克罗恩病是一种累及全消化道的慢性非特异性炎性疾病，其中回肠型与结肠型克罗恩病在发病机制如遗传背景、环境因素、肠道微生态和药物疗效方面均存在明显差异。本文对克罗恩病病变部位与药物治疗效果的相关性进行综述，辅助临床医生制定更具个性化的治疗方案。
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炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种病因不明的慢性非特异性肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn′s disease，CD），后者是一种慢性肉芽肿性炎，临床表现为腹泻、腹痛，还可出现肠梗阻、肠瘘等并发症[1]。CD肠道病变可累及全消化道，以末端回肠及其邻近结肠受累最为多见，呈节段性、非对称性分布。近年来，由于饮食结构的变化，我国居民CD的发病率、患病率增长迅速[2,3]。
随着对CD流行病学、临床表型、肠道微生态、致病机制等多方面的深入研究，越来越多的研究发现回肠型与结肠型CD在上述方面存在明显差异[4]。研究表明一些基因如HLA-DRB1*01：03等位基因同时与UC及结肠型CD存在明显的相关性，而与小肠型CD无关[5]。还有研究表明吸烟是CD的独立危险因素，更深入的研究发现，吸烟与回肠型或回结肠型CD发病相关，然而与结肠型CD发病无相关性[6]。临床表现方面，结肠型CD患者肠外表现发生比例更高，而回肠型CD患者穿透性病变的发生比例更高，回肠型CD患者从非狭窄非穿透性病变（B1）发展到狭窄性病变（B2）和穿透性病变（B3）的累积概率明显高于结肠型CD患者（68%比23%）[4,7]。还有研究发现，不同生物制剂对回肠型和结肠型CD的治疗效果存在差异，如英夫利西单克隆抗体（infliximab，IFX）治疗结肠型CD患者的效果优于回肠型CD[8]。鉴于回肠型CD与结肠型CD在遗传背景、环境因素、临床表现、药物疗效等方面均存在差异，本文现就CD病变部位与药物治疗效果之间的相关性进行综述，为优化临床治疗决策提供参考。
氨基水杨酸制剂包括柳氮磺吡啶（sulfasalazine，SASP）、美沙拉嗪等。SASP在回盲部受肠道微生物作用，连接5-氨基水杨酸和磺胺吡啶的偶氮键被分解，释放5-氨基水杨酸，其主要作用部位位于结肠。不同剂型的美沙拉嗪缓释药物，其释放机制为pH依赖或时间依赖，是不同部位药物浓度的主要决定因素。因此，氨基水杨酸制剂在不同部位的疗效与IBD自身因素无明确关联，而与药物剂型和代谢机制相关。
虽然目前糖皮质激素广泛应用于CD患者的诱导缓解治疗，但相关研究发表时间早且证据等级低。20世纪70年代，英国的一项回顾性研究发现，采用低剂量激素维持治疗时，小肠受累的CD患者复发率明显高于结肠受累的患者[9]。同年代的另一项研究发现，泼尼松治疗结肠型CD患者效果欠佳，与安慰剂对照组无明显差异，但回肠型或回结肠型CD患者疗效优于对照组，该研究纳入的结肠型CD例数过少（8例），而回肠型CD患者（26例）和回结肠型CD患者（51例）均明显多于结肠型CD，可能造成结果的偏差[10]。
免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺等，用于中重度CD的维持治疗，目前尚无研究证据提示CD不同病变部位与免疫抑制剂疗效的相关性。
综上，除氨基水杨酸制剂，上述传统治疗药物的治疗效果与CD病变部位之间的关系尚无定论。
生物制剂已成为CD治疗的重要手段，包括IFX在内的多种生物制剂已经被广泛应用于临床实践，部分研究发现生物制剂疗效与CD病变部位存在相关性。
抗TNF-α单克隆抗体包括IFX和阿达木单克隆抗体（adalimumab，ADA），用于激素和免疫抑制剂治疗无效或不能耐受的患者。
