新生儿低血糖症是新生儿期常见疾病。虽然人类高度进化，但大脑对葡萄糖仍高度依赖，几乎不能利用其他底物供能，且没有糖储备，因而稳定的血糖对新生儿大脑发育至关重要。严重顽固性低血糖既可损伤大脑皮质神经元，也可损伤皮质下白质胶质细胞，特别是顶-枕部区域^{［1, 2］}。最近证据还表明，低血糖后高血糖会进一步加剧脑损伤^{［3, 4］}。因此及时识别和正确治疗顽固性低血糖能显著降低神经系统后遗症风险^［3，5］。新生儿顽固性低血糖症最常见的原因是高胰岛素血症性低血糖（hyperinsulinemic hypoglycemia，HH）^{［1, 2］}。本文主要针对新生儿暂时性HH相关研究现状作一综述。

1.新生儿持续性HH：以单基因缺陷为主^［1，6］，散发性发病率约为1/40 000活产婴儿，家族性约为1/2 500活产婴儿^［2］。目前已报道16种单基因缺陷与新生儿持续性HH有关^［7］，其中ABCC8和KCNJ11基因缺陷最为常见^{［8, 9, 10］}。部分持续性HH还见于胰岛β细胞瘤、相关综合征或遗传代谢病^［11］。但仍有50%以上的新生儿持续性HH致病基因不明^［7，12］，也有单基因缺陷导致的先天性高胰岛素血症自然缓解的病例报道^{［13, 14］}，可能与随着年龄增长患儿对胰岛素的需求量增加有关^［12］。

2.新生儿暂时性HH：诱因较为复杂，绝大多数非基因缺陷导致，可持续数天至数月后自行缓解。其发病率约为1/275（141/38 852）活产婴儿，明显高于持续性HH，近年来有增高趋势^［15］。早产儿暂时性HH发病率明显高于足月儿（1/35比1/1 000）^［13］。与持续性HH相比，暂时性HH预后相对良好^［16］，但也有研究发现，两种低血糖导致的神经系统损伤后果相似，都需要及时识别和正确治疗^［17］。

新生儿暂时性HH中有一种特殊类型，即短暂型，新生儿生后出现短暂低血糖，1~3 d内自行恢复正常。其特点为：（1）无论是否禁食，低血糖水平变化幅度不大；（2）胰岛素水平相对偏高，血浆酮体和游离脂肪酸代谢受到抑制；（3）对胰高血糖素或肾上腺素的升糖反应过强等，均符合高胰岛素血症的特征^{［18, 19］}。相对公认的机制有：（1）正常新生儿过渡期，抑制胰岛素分泌的葡萄糖阈值降低至2.8~3.6 mmol/L，导致血糖偏低时胰岛素分泌不被抑制，胰岛素水平相对偏高，发生短暂的HH^［18］；（2）胎儿抑制胰岛素分泌的葡萄糖阈值低于母体，这是胎儿胰岛适应性的表现，即使在胎儿血糖水平低于母体、或母体血糖水平降低的情况下，胎儿也能分泌足够的胰岛素来维持胎儿生长，但会并发短暂的HH^［19］。

新生儿暂时性HH的常见诱因有母亲糖尿病、围产期窒息及小于胎龄儿等；少见诱因包括母亲孕后期输注高浓度葡萄糖、孕后期感染、年龄偏大、医源性因素、大于胎龄儿、早产、剖宫产、男婴、严重溶血病（红细胞内大量谷胱甘肽游离于血浆中，拮抗胰岛素作用，使胰岛细胞代偿性暂时性增生）、败血症、红细胞增多症及静脉输注氨基酸等^{［2，11, 12，15，20, 21, 22, 23］}；极少数为遗传性因素，如HNF4A和HNF1A基因缺陷^［12］。

1.母亲糖尿病：研究显示，糖尿病母亲提供给胎儿过量的葡萄糖，导致其胰岛细胞代偿性增生，胎儿出生后易发生暂时性HH^{［1, 2，24］}。Bailey等^［11］最新研究显示，糖尿病母亲婴儿更易出现持续时间<72 h的“短暂型暂时性低血糖”，很少出现持续时间≥72 h的“迁延型暂时性低血糖”。这可能是因为随着产前保健的完善，多数糖尿病母亲妊娠后期血糖水平控制较好，新生儿暂时性HH程度较轻、持续时间较短。

2.围产期窒息：围产期窒息后低血糖与应激后血糖增高、继之糖原耗竭有关^{［1, 2］}，但部分患儿发生顽固性低血糖时，酮体生成和脂肪分解仍受到抑制，持续数周后才逐渐缓解，因此推测顽固且迁延型低血糖的发生机制与急性应激后暂时性高胰岛素血症有关^［1，11］。

