探讨适合中国人群凝血特点的心脏机械瓣膜置换术后抗凝强度目标值。
前瞻性、多中心、队列研究。分析2011年1月至2015年12月“中国人心脏瓣膜置换术后抗凝治疗数据库”中全国35家中心住院和11家中心出院随访的心脏机械瓣膜置换术后患者数据。通过比较不同抗凝强度患者抗凝相关并发症情况，分析适合中国人群凝血特点的心脏机械瓣膜置换术后抗凝治疗强度目标值。
共纳入24 433例心脏机械瓣膜置换术后患者，女13 634例，男10 799例，中位年龄49.0岁（3~80岁）；住院期间监测94 286例次国际标准化比值（INR）为1.8±0.7，87.6%（82 595/94 286）的患者INR在1.5~2.5。共随访17 331例患者，随访率89.1%（17 331/19 452），包括主动脉瓣置换（AVR）4 038例，二尖瓣置换（MVR）8 215例，主动脉瓣及二尖瓣置换（DVR）4 437例，三尖瓣置换（TVR）641例，中位随访时间19.2个月（1.0~58.8个月），共随访27 803人年。随访监测101 860例次INR为1.8±0.5，其中64.8%（66 005/101 860）的患者INR在1.5~2.5，其抗凝相关并发症发生率（0.65/100人年）均低于其他范围的患者（INR<1.5：1.31/100人年，RR=2.01，95%CI：1.59~2.51；INR>2.5：2.34/100人年，RR=3.60，95%CI：2.84~4.52）（均P<0.001）。INR 1.5~2.0且无栓塞危险因素的AVR及MVR患者抗凝并发症发生率均低于组内其他INR范围患者（AVR：0.15/100人年比0.38/100人年，RR=2.57，95%CI：1.02~7.28，P=0.029；MVR：0.23/100人年比0.56/100人年，RR=2.42，95%CI：1.39~4.38，P<0.001）。此外，INR 2.0~2.5的DVR患者抗凝并发症发生率也低于组内其他INR范围患者（0.32/100人年比0.62/100人年，RR=1.94，95%CI：1.03~3.79，P=0.029）。
中国人群心脏机械瓣膜置换术后抗凝治疗INR总体目标值1.5~2.5；AVR及MVR术后无栓塞危险因素患者INR目标值1.5~2.0；有栓塞危险因素的AVR或MVR患者以及无论有无栓塞危险因素的DVR或TVR患者，术后INR目标值均可2.0~2.5。
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我国目前施行的心脏瓣膜置换术中，机械瓣仍是主流，术后抗凝治疗不当导致的出血及血栓栓塞占其远期并发症首位。20世纪90年代以来，国内实施的心脏瓣膜置换术后低强度抗凝治疗取得了在血栓栓塞率与病死率无明显变化的基础上，严重出血率与病死率大幅下降的效果。与此同时，一些较高质量的临床研究也对该治疗的科学性与安全性进行了论证。本研究拟在“十二五”国家科技支撑计划项目“瓣膜病术后抗凝个体化和低抗凝标准研究”［1］的基础上，分析“中国人心脏瓣膜置换术后抗凝治疗数据库”中全国35家中心24 433例住院和11家中心19 452例出院随访的心脏机械瓣膜置换术后患者抗凝治疗数据，参考近20年国内发表的系统评价和大样本瓣膜术后抗凝随访研究报道，结合不同瓣膜部位、数量及有无血栓栓塞危险因素（以下简称危险因素）等具体情况，对适合中国人群凝血特点的心脏机械瓣膜置换术后抗凝治疗强度目标值范围提出建议。
2011年1月1日至2015年12月31日“十二五”国家科技支撑计划项目“瓣膜病术后抗凝个体化和低抗凝标准研究”实施期间，在“中国人心脏瓣膜置换术后抗凝治疗数据库”中注册登记的全国35家三级甲等医院接受心脏瓣膜置换术，术后服用华法林抗凝治疗，并监测国际标准化比值（international normalized ratio，INR）的患者。纳入标准：（1）研究期间接受心脏瓣膜置换术，术后服用华法林抗凝并监测INR；（2）无严重肝肾功能不全及出血性疾病；（3）研究期间未使用影响凝血功能的药物；（4）患者或监护人同意研究方案并签署知情同意书；（5）依从性好，允许进行完整随访。排除标准：（1）连续中断2次以上随访或不遵医嘱服用华法林；（2）随访资料不全。
本研究为前瞻性、多中心、队列研究，全国35家医院制定统一住院与随访登记表及患者知情同意书，并通过中国循证医学中心伦理委员会审查（批件号：ChiECRCT-2011006）。课题组统一抗凝监测方法、指标、随访流程、并发症定义（包括严重性出血、栓塞、瓣膜血栓形成）及报告方式［2］，按各中心现行INR目标值调整华法林用量，随访2年（研究终点）。质量控制包括：各中心随访率≥95%、随访频率≥5次/例、电话随访内容完善（存活情况、有无抗凝并发症、INR值、华法林用量），以及三级核查制度保证数据的完整性、真实性和准确性。危险因素定义：心房颤动、左心室射血分数<30%、左心房直径≥55 mm、既往血栓栓塞史、高凝状态。
