分析婴幼儿肾移植的疗效及预后。
回顾性收集华中科技大学同济医学院附属同济医院2017年6月1日至2022年7月31日实施的37例次3岁以内婴幼儿受者肾移植临床资料，初次肾移植31例次，二次肾移植6例次。中位随访18个月（6~66个月）。采用Kaplan-Meier法绘制移植肾及受者生存曲线，分析预后及并发症情况。
受者男20例，女17例，中位年龄16个月（2个月26 d至36个月），中位体重8 kg（3.2~14.0 kg），最小仅2个月26 d，体重仅3.2 kg。受者原发病最多见为先天性肾病综合征（13例，41.9%）。19例次（51.3%）为腹腔内移植，余18例次（48.6%）为髂窝内移植。术后发生移植肾功能恢复延迟7例次（18.9%），血栓形成并导致移植肾失功5例（13.5%），其中4例接受二次肾移植并获得成功。在随访期间内，急性排斥反应11例（29.7%），巨细胞病毒肺炎6例（16.2%）。患儿移植后1年的估算肾小球滤过率高于术后1个月［（101.9±22.1）比（71.1±25.6）ml/（min·1.73m2），P<0.001］，并在术后2年时保持恒定。移植肾1年、2年存活率均为85.3%，移植受者1年、2年存活率均为96.8%。
尽管婴幼儿肾移植实施难度较大，但还是能够取得相对满意疗效和预后。
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肾移植相比长期透析治疗可显著提高终末期肾病患者的存活率和生活质量，尤其是低龄儿童肾移植，不仅可以挽救患儿生命，亦能满足患儿生长发育需求［1, 2］。华中科技大学同济医学院附属同济医院1979年实施国内首例儿童肾移植，为19月龄患儿接受成人供肾移植，患儿存活10年［3］。之后的近30年，我国婴幼儿肾移植实施例数极少，尤其是1岁以内的婴儿肾移植一直是处于空白状态。2015年进入器官捐献新时代后，儿童死亡后器官捐献成为可能，这极大地促进了儿童肾移植的快速发展［4］。华中科技大学同济医学院附属同济医院于2017年完成国内首例婴儿肾移植手术，为6月龄先天性肾病综合征患儿接受5月龄外伤死亡供肾［5］，目前已随访69个月，患儿移植肾功能和生长发育完全正常。此后至2022年7月31日期间，华中科技大学同济医学院附属同济医院已累计实施<3岁的儿童肾移植37例次（占国内绝大多数），其中<1岁的婴儿肾移植13例（35.1%），<6月龄小婴儿肾移植7例（18.9%），年龄最小受者仅2个月26 d、体重3.2 kg，经科学检索显示为获得成功的世界最小年龄儿童肾移植案例，目前患儿已存活4年，移植肾功能良好。本研究围绕国内首组婴幼儿受者肾移植的临床资料进行回顾性分析。
回顾性纳入2017年6月1日至2022年7月31日在华中科技大学同济医学院附属同济医院实施的<3岁儿童受者肾移植病例，共包括31例儿童，其中有6例患儿因初次肾移植失败而在2个月内接受了第2次肾移植手术，故共纳入37例次肾移植进行分析。供者脑死亡判定标准参照《脑死亡判定标准与技术规范（儿童质控版）》和《中国儿童脑死亡判定标准与操作规范》［6, 7］。本研究经华中科技大学同济医学院医学伦理委员会批准（伦理字S103号）；知情同意豁免。
通过电子病历系统、网络随访、电话随访等方式收集供受者相关信息，主要包括：供者年龄、体重、死亡原因；受者性别、年龄、体重、原发病、手术时间、手术部位、手术方式、抗凝方案；供肾冷缺血时间、供受者人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）配型、免疫诱导方案、免疫抑制维持方案；术后移植肾功能恢复延迟（delayed graft function，DGF）、血栓、尿路梗阻、尿漏、急性排斥反应（acute rejection，AR）、巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）肺炎、尿路感染等；估算移植肾肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）、移植肾及移植受者存活情况。本研究随访数据截止至2022年12月31日，中位随访18个月（6~66个月）。
1.腹腔内移植：对于受者年龄<1岁的初次肾移植和原发病为先天性肾病综合征（大量蛋白尿且尿量正常）或预计肾母细胞瘤（Wilms tumor，WT）发生风险高的WT1基因突变幼儿，采用同期自体双肾切除加腹腔内移植术式，先依次切除自体双肾然后实施肾移植，供肾动脉带瓣与腹主动脉端-侧吻合，供肾静脉带瓣与下腔静脉端-侧吻合，供肾输尿管与自体输尿管端-端或与膀胱黏膜吻合后肌层隧道包埋。
2.髂窝移植：对于年龄>1岁或<1岁但为二次肾移植受者，通常选择髂窝移植术式，供肾动脉带瓣与髂总动脉或髂外动脉端-侧吻合，供肾静脉带瓣与下腔或髂总或髂外静脉作端-侧吻合，输尿管与膀胱黏膜吻合后肌层隧道包埋。
