 3，18］}。

4.分化程度与异型性：Karalok等^［12］将49例患者分为肿瘤组织分化好和分化差2组。分化差的肿瘤与复发相关。王佩^［17］发现具有低分化肿瘤的患者5年OS显著降低。Sakr等^［9］评估了所有组织切片的核异型性，并将肿瘤分为轻、中、重度核异型性3组。重度异型性与更短的DFS相关。Babarović等^［10］也评估了核异型性并将肿瘤分为无/轻度核异型性以及中/重度核异型性2组。中/重度核异型性与更短的5年生存相关。然而，上述研究均未提供分化程度与核异型性的具体评估方案。

5.高级别与肉瘤样改变：部分AGCT肿瘤具有高级别或肉瘤样转化，较为罕见^{［19, 20, 21, 22, 23］}。患者病情进展快，常很快和/或多次复发^{［22, 23］}。高级别/肉瘤样转化的组织病理学形态特征包括高级别上皮样和梭形细胞，这些区域核分裂多，出现坏死或高级别肉瘤成分^{［19, 20］}。这一特征与预后的相关性尚未在大型队列研究中加以明确。

6.其他形态学特征：Guleria等^［8］评估了AGCT中Call-Exner小体，核沟、核大小变异及炎性细胞浸润的情况。利用半定量评分系统（0~3，无至频繁出现）评估Call-Exner小体及核沟的情况，利用二分法（有、无）评估核大小变异及炎性浸润（有或无显著的淋巴浆细胞浸润）。虽然Call-Exner小体在无瘤生存患者中更常见，但未发现上述各项与预后具有显著相关性^［8］。

1.Ki-67：Ki-67阳性指数在AGCT初发患者中为5%~25%，在复发患者中为5%~50%^［24］。更高的Ki-67指数多见于复发肿瘤组织^［24］。Ki-67指数在Ⅱ、Ⅲ期患者的表达明显高于Ⅰ期，低分化组高于高、中分化组，有淋巴结转移组高于无淋巴结转移组^［25］。但未发现Ki-67指数与预后具有显著相关性^［8］。

2.雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）与HER2：Puechl等^［26］建立了一个评估ER与孕激素受体（PR）表达情况的评分方法，以评估其与AGCT预后的相关性。染色强度评分（0~3：无、弱、中、强阳）与阳性比例评分（0~5：无、0~5%、6%~25%、26%~50%、51%~75%、>76%）相乘，最终得到一个综合评分。ER在52%肿瘤中阳性表达，PR在98%的肿瘤组织中阳性表达。PR综合评分≥9与DFS降低具有显著相关性，但ER综合评分未发现此种相关性。Färkkilä等^［27］通过免疫组织化学和银染原位杂交的方式来评估AGCT肿瘤组织中HER2的表达情况。免疫组织化学方面，将肿瘤分为高表达组（>80%阳性细胞表现为高、中染色强度）和低表达组，低表达组中包括染色阴性的肿瘤，染色强度的评判标准未具体描述。银染原位杂交方面，低水平扩增定义为每个核3~6 个HER2信号。22.7%初发肿瘤和33.3%复发肿瘤HER2阳性表达。HER2高表达是更短的DFS的独立预测因素^［9，27］。

3.SMAD3、GATA4、β-catenin：SMAD3和GATA4在肿瘤组织中的表达情况是由基于表达强度和阳性细胞比例的H评分综合评定^［9］，或只结合阳性强度与范围进行半定量评分^［27］。SMAD3高表达在11.4%无复发患者及80.0%复发患者中出现。SMAD3高表达与更短的DFS相关^［9］。GATA4高表达在4.2%~42.5%初发患者和20.0%~38.5%复发患者中出现^［9，27］。不同临床分期GATA4表达存在显著差异^［28］。Färkkilä等^［27］发现GATA4高表达与更短的DFS相关，但Sakr等^［9］发现GATA4高表达与预后因素没有显著相关性。Stewart等^［29］评估了AGCT中的β-catenin表达情况，β-catenin表达于细胞膜及细胞质，性索间质成分多在细胞膜表达并且强度更高。β-catenin在初发AGCT肿瘤中表达降低与更短的DFS相关。

4.p16与p53：AGCT中性索间质区域的p16过表达在复发肿瘤（72.7%）中比在初发肿瘤（27.3%）中更常见^［30］。在病例报道及病例系列研究中，侵袭性更强的AGCT常具有高级别或低分化区域^{［12，21, 22, 23］}，并可合并p53突变型表达^{［21, 22］}，提示TP53突变可能与高级别转化相关。

超过95%的AGCT患者具有FOXL2（C402G）体细胞突变。AGCT患者的FOXL2（C402G）体细胞突变主要为杂合突变^{［31, 32］}。FOXL2纯合突变较为罕见，仅在3例复发病例（3/40）和1例初发病例中发现（1/40）^［33］，病例数过少，尚不能确定FOXL2纯合突变是否与更高的复发率相关。FOXL2突变与其他预后指标不具有相关性^［34］。

TERT（C228T）突变在一些野生型FOXL2患者中出现，相较初发患者（22%），TERT（C228T）突变在复发患者（41%）中比例更高。TERT启动子突变（C228T、C250T、C124T）在复发肿瘤中更为常见^{［35, 36, 37］}，可能与疾病进展有关。TERT（C228T）突变与初发患者更短的OS相关^［32］。

Hillman等^［38］发现单等位基因KMT2D截断突变，在通过免疫组织化学方法检测到的核KMT2D表达缺失的复发患者中更常见。然而，Pilsworth等^［31］发现 KMT2D失活突变的频率在初发和复发AGCT患者之间没有显著差异。

此外，在高级别肿瘤中，检测到TERT启动子C228T突变以及PIK3CA、PIK3R1、AKT1和NF2突变，提示这些突变可能促进肿瘤进展/转化^［20］。

肿瘤破裂是AGCT复发的重要危险因素。肿瘤大小与核分裂象计数以及PR、HER2、GATA4和SMAD3等免疫组织化学指标可能是AGCT复发的相关危险因素。关于脉管侵犯、坏死、出血、淋巴结转移以及基因突变与AGCT预后是否存在相关仍需要证实。综合临床-病理-分子特征的大样本研究可对探明AGCT预后相关因素大有助益。