尚无针对CD不同部位应用IFX治疗的随机对照研究。结肠型CD接受IFX治疗效果可能优于回肠型CD。回顾性研究纳入26例结肠型CD患者，11例回肠型CD患者，结果表明使用IFX治疗结肠型CD患者的效果要明显优于回肠CD患者[11]。Laharie等[12]研究表明，接受IFX治疗后，结肠CD患者更倾向于保持疾病缓解。此外，一项研究评估240例CD患者的治疗反应，结肠型CD患者接受IFX治疗后获得治疗反应的患者比例高于回肠型CD（回肠型：OR = 0.359，P = 0.004；结肠型CD：OR = 1.905，P = 0.046），Logistic回归分析显示结肠型CD是IFX短期治疗有效的保护性因素[8]。Narula等[13]对SONIC试验的数据进行事后分析发现，内镜下回肠溃疡的缓解率明显低于结肠溃疡（54%比91%，P<0.0001）。另一项对TAILORIX试验的事后分析指出，IFX治疗后回肠病变内镜下黏膜愈合率显著低于各个结肠节段[14]。一项回顾性的单中心研究对IFX治疗CD患者不同肠段的内镜下黏膜愈合率进行探究，纳入101例在回结肠各节段具有相似内镜下基线特征的患者，结果表明，横结肠黏膜愈合率最高；与基线相比，CD简化内镜评分的降幅在横结肠为94.29%（P<0.0001），而在末端回肠仅为67.88%（P<0.0001）[15]。但与上述矛盾的是，一项纳入248例接受IFX治疗的儿童CD患者的回顾性队列研究发现，IFX针对结肠型CD的维持治疗效果欠佳[16]。
ADA相关的随机对照研究同样缺少以疾病部位与疗效的相关性为研究终点的报道，多数认为结肠型CD患者接受ADA治疗效果更好。Reinisch等[17]对一项ADA的随机对照研究结果进行事后分析，与回肠相比，乙状结肠、左半结肠、横结肠受累的CD患者接受ADA治疗后获得临床症状缓解的比例更高，其次，结肠病变的内镜下愈合率也明显高于回肠。Takenaka等[18]对116例接受抗TNF-α治疗的CD患者临床数据进行事后分析，包括46例回肠型CD患者，70例回结肠受累CD患者，该研究采用小肠镜评估肠道病变，结果表明小肠病变内镜下愈合率明显低于结肠病变（36%比79%，P<0.05）。相反，Cohen等[19]研究指出，结肠型CD患者往往需要更早提升ADA剂量，从侧面反应ADA治疗结肠CD的效果欠佳。
维得利珠单克隆抗体（vedolizumab，VDZ）在治疗不同部位CD时的疗效差异尚不明确。一项开放标签的ⅢB期临床试验探讨活动期CD患者在26周和52周的VDZ治疗后，每个肠段的内镜下黏膜愈合率，结果表明，直肠（38.5%）、降结肠（31.7%）、横结肠（51%）以及升结肠（46.1%）的黏膜完全愈合率均明显高于回肠（20.6%）[20]。Dulai等[21]建立了一项预测CD患者接受VDZ治疗效果的评分系统，其中包括既往是否接受过抗TNF-α单克隆抗体治疗、有无肠道手术史、有无瘘管、基线白蛋白、C-反应蛋白水平等项目，系统建立时纳入的基线数据包括疾病部位，但并未发现疾病部位与治疗效果之间相关性。Scarozza等[22]报道的回顾性研究纳入74例CD患者，以Harvey-Bradshaw指数（HBI）作为疗效评价标准，未发现VDZ治疗效果与CD病变部位之间的关系，该研究未采用内镜评估治疗效果。另一项旨在评估VDZ长期疗效的基于GEMINI 2研究的事后分析针对CD患者受累部位进行亚组分析，结果显示VDZ的治疗效果与受累肠段无显著相关性[23]。因此，VDZ治疗回肠型与结肠型CD是否存在差异仍需进一步研究。