年龄<18个月受者在术后常规接受普通肝素抗凝治疗5~7 d，起始剂量5 μg·kg-1·h-1，目标活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）为 30~40 s，如果APTT>45 s，停泵1 h，然后下调泵速；如果APTT<30 s，加推10 μg/kg，然后上调泵速。1岁半至3岁之间受者依据术中情况和凝血功能决定是否抗凝。
除首例患儿的初次肾移植未采用抗体诱导外，余36例次肾移植均采用抗体诱导方案。2020年12月之前均采用兔抗人胸腺球蛋白（rabbit anti-human thymocyte globulin，rATG）诱导，2021年1月之后除二次肾移植采用rATG诱导外，余均采用巴利昔单抗诱导。rATG使用方法为0.5~1 mg·kg-1·h-1，连用3~4 d；巴利昔单抗使用方法为第0天（d0）、d4各10 mg。年龄<1岁患儿术后免疫维持方案先使用静脉环孢素过渡，d2晚上开始持续泵入（2 mg·kg-1·h-1）至d5~d7转换为口服他克莫司，期间环孢素目标浓度为200~300 ng/ml。1~3岁患儿d2晚上开始口服他克莫司（0.2~0.4 mg·kg-1·h-1），目标谷浓度在7~10 ng/ml。吗替麦考酚酯分散片自d2晚上开始口服（600 mg·m-2·d-1）。激素使用方法为静脉甲泼尼松龙d0、d1各10 mg/kg，d2用5 mg/kg，之后递减至d6改为口服泼尼松5 mg，术后1个月停用或减半维持至3个月。
包括病理诊断和临床诊断。病理诊断由本单位专业的移植病理医师依照Banff标准［8, 9］进行判读，临床诊断依据为：移植术后尿量减少伴血肌酐进行性升高，彩超提示移植肾血流阻力指数增加，排除急性梗阻等其他已知因素，经激素冲击疗法和（或）rATG治疗后有效［10］。激素冲击和（或）rATG治疗无效时行HLA抗体检查和移植肾穿刺活检，以鉴别有无抗体介导的排斥反应。
采用SPSS 26.0统计学软件进行处理分析，正态分布的计量资料以描述，组间比较采用重复测量的方差分析；非正态分布的计量资料以中位数（范围）表示；计数资料以例（%）表示，采用Fisher精确概率法进行组间比较。Kaplan-Meier法绘制移植肾及受者生存曲线。双侧检验，检验水准α=0.05。
1.供者信息：供肾全部来自儿童死亡后器官捐献，死亡原因包括外伤20例（54.1%）、缺血缺氧性脑病11例（29.7%）、自发性脑出血2例（5.4%）、严重先天性异常导致的呼吸循环衰竭4例（10.8%）。死亡原因分类为脑死亡供者26例和心死亡供者11例。除1个供者年龄为10岁外，其余所有供者的年龄≤3岁，最小年龄9 d，中位年龄7个月（图1A）；最小体重2.8 kg，中位体重6.0 kg（图1B，表1）。
婴幼儿肾移植供受者一般资料（n=37）
婴幼儿肾移植供受者一般资料（n=37）
| 项目 | 结果 |
|---|---|
| 供者 | |
| 年龄（月）a | 7.0（0.3~120.0） |
| 体重（kg）a | 6.0（2.8~30.0） |
| 脑外伤b | 20（54.1） |
| 缺血缺氧性脑病b | 11（29.7） |
| 其他死亡原因b | 6（16.2） |
| 受者 | |
| 年龄（月）a | 16.0（2.9~36.0） |
| 体重（kg）a | 8.0（3.2~14.0） |
| 男b | 20（54.1） |
| 先天性肾病综合征b | 13（41.9）d |
| 其他原发病b | 18（58.1）d |
| 移植 | |
| 抢先移植b | 12（32.4） |
| 移植前腹透b | 13（35.1） |
| 移植前血透b | 12（32.4） |
| 二次移植b | 6（16.2） |
| 供受者HLA-A/B/DR/DQ错配数（个）c | 6.3±1.2 |
| 冷缺血时间（h）c | 11.9±3.2 |
| 腹腔内移植b | 19（51.4） |
| 髂窝内移植b | 18（48.6） |
| 兔抗人胸腺免疫球蛋白诱导b | 16（43.2） |
| 巴利昔单抗诱导b | 20（54.1） |
注：a中位数（范围）；b例（%）；c；d分母为31例初次肾移植患儿；HLA为人类白细胞抗原；因本研究的多数供肾来源于外省器官分配，部分供者性别信息不齐全，故未作为变量展示