3.小于胎龄儿：小于胎龄儿生后低血糖与能量储备不足有关^{［1, 2］}，但Limesand和Rozance^［25］开展的一项基础研究表明，绵羊胎盘功能不全导致氧气和营养供应受损，出现慢性宫内窘迫和胎羊生长受限，胎羊血浆儿茶酚胺分泌持续增加，使胎羊胰腺β细胞受抑制、胰岛素分泌减少；生后应激因素消失，儿茶酚胺分泌受抑制，胰岛素分泌代偿性增强，新生羊出现暂时性HH。2021年Bailey等^［11］研究结果提示，与糖尿病母亲婴儿相比，小于胎龄儿更容易出现迁延型低血糖。多数因慢性宫内窘迫导致生长受限的小于胎龄儿出现迁延型低血糖可能并非因为能量储备不足，而是暂时性HH^{［11，25, 26］}。

4.孕期高脂饮食：Louvigne等^［16］对67例暂时性HH组新生儿母亲和113例对照组新生儿母亲的营养状况进行研究，发现每天食用1份新鲜煮熟蔬菜和每周食用1份低脂食品是新生儿暂时性HH的独立保护因素，而孕期体重增加>20 kg、胎心率异常和剖宫产是发生暂时性HH的独立危险因素。推测孕期高脂饮食导致营养素经胎盘过度转移，胎儿反应性胰岛素产生过剩。

5.静脉输注氨基酸：Sethuram等^［27］报道1例遗传性酪氨酸血症和1例新生儿暂时性酪氨酸血症均伴有HH，二氮嗪分别治疗17个月和3.5个月后缓解，推测与过量氨基酸刺激导致暂时性HH有关。生后静脉输注氨基酸可能诱发HH，新生儿暂时性HH发生率增高^［15］可能也与近年来肠外营养中氨基酸添加时间更早、剂量更大有关^［20］。

6.最快葡萄糖输注速度（glucose infusion rate，GIR）：输注葡萄糖是治疗新生儿低血糖的主要措施之一，但较多葡萄糖会刺激胰岛素分泌^［16］。Davidov等^［15］研究显示最快GIR是新生儿暂时性HH的独立危险因素（OR=1.56，95%CI 1.30~1.88）。最快GIR预测迁延型暂时性HH（暂时性HH持续>1周）的界值是14 mg/（kg·min），其敏感度和特异度均为82%。所以输注较多葡萄糖既可能是暂时性HH的原因，也可能是结果。

1.顽固性低血糖：是新生儿暂时性HH的主要临床特征，常需要≥8 mg/（kg·min）、中位数为15.6 mg/（kg·min）的GIR才能维持血糖正常^［5，15］。与非HH相比，暂时性HH新生儿剖宫产率更高、血糖更低、最快GIR更高、住院时间更长、费用更高^［28］。

2.可不伴血清胰岛素水平增高^［5，15］：胰岛β细胞分泌的胰岛素原裂解成1个分子的胰岛素和1个分子的C肽，胰岛素入血后很快在肝肾等组织内被胰岛素酶灭活，其半衰期仅4.8 min，在到达外周循环之前就被迅速清除，因此低血糖期间血清胰岛素水平较低或无法检测到并不能排除HH，胰岛素水平不能很好地判断新生儿暂时性HH的严重程度、病程演变等^{［12，29］}。C肽不易被肝脏降解，其半衰期为10~11 min，与胰岛素相比，其浓度可更好地反映胰岛β细胞储备功能，在诊断HH方面可能优于胰岛素^［29］，还可以更可靠地反映新生儿HH的严重程度，以及是否需要二氮嗪治疗^［15］。

3.迁延型暂时性低血糖：出生≥72 h仍需要治疗的低血糖患儿绝大多数为迁延型暂时性HH。主要特征是男婴、胎儿生长受限、紧急剖宫产、出生时复苏、早期呼吸窘迫、出生后不久出现需要反复静脉推注葡萄糖的严重或顽固性低血糖，以及出生后24~48 h内需要静脉输注葡萄糖速度≥ 8 mg/（kg·min）^［11］。

目前诊断标准很不统一，由于胰岛素的分泌是脉冲式，1~2次的胰岛素水平正常并不能排除HH^［2，5］，因此教科书也将“使用胰高血糖素^{［1, 2］}或奥曲肽^［2］等诊断性治疗可有效提高血糖水平”纳入诊断标准中。结合教科书及多项研究^{［11, 12，15, 16，20，28］}，诊断标准包括以下内容：（1）出生<72 h和≥72 h各出现至少1次末梢血糖<2.6 mmol/L，且需要GIR≥8 mg/（kg·min）；（2）满足下列HH诊断标准之一：静脉血糖<2.6 mmol/L时空腹血胰岛素>10 mIU/L，或静脉血糖<0.8 mmol/L时空腹血胰岛素>5 mIU/L，或血胰岛素（mIU/L）/血糖（mmol/L）比值>5.4，或使用二氮嗪/奥曲肽等诊断性治疗2~5 d可有效提高血糖水平；（3）胰腺彩超和（或）CT等影像学初步检查无异常；（4）初步排除持续性HH相关疾病；（5）随访2周至6个月缓解。