采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布以表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例数和百分比（%）表示，并发症发生率以/100人年表示，并发症发生率比较采用χ2检验；采用RR值（率比）及其95%CI表示不同抗凝强度患者相较于参考组的发病风险。均为双侧检验，检验水准α=0.05。
本研究共纳入24 433例心脏机械瓣膜置换术后患者，女13 634例，男10 799例，中位年龄49.0岁（3~80岁）。住院期间监测94 286例次INR为1.8±0.7，87.6%（82 595/94 286）的患者INR在1.5~2.5，其中包括5 693例主动脉瓣置换（aortic valve replacement，AVR）患者22 012例次（INR 1.7±0.5），11 581例二尖瓣置换（mitral valve replacement，MVR）患者44 587例次（INR 1.9±0.7），6 255例主动脉瓣+二尖瓣置换（AVR plus MVR，DVR）患者24 207例次（INR 1.9±0.7），904例三尖瓣置换（tricuspid valve replacement，TVR）患者3 480例次（INR 1.9±0.8）。
共随访17 331例患者，中位随访时间19.2个月（1.0~58.8个月，7 457例满2年），随访率89.1%（17 331/19 452），共随访27 803人年，其中包括AVR 4 038例、MVR 8 215例、DVR 4 437例及TVR 641例。本研究患者抗凝相关并发症发生率与2012年美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）、2020年美国心脏病学会/美国心脏协会（American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA）及2017年欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科学会（European Society of Cardiology/European Association for Cardio-Thoracic Surgery，ESC/EACTS）瓣膜术后抗凝指南主要参考文献数据比较结果见表1［3, 4, 5］。
本研究随访数据与ACCP、ACC/AHA、ESC/EACTS瓣膜术后抗凝指南主要参考文献比较
随访期间共监测INR 101 860例次（1.8±0.5），其中64.8%（66 005/101 860）的患者INR在1.5~2.5，该范围患者的抗凝相关并发症发生率（0.65/100人年）低于其他范围患者（INR<1.5：1.31/100人年，RR=2.01，95%CI：1.59~2.51；INR>2.5：2.34/100人年，RR=3.60，95%CI：2.84~4.52）（均P<0.001）。
各种瓣膜置换术患者随访例数/随访总量、合并危险因素比例、INR监测例次/检测值，以及抗凝并发症发生率见表2。其中，有危险因素的DVR（50.3%，2 234/4 437）及TVR（59.0%，378/641）患者的INR与抗凝并发症发生率（2.0±0.7，0.40/100人年；2.0±0.8，0.41/100人年）与本组内无危险因素患者（1.9±0.3，0.32/100人年；1.9±0.5，0.34/100人年）比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。AVR组内INR 1.5~2.0范围无危险因素患者抗凝并发症发生率低于其他INR范围患者（0.15/100人年比0.38/100人年，RR=2.57，95%CI：1.02~7.28，P=0.029）。MVR组内无危险因素患者（53.0%，4 354/8 215）抗凝并发症发生率低于有危险因素患者（0.19/100人年比0.41/100人年，RR=2.12，95%CI：1.14~4.12，P=0.011）；INR 1.5~2.0无危险因素MVR患者，抗凝并发症发生率低于其他INR范围患者（0.23/100人年比0.56/100人年，RR=2.42，95%CI 1.39~4.38，P<0.001）。此外，INR 2.0~2.5的DVR患者抗凝并发症发生率也低于组内其他INR范围患者（0.32/100人年比0.62/100人年，RR=1.94，95%CI：1.03~3.79，P=0.029）。
