脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA)是一种以脊髓前角细胞变性为特征的遗传性神经肌肉疾病，患者表现为先天性或极早发病的静态或缓慢进行性对称性肌肉无力和萎缩，严重时可因呼吸衰竭死亡^[1]。SMA主要为常染色体隐性遗传，由SMN1基因7号和(或)8号外显子纯合缺失/突变引起，罕见常染色体显性遗传。显性遗传时主要影响下肢，称为下肢明显型脊肌萎缩症(spinal muscular atrophy with lower extremity predominant，SMALED)，由 DYNC1H1、BICD2和TRPV4等基因突变所致^[2]。本文报道1例携带DYNC1H1基因尾部罕见位置C.628C>G；p.H210D突变的SMALED 1型患者，该位点笔者检索国内外数据库未见报道，相关内容总结如下。

患者　女性，19岁，因"双下肢无力18年"于2021年8月收入哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科。患者自出生以来运动发育迟缓，2岁开始独立行走，走路不稳，易摔倒，双下肢无力，近端重于远端，上楼及蹲起困难。智能发育正常，目前生活自理，无大小便障碍。正常足月顺产，否认缺氧窒息史。家族史：父母非近亲结婚。体检：神志清楚，言语流利；高级皮质功能正常；颅神经未见异常；双上肢肌力、肌肉容积、肌张力正常；胸、背、腹肌肌肉容积正常；双下肢近端肌力4级，远端肌力5^-级，肌肉萎缩，大腿为著，肌张力正常；双上肢腱反射对称减弱，腹壁反射正常，双下肢膝腱反射未引出，双下肢踝反射对称存在；双上肢Hoffman征阴性，双下肢Babinski征阴性；Gower征阳性；深浅感觉均正常，双上肢指鼻、轮替试验稳准，双下肢因肌力差，跟膝胫试验稍欠稳准；双足轻度变形，可疑弓形足。神经心理检查量表：蒙特利尔认知评估量表(MoCA)：30分，简易精神状况检查表(MMSE)：30分。

患者入院期间检查结果如下：血常规、甲状腺、肝肾功能、血浆乳酸、肌酸激酶均在正常范围。头颅MRI和DWI示脑内多发扩大血管周围腔隙，双侧脑室增宽，未见弥散受限。颈椎MRI示C_6~7椎间盘变性轻度突出，胸椎MRI示T_5~7椎间盘变性轻度膨出，腿部MRI示股四头肌、腓肠肌肌肉萎缩，脂肪浸润(图1)。肌电图和神经传导速度检查示双下肢股四头肌及双上肢冈上肌均呈神经源性损害，静息状态下未见纤颤及正锐波，轻度收缩可见巨大电位。肌肉活检回报：Ⅰ、Ⅱ型肌纤维群组化明显，萎缩累及两型纤维，结缔组织中度增生，提示神经源性肌病病理改变(图2)。

点击查看大图

图1

下肢明显型脊肌萎缩症患者腿部MRI资料

Fig.1

MRI of a patient with spinal muscular atrophy with lower extremity predominant

A：T1WI示大腿水平受累较重，股四头肌、大收肌弥漫性肌肉萎缩(红色箭头)，长收肌相对肥大(白色箭头)；B：大腿T2WI-FS示股四头肌脂肪浸润(白色箭头)；C：小腿T1WI示小腿水平受累较轻，腓肠肌肌肉明显萎缩(白色箭头)，小腿前部和内侧肌肉相对保留

图1

下肢明显型脊肌萎缩症患者腿部MRI资料

Fig.1

MRI of a patient with spinal muscular atrophy with lower extremity predominant

点击查看大图

图2

下肢明显型脊肌萎缩症患者下肢肌肉活检病理结果

Fig.2

Pathological results of the patient's lower extremity muscle biopsy

A：患者左侧胫骨前肌ATP酶染色，Ⅰ、Ⅱ型肌纤均可见，两型肌纤维萎缩明显，×100；B：Hematoxylin-eosin染色，肌纤维大小不一，可见小角化纤维，肌纤维群组化明显，脂肪组织中度增生，×200