目前治疗低血糖的方法主要是增加葡萄糖的供给量，直至血糖正常。但这可能导致胰岛素进一步分泌的恶性循环，并伴有不同程度的高血糖和低血糖。因此治疗暂时性HH时采用药物抑制胰岛素分泌或胰岛素作用，将有助于实现血糖及葡萄糖供给的稳定，尽早达到全肠内喂养，减少脑损伤^{［3, 4］}。

1.二氮嗪：是一种剂量依赖性K⁺_ATP通道开放剂，可稳定有效地激活并开放胰腺β细胞K⁺_ATP通道，使细胞膜处于超极化状态，抑制胰岛素异常分泌。其起效快，半衰期9.5~24 h，是HH最常用的一线药物^［1，3］。口服5~15 mg/（kg·d），8 h一次，建议治疗5 d后评估疗效^［12］。最常见的不良反应是水钠潴留，可口服氢氯噻嗪7~10 mg/（kg·d），12 h一次。二氮嗪对单基因缺陷中最常见的ABCC8或KCNJ11基因缺陷导致的HH治疗效果不佳^［8］，对其他类型基因缺陷导致的HH治疗效果也因人而异^{［1, 2］}。对于新生儿暂时性HH，在出生第1~2周、需要GIR>7~8 mg/（kg·min）时^{［15，20，23，28］}开始使用二氮嗪，一般5~10 mg/（kg·d）^［5，15］，低-中剂量普遍疗效较好^{［5，15，18，20，23，28］}，用药6 d至5个月、最长8个月若缓解可减量并停药^{［15，20，28］}。疗效较好时可每2周至1个月尝试减量，剂量低于1或5 mg/（kg·d）时可尝试停药^{［1, 2，5，12，15］}。

Balachandran等^［23］开展了二氮嗪治疗新生儿暂时性HH的随机对照研究，结果显示，二氮嗪组低血糖控制的中位时间、静脉输液时间和达到全肠内喂养时间均较安慰剂组明显缩短。最快GIR越高、C肽水平越高，越需要二氮嗪治疗^［15］。美国的一项大型多中心回顾性队列研究显示，新生儿暂时性HH发生率及二氮嗪使用率均逐年递增^［30］。

短期使用二氮嗪不良反应很少^{［15，23］}，但新生儿长期口服可能出现诸多不良反应，包括液体潴留、中性粒细胞减少症、血小板减少症、动脉导管未闭、胃肠道反应、明显腹胀、消化道出血、坏死性小肠结肠炎、多毛症、高尿酸血症、肺动脉高压等^{［1，12，15，31, 32, 33, 34, 35, 36］}。

因此二氮嗪治疗新生儿暂时性HH的使用指征为出生≥72 h，疑诊新生儿暂时性HH，GIR>8~10 mg/（kg·min）时末梢血糖仍<2.6 mmol/L，无明显液体潴留或坏死性小肠结肠炎高风险或血流动力显著异常的动脉导管未闭等。

2.奥曲肽：需要限液、存在口服二氮嗪禁忌证或二氮嗪治疗3~5 d效果不佳、出现明显上述不良反应时，选用奥曲肽5~25 μg/（kg·d），分3~4次皮下给药或连续输注^{［1, 2］}。奥曲肽可通过超极化胰腺β细胞和直接抑制电压门控钙离子通道等多条途径抑制胰岛素分泌^{［1, 2，12］}。但该药半衰期为100~105 min，需要每天多次皮下注射或持续静脉滴注。新生儿静脉滴注奥曲肽可能出现的不良反应包括胃肠道反应、肝损害、高血糖、便秘、甲状腺功能减退、坏死性小肠结肠炎和动脉导管延迟关闭等^{［1, 2，12］}。

不同研究中暂时性HH的缓解时间和随访时间不一致，2周至6个月不等^{［5，11, 12，15, 16］}，最长22个月^［5］，但与新生儿低血糖相关的疾病均应随访其对大脑发育的远期影响。最近的纵向研究表明，在儿童出现更高的认知功能之前，新生儿低血糖对大脑发育的影响并不明显^{［37, 38］}。因此，应随访至学龄前的入学准备情况及早期教育成绩。

综上所述，新生儿暂时性HH常见诱因为母亲糖尿病、围产期窒息及小于胎龄儿等，常表现为顽固性低血糖，需要较高的GIR，血胰岛素水平可能增高。低-中剂量二氮嗪疗效较好，不良反应少。需排除持续性HH相关疾病，大多可在2周至6个月缓解，需要长期随访大脑发育情况。