结肠型CD在接受乌司奴单克隆抗体（ustekinumab，UST）治疗时效果可能更好。一项回顾性多中心队列研究显示，结肠型和回结肠型CD患者在UST维持治疗期间出现失应答的风险低于回肠型CD[24]。另一项纳入152例CD患者的真实世界研究显示，结肠型CD与UST治疗1年后持续应答相关[25]。Battat等[26]进一步发现，接受UST治疗的结肠型CD患者内镜下黏膜愈合程度优于回肠型CD患者。一项采用肠道超声评估UST疗效的研究发现，结肠型CD患者在透壁性炎症的缓解比例、肠壁厚度、肠壁血流丰富程度、肠系膜炎性脂肪等方面的治疗反应均优于回肠型CD[27]。然而，Iborra等[28]真实世界研究纳入407例CD患者，并在第26和52周对受试者的治疗反应率、治疗缓解率以及达到无激素缓解率进行评价，得出相反的结论，即回肠受累的患者接受UST治疗的效果优于结肠CD患者，该研究采用HBI结合炎性指标（C-反应蛋白及粪钙卫蛋白）作为疗效评价指标，未评价黏膜及透壁愈合。综上，CD病变部位与UST疗效的相关性同样需要设计更为严谨的对照研究加以明确。
如上所述，部分研究发现结肠型CD较回肠型CD在接受生物制剂治疗时疗效更佳，但证据等级有限，可能与以下因素有关：（1）部分研究纳入的结肠型CD例数过少。（2）受试者的基线数据如疾病严重程度等方面差异过大可能对结果造成影响。（3）不同研究的疗效评估方式不同，有的采用临床评估结合内镜下表现判断，部分研究仅采用临床疾病活动度作为标准，或采用结肠镜下回肠末端黏膜愈合代替小肠病变愈合等，都会对研究结果产生一定的影响。此外，小肠镜的可及性以及成本效益等因素限制其应用于回肠型CD患者的病情评估。（4）不同研究评估疗效的时间点不同，可能因评估过早导致部分结果还未体现。
很多证据表明回肠型和结肠型CD从药物治疗角度分析可能属于CD的两种亚型，遗传特征、肠道菌群和免疫微环境可能是差异形成的机制。有研究认为，回肠及结肠溃疡愈合难易程度的差异可能与肠道免疫耐受机制及微环境相关[29]。已有遗传学研究发现，CD的疾病部位一般不会随着病程的进展而改变，受累部位更像是CD的一种特点，而不是其临床表现，所以CD的不同受累部位可能在分子层面存在差异。最近发表的一项研究从单细胞测序的角度描述存在于部分回肠型CD患者中的一种独特的细胞特征，在这些患者的炎性回肠组织中，研究人员发现一种由免疫球蛋白阳性的浆细胞、炎性单核吞噬细胞、激活的T细胞和基质细胞组成的细胞模块，这一模块可能与回肠型CD患者抗TNF-α生物制剂治疗后失效相关[30]。Arijs等[31]指出，结肠型CD可以通过TNFAIP6、S100A8、IL11、GOS2、S100A9这5个基因预测IFX的治疗效果，而回肠型CD并没有找到具有临床意义的预测基因。有趣的是，该研究者在2009年曾采用同样的方法探究了IFX对UC的治疗反应的预测基因，而这些基因同样可以精准预测IFX对UC的治疗效果[32]。这说明，IFX治疗结肠CD和UC时可能存在共同或类似的通路，前者可能是IBD疾病谱中介于回肠CD和UC的一种疾病亚型，而不是CD的一种分型。除此之外，还有关于CD患者病变部位免疫微环境的相关研究指出，回肠型CD与结肠型CD患者的肠道菌群存在差异，比如大肠杆菌的丰度和回肠部位病变的严重程度相关；还有如IL-23、IL-12等细胞因子在疾病活动时的表达水平在不同肠道节段有所差异[6]。所以有学者提出IBD是一个连续的谱系，包括回肠型CD、结肠型CD和UC，但这一理论还需要更加充分的研究证据[4]。
此外，回肠型CD与结肠型CD如从药物治疗的角度划分为IBD的两种疾病亚型可能比目前蒙特利尔分型更加合理。有学者从免疫机制、微生物环境、基因表达等更深层次对结肠与回肠CD的差异性进行探究，认为二者在病理生理机制存在明显差异[33]。所以进一步探究回肠CD与结肠CD的发病机制，深入了解CD患者驱动回肠和结肠发病的分子机制，我们才有可能真正理解疗效差异的原因，进而尝试从分子遗传学角度优化治疗方案，做出针对性、个性化的诊疗决策。
所有作者均声明不存在利益冲突