心脏机械瓣膜置换术后随访结果及抗凝并发症比较
心脏机械瓣膜置换术后随访结果及抗凝并发症比较
| 手术种类 | 随访例数（例）/随访总量（人年） | 合并危险因素［例（%）］ | INR监测例次 | INR监测值 | 严重出血率（/100人年） | 出血病死率（/100人年） | 血栓栓塞率（/100人年） | 血栓栓塞病死率（/100人年） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| AVR | 4 038/6 477 | 295（7.3） | 24 248 | 1.7±0.5 | 0.05 | 0.02 | 0.06 | 0 |
| MVR | 8 215/13 155 | 4 354（53.0） | 47 687 | 1.9±0.5 | 0.08 | 0.05 | 0.15a | 0.02 |
| DVR | 4 437/7 106 | 2 232（50.3） | 26 069 | 1.9±0.5 | 0.10a | 0.07 | 0.16a | 0.01 |
| TVR | 641/1 066 | 378（59.0） | 3 856 | 1.9±0.6 | 0.08 | 0.05 | 0.21a | 0.02 |
注：AVR为主动脉瓣置换；MVR为二尖瓣置换；DVR为主动脉瓣+二尖瓣置换；TVR为三尖瓣置换；INR为国际标准化比值；与AVR组比较，aP<0.05
机械瓣抗凝始终是瓣膜外科医生关注的重点。流行病学调查结果显示，全国41家中心共采用17个不同的INR标准［6］。目前国内外指南或共识观点各异，尚无统一抗凝标准。本研究中采用目标值INR 1.5~2.5的医疗中心占89%（31/35）［1］，24 433例机械瓣患者住院监测INR 94 286例次，87.6%在1.5~2.5区间。随访17 331例患者，监测INR 101 860例次，64.8%在1.5~2.5，且该范围内患者抗凝相关并发症发生率均明显低于其他INR范围（<1.5、>2.5）患者（均P<0.001）。在栓塞发生率无明显差异的情况下，本研究随访患者严重出血率及病死率均低于或接近欧美国家最新指南参考文献数据（表1）。此外，国内3篇系统评价均得出心脏瓣膜术后抗凝治疗在INR目标值≤2.5的条件下可明显降低抗凝出血及总体并发症发生率，且未明显增加栓塞发生率的结论［6, 7, 8］。综上，中国人群心脏机械瓣膜置换术后抗凝INR总体目标值1.5~2.5时并发症发生率最低，较为安全与合理。
在INR总体目标值1.5~2.5范围内，尚应结合瓣膜置换部位、数量及有无危险因素等为患者制定个体化抗凝目标值，但心脏机械瓣膜术后有/无危险因素患者适合的抗凝强度目标值，国内外尚未见可靠的研究数据报道［9］。
AVR术后抗凝目标值：美国2020年ACC/AHA 指南建议新型机械瓣AVR，无危险因素患者INR目标值2.0~3.0，有危险因素2.5~3.5［10］。本研究中机械瓣AVR住院患者22 012例次及随访患者24 248例次INR均为1.7±0.5，国内4篇AVR随访研究（1 356例/2 694人年）［7，11, 12, 13］的INR目标值为1.5~2.0，严重出血率及病死率分别为0.15~0.47/100人年及0~0.13/100人年，血栓栓塞发生率及病死率分别为0.51~1.70/100人年及0，上述数据提示，国内AVR术后患者INR均值及各项抗凝并发症指标均低于其他瓣膜手术，也低于ACCP及ACC/AHA指南参考文献［14］。鉴于AVR患者危险因素比例及术后并发症发生率均较低，且INR 1.5~2.0范围内无危险因素患者抗凝并发症发生率明显低于组内其他患者（P=0.029），故绝大多数AVR术后患者INR目标值可采用1.5~2.0，有危险因素者2.0~2.5。
MVR术后抗凝目标值：2012年ACCP指南建议机械瓣MVR术后INR目标值2.5~3.5，美国2020年AHA/ACC指南在维持原有抗凝强度的基础上，将推荐级别与证据水平从ⅡC提高至ⅠB［10］。本研究机械瓣MVR住院患者44 587例次INR为1.9±0.7，随访患者47 687例次INR为1.9±0.5，其抗凝并发症各项指标与DVR及TVR组相似，但血栓栓塞率明显高于AVR组。国内5篇MVR随访研究（3 862例/19 359人年）［11, 12，15, 16, 17］INR目标值1.5~2.5，严重出血率及病死率分别为0.13~0.90/100人年及0.01~0.38/100人年，血栓栓塞率及病死率分别为0.26~1.21/100人年及0.03~0.05/100人年，可见国内MVR术后患者在其血栓栓塞率及病死率与ACCP及AHA/ACC抗凝指南参考文献数据相似的情况下，其严重出血率及病死率均明显降低［3，18］。MVR术后合并危险因素的患者较多（53.0%），其抗凝并发症风险明显增高（P=0.011），但INR 1.5~2.0范围内无危险因素患者的抗凝并发症发生率却明显低于组内其他患者，故MVR术后无危险因素患者INR1.5~2.0，有危险因素患者INR 2.0~2.5较为合理。