图2

下肢明显型脊肌萎缩症患者下肢肌肉活检病理结果

Fig.2

Pathological results of the patient's lower extremity muscle biopsy

基因分析：经基因组DNA全外显子测序发现患者存在DYNC1H1基因杂合错义变异c.628C>G：p.H210D(图3)，经Sanger测序验证发现患者父母此位点无变异，均为野生型，提示为新发突变。根据2017年《中文版美国医学遗传学与基因组学学会和美国分子病理学会遗传变异分类标准与指南》，以及2020年ClinGen序列变异解读工作组建议，该患者变异位点可评级为：可能致病的，使用证据为PS2+PM2+PP2^[3]。PS2：患者的新发变异(经双亲验证)，表型高度特异；PM2：千人、Exac等正常对照人群未收录该变异体；PP2：该错义变异是造成某种疾病的原因，并且这个基因中良性变异所占的比例很小。

点击查看大图

图3

先证者家系基因分析资料

Fig.3

Genetic analysis data of proband family

A：先证者DNA全外显子测序，可见DYNC1H1基因杂合错义变异c.628C>G：p.H210D；B：先证者父亲Sanger测序结果，此位点无变异；C：先证者母亲Sanger测序结果，此位点无变异

图3

先证者家系基因分析资料

Fig.3

Genetic analysis data of proband family

DYNC1H1突变于2010年首次在SMALED中被描述^[4]，随后Weedon等^[5]在一个Charcot Marie Tooth大家系中再次发现DYNC1H1突变。2012年，DYNC1H1尾部突变被Harms等^[6]初步确定为SMALED的主要致病原因。DYNC1H1基因位于人类染色体14q32.31，编码胞质动力蛋白运动复合体的核心亚基——动力蛋白重链1，高度保守，具有管家作用^[7]。在神经系统中，DYNC1H1作为唯一具备沿微管负端移动的ATP酶活性的动力蛋白，参与多种细胞内功能，对神经元的发育、形态和生存至关重要^[7,8]。

已知DYNC1H1突变可引起SMALED 1型、腓骨肌萎缩症20型(CMT20)、皮质发育畸形(MCD)、遗传痉挛性截瘫(HSP)及常染色体显性智力低下13(MRD13)等疾病，其中CMT20、HSP与SMALED 1型患者都表现为早期起病、缓慢进展的双下肢对称性肌肉无力与萎缩，但CMT20主要临床表现为下肢远端起病的肌肉萎缩、无力及感觉丧失，并逐渐向近端发展，可呈经典"鹤腿"样畸形，该特征与肢体近端起病的SMALED 1型患者明显不同；HSP以上运动神经元综合征，步态异常似"剪刀"为突出表现，可鉴别诊断。此外，SMALED 1型患者通常智力发育正常，无脑畸形发育和癫痫发作，可与MCD、MRD13鉴别诊断。值得注意的是，包括异常沟回和多小脑回在内的结构性脑畸形在SMALED1型中很常见^[9,10,11]，但本例患者仅有轻度侧脑室扩张，未出现结构性脑畸形；脊髓部分仅见颈、胸椎局部节段椎间盘变性轻度突出，未出现部分SMALED1型患者表现出的脊柱畸形^[12]。分析原因为部分临床表型会随着神经系统的发育，逐渐发生改变或开始表现出来，因此需定期对患者进行整个疾病谱的随访。

本文报道的C.628C>G：p.H210D变异位于DYNC1H1蛋白的尾部域，该部位变异的有害性评估分值非常高，携带该部位错义突变的人群耐受率分值显著低于健康人群，尤其是聚集在尾部二聚化结构域和连接域的变异体，这一现象更加明显，提示该部位进化上高度保守，突变致病性较高^[13]。多项研究证实，神经肌肉相关的疾病如SMALED 1型的突变集中在尾部域，是由于动力蛋白dynein-dynactin-BICD2N复合物的游程缩短所致；而具有中枢神经系统表现相关疾病如MCD、CMT的突变集中在运动域，是由于微管滑动缺陷或不运动所致，即DYNC1H1不同的突变位置与临床表型之间具有一定相关性^[13,14]。但多年前围绕DYNC1H1尾部结构域突变体多向性效应的讨论也已出现，并已在CMT和SMALED表型的家系中进行了验证^[15]。最近的证据表明，DYNC1H1外显子37中CpG岛甲基化的降低与SMA表型的严重程度相关，强调了基因修饰或表观遗传学效应在改变疾病表型中的作用^[16]。

近年来，高通量测序技术对遗传性疾病诊断做出了巨大贡献，但是因SMALED发病率低，临床表型多样化，明确诊断仍然充满巨大挑战。目前，该病尚无有效临床治疗方法，主要以对症支持及有效预防为主。本文报道的患者携带新的DYNC1H1基因尾部域突变，丰富了DYNC1H1基因突变谱，为临床诊疗和遗传咨询提供了新的依据。