成人临床研究中，将脓毒症引起的急性神经系统功能障碍称为脓毒症相关性脑病^［14］，是继发于体内感染的弥漫性脑功能损伤^［15］。在新生儿领域，关于感染与神经系统发育结局的文献分别从不同角度阐述了菌血症、炎症和早产儿脑损伤的强相关性^{［4，16, 17］}。约30%~40%的NEC患儿合并败血症^［18］。早产儿由于中枢神经系统免疫细胞调节功能不成熟，其脑组织更容易发生炎症性损伤^{［19, 20］}。机体感染革兰阴性菌时，其释放出的脂多糖进入大脑与小胶质细胞表面的Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）4结合，通过髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）介导激活白细胞介素-1受体相关激酶-肿瘤坏死因子受体相关因子-6，最终激活核因子-κB，诱导促炎因子如白细胞介素-6、白细胞介素-12和肿瘤坏死因子α等的表达，从而诱发炎症性脑损伤^［21］。当机体感染革兰阳性菌时，其释放的大量外毒素可刺激白细胞产生相应抗体，并释放大量炎症因子入脑，激活小胶质细胞表面TLR2，通过MyD88途径介导引起脑损伤^［21］。

除全身炎症可引起脑损伤外，NEC患儿局部肠道病变与脑损伤的发生亦密切相关。动物实验发现，NEC小鼠肠黏膜受损后，肠道内CD4⁺T淋巴细胞被激活并释放高迁移率族蛋白B1，此蛋白进入大脑激活小胶质细胞引发炎症性脑损伤^［22］；此外肠道内CD4⁺T淋巴细胞还可迁移至大脑，通过激活小胶质细胞和释放肿瘤坏死因子-γ引起脑损伤，抑制肿瘤坏死因子-γ的释放或阻断CD4⁺T淋巴细胞的激活可防止NEC相关脑损伤的发生^［10］。有研究发现早产儿确诊NEC后第2天淋巴细胞计数百分比低于发病前［（21.8±12）%比（30.2±14.3）%，P=0.014］^［4］，推测原因可能为肠道内淋巴细胞迁移至大脑所致。以NEC早产猪为研究对象，研究发现位于小肠的NEC病变可引起大脑海马组织参与神经系统炎症、缺氧及氧化应激等多种基因表达改变，NEC早产猪的脑脊液在体外可促进神经元轴突生长，推测NEC肠道病变可能通过介导神经系统炎症和干扰神经回路形成参与脑损伤的发生^［23］。

NEC合并败血症的患儿比普通NEC患儿脑损伤更严重^［24］，可能和这些早产儿大脑经历了全身炎症和肠道局部炎症的双重损伤有关。

需手术治疗的NEC患儿脑损伤程度通常更重，手术治疗前严重的原发病可能是其远期神经系统发育不良的重要原因之一^［3，17］，此外脑损伤还可能和以下围手术期事件有关。

1.血流动力学改变：Kuik等^［25］研究了19例行剖腹探查术的NEC或SIP早产儿，其中64%的患儿术中发生脑血管自主调节功能受损，二氧化碳分压每升高1 kPa，该风险随之增加3倍，遗憾的是该研究未对患儿进行神经系统发育随访。脑组织氧饱和度依赖于稳定的脑血流供应，术中脑血管自主调节功能受损和脑灌注不足可能参与了脑损伤的发生。

2.血糖紊乱：早产儿糖原储存不足，且需要手术治疗的NEC患儿多伴随严重感染、禁食、术中失血等应激事件，均会增加患儿围手术期血糖紊乱的发生风险。研究表明持续高血糖会增加早产儿和低出生体重儿脑室内出血和死亡风险，高血糖持续时间越长，后果越严重^{［26, 27］}。高血糖和低血糖都会对发育中的大脑造成损伤，因此保持血糖的稳定非常重要^［28］。2020年国际加速康复外科协会发布的《新生儿肠道手术围手术期管理共识指南》建议新生儿围手术期将血糖控制在3.3~7.0 mmol/L^［29］。

3.低体温：新生儿围手术期低体温的发生率高达40%^［30］，NEC患儿术中鼻咽温度低（<35℃）可使其全麻术后苏醒延迟的风险增加2.3倍^［31］。术中低体温还会引起血小板功能受抑和凝血酶活性降低，导致凝血功能障碍^［32］。另外，低体温作为协同因素可增加低血压、低血糖、缺氧、酸中毒、脑室内出血和脓毒血症的风险^［33］。围手术期新生儿体温管理已成为临床路径的重要环节，指南建议术中应持续监测核心温度以防止体温低于36.5℃^［29］。此外，术中高/低碳酸血症、高/低氧血症及体位不当均与早产儿脑损伤有关^{［34, 35, 36］}。应在围手术期最大限度的进行神经保护。

肠道与大脑之间通过微生物紧密相连构成微生物-肠-脑轴，肠道微生物在胃肠道和神经系统之间起双向调节作用，与新生儿的中枢神经系统并行发展^［37］。动物模型研究发现肠道微生物可调控胎鼠和成年小鼠血脑屏障的通透性^［38］。Pammi等^［39］对早产儿粪便微生物相关研究进行了系统评价和荟萃分析，结果显示NEC患儿在发病前出现肠道内微生物菌群失调，表现为变形菌门相对丰度增加，厚壁菌门和拟杆菌门相对丰度降低。Seki等^［40］对60名极早产儿住院期间的肠道微生物群、免疫功能和神经系统发育进行分析，发现肠道内的克雷伯氏菌过高可预测脑损伤的发生，此类患儿发生促炎T细胞极化、神经保护因子分泌减少、脑神经生理学成熟期延迟及大脑皮层电位受抑制，结果表明肠道微生物-肠-脑轴的失调造成或加剧了极早产儿的脑损伤。

NEC发病高峰期亦是早产儿脑发育的关键时期，生后早期肠内营养是促进大脑发育的重要因素^［41］。Hayakawa等^［42］通过分析脑电图发现超低出生体重儿生后的营养不良可影响大脑皮层功能的成熟。NEC患儿在病程中多会经历不同时长的禁食，一项前瞻性队列研究发现NEC（Bell分级≥2期）的患儿从开始禁食至恢复全肠内喂养时间≥20 d和2~3岁时较低的认知、运动综合评分有显著的相关性^［43］。小肠造瘘术后患儿出院时营养不良发生率约为41.3%^［44］。与无短肠综合征早产儿相比，NEC手术治疗后继发短肠综合征的早产儿身长、头围的Z评分落后1个标准差以上，并且发生神经系统发育障碍、认知、语言和运动障碍的风险更高（77%比62%）^［45］。NEC继发营养不良对早产儿脑发育的影响还需要进一步研究，以了解其是否独立影响这类患儿的神经系统发育结局。