DVR术后抗凝目标值：美国2012年ACCP指南建议，心脏机械瓣DVR术后抗凝治疗INR目标值参照机械瓣MVR（2.5~3.5）执行，该指南认为，心房颤动等危险因素虽增加血栓栓塞风险，但无证据表明更高的INR目标值所得益处大于其出血风险［19］。本研究机械瓣DVR住院患者24 207例次INR为1.9±0.7，随访患者26 069例次INR为1.9±0.5，DVR与MVR两组间抗凝强度及抗凝并发症发生率均非常接近。国内6篇DVR随访研究（3 195例/16 431人年）［11, 12, 13，20, 21, 22］的INR目标值1.5~2.5，各瓣膜手术数据及组间比较均与本研究相似，且各项抗凝并发症发生率均明显低于ACCP及ACC/AHA指南参考文献数据［3，18，23, 24, 25］。鉴于本研究DVR组内有/无危险因素患者间抗凝并发症发生率无明显差异，且INR 2.0~2.5的患者抗凝并发症发生率明显低于其他INR范围患者（P=0.029），故机械瓣DVR患者无论有无危险因素，INR目标值均可2.0~2.5。
TVR术后抗凝目标值：TVR仅占同期所有瓣膜置换术的2%［26］，因缺乏右心瓣膜置换的大样本数据，美国2012年ACCP指南只能建议将DVR的数据作为其术后抗凝治疗的参考［19］。本研究共纳入机械瓣TVR 904例，占同期手术的3.79%，住院患者3 480例次INR为1.9±0.8，随访患者3 856例次INR为1.9±0.6，其抗凝强度及抗凝并发症发生率均与MVR及DVR患者相似。国内3篇TVR随访研究（335例/1 580人年）［27, 28, 29］INR目标值1.5~3.0，各项抗凝并发症发生率均分别高于其他瓣膜手术。相较于ACCP及AHA/ACC指南参考文献数据［30, 31］，我国人群TVR术后血栓栓塞率偏低，而严重出血率及病死率偏高，可见TVR患者INR目标值不宜太高，参照DVR（无论有无危险因素均为2.0~2.5）即可。
本研究存在一定局限性：（1）参与单位多，且受国家课题经费与时间限制，多中心研究随访时间较短（中位随访19.2个月），监测频率较低（人均5.9次），从而影响计算最佳INR目标值结果的准确性；（2）本文TVR随访病例、监测INR例次及并发症记录均较少，导致数据分析困难，不能总结其目标值规律。
综上所述，本研究基于国内多中心、大样本住院及随访数据分析，建议中国人群心脏机械瓣膜置换术后抗凝治疗INR总体目标值1.5~2.5；AVR及MVR术后无危险因素患者INR目标值1.5~2.0；有危险因素AVR及MVR患者以及无论有无危险因素的所有DVR及TVR术后患者，INR目标值均可2.0~2.5。
本研究得到课题组以下单位的协助（按病例注册数量排序）：中国医学科学院阜外医院成人心脏中心；四川大学华西医院心血管外科；第四军医大学西京医院心血管外科；昆明市延安医院心血管外科；浙江大学附属第一医院心血管外科；厦门市心血管病医院心外科；福建省立医院心血管外科；山东大学齐鲁医院心血管外科；上海远大胸心医院心血管外科；华中科技大学协和医院心血管外科；吉林大学第二医院心血管外科；川北医学院附属医院胸心外科；广东省心血管病研究所心血管外科；郑州大学附属第一医院心血管外科；天津市胸科医院心血管外科；重庆市人民医院心血管外科；昆明医学院附属第一医院心血管外科；哈尔滨医科大学附属第二医院心血管外科；贵阳医学院附属医院胸心外科；遵义医学院附属医院胸心外科；西南医科大学附属医院胸心外科；南京市鼓楼医院心血管外科；中山大学附属第一医院心血管外科；复旦大学附属中山医院心血管外科；第二军医大学长海医院心血管外科；哈尔滨医科大学附属第一医院心血管外科；江苏南通瑞慈医院胸心外科；郑州大学附属第二医院心血管外科；第三军医大学大坪医院心血管外科；成都军区总医院心血管外科；解放军总医院心血管外科；上海交通大学附属仁济医院心血管外科；北京安贞医院心血管外科；第三军医大学新桥医院心血管外科；杭州市第一人民医院胸心外科；中国循证医学中心
董力, 许建屏, 朱达, 等. 中国人群心脏机械瓣膜置换术后抗凝强度目标值分析[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(30): 2314-2319. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230401-00527.
所有作者声明不存在利益冲突