2.受者信息：受者男20例，女17例；中位年龄16个月，最小年龄仅2个月26 d；中位体重8 kg（3.2~14.0 kg）；供受者体重比为0.69（0.4，2.4），详见图1C。初次肾移植31例次，二次肾移植6例次，导致初次肾移植的原发病多为先天性肾病综合征（13/31，41.9%）、其次为肾单位肾痨（8/31，25.8%）、先天性肾发育不良（4/31，12.9%）、肾母细胞瘤（3/31，9.7%）、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关肾炎（1/31，3.2%）、线粒体肾病（1/31，3.2%）和移植后诊断的原发性高尿酸血症（1/31，3.2%）。移植前腹透13例（35.1%），移植前血透12例（32.4%），无透析12例（32.4%），详见表1。除2例次为无预处理的ABO血型不合肾移植外，35例次均为ABO血型相合肾移植。
37例次移植中7例出现术后DGF（18.9%），其中6例经血透过渡后自行恢复，1例因并发混合性AR导致移植肾失功（表2、3）。受者在移植后1个月的eGFR为（71.1±25.6）ml/（min·1.73 m2），在6个月时上升到（86.4±25.3）ml/（min·1.73 m2）（P<0.001），在12个月时继续上升到（101.9±22.1）ml/（min·1.73 m2），高于术后1个月（F=15.61，P<0.001），并在术后24个月时保持恒定［（102.4±35.7）ml/（min·1.73 m2）］，详见图2A。
不同年龄组婴幼儿肾移植后并发症比较［例（%）］
不同年龄组婴幼儿肾移植后并发症比较［例（%）］
| 项目 | 总体（n=37） | <1岁（n=13） | 1~3岁（n=24） | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 移植肾功能恢复延迟 | 7（18.9） | 4（30.8） | 3（12.5） | 0.213 |
| 血栓形成 | 5（13.5） | 2（15.4） | 3（12.5） | >0.999 |
| 急性排斥反应 | 11（29.7） | 3（23.1） | 8（33.3） | 0.711 |
| 细胞性急性排斥反应 | 8（21.6） | 2（15.4） | 6（25.0） | 0.685 |
| 抗体介导性排斥反应 | 2（5.4） | 0 | 2（8.3） | 0.532 |
| 混合性性排斥反应 | 1（2.7） | 1（7.7） | 0 | 0.351 |
| 巨细胞病毒性肺炎 | 6（16.2） | 4（30.8） | 2（8.3） | 0.157 |
| 反复性尿路感染 | 4（10.8） | 2（15.4） | 2（8.3） | 0.602 |
| 供者来源的感染 | 3（8.1） | 1（7.7） | 2（8.3） | >0.999 |
| 手术切口感染 | 1（2.7） | 1（7.7） | 0 | >0.999 |
| 尿漏 | 1（2.7） | 1（7.7） | 0 | 0.351 |
| 尿路梗阻 | 1（2.7） | 0 | 1（4.2） | >0.999 |
| 移植肾动脉狭窄 | 1（2.7） | 0 | 1（4.2） | >0.999 |
| 原发病复发 | 1（2.7） | 1（7.7） | 0 | 0.351 |
注：1例患儿在3年的随访期内反复发生3例次急性排斥反应（AR），故表中1~3岁儿童随访期内共8例患儿发生10例次排斥反应；采用Fisher精确概率法进行组间比较
8例次婴幼儿移植肾失功原因
8例次婴幼儿移植肾失功原因
| 编号 | 受者月龄 | 供者月龄 | 肾动/静脉吻合方式 | 移植肾失功时间 | 失功原因 | 结局 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 6 | 5 | 腹主动脉/下腔静脉 | 术后21 d | 急性混合性排斥反应 | 失功28 d后再次移植 |
| 2 | 29 | 4 | 髂外动脉/髂外静脉 | 术后24 h内 | 血栓形成 | 术后4个月肺部感染死亡 |
| 3 | 3.6 | 18 d | 腹主动脉/下腔静脉 | 术后24 h内 | 血栓形成 | 失功10 d后再次移植 |
| 3a | 3.9 | 5 | 腹主动脉/下腔静脉 | 术后6个月 | 原发病复发 | 恢复透析 |
| 4 | 14 | 10 d | 腹主动脉/下腔静脉 | 术后24 h内 | 血栓形成 | 失功17 d后再次移植 |
| 5 | 32 | 4 | 髂外动脉/髂外静脉 | 术后6 d | 血栓形成 | 失功15 d后再次移植 |
| 6 | 4.8 | 12 | 腹主动脉/下腔静脉 | 术后3个月 | 血栓形成 | 失功30 d后再次移植 |
| 7 | 16 | 10 | 腹主动脉/下腔静脉 | 术后8 d | 急性抗体性排斥反应 | 失功15 d后再次移植 |
注：病例号编码依照肾移植时间由远及近；a为二次肾移植
1.排斥反应：如表2所示，在中位随访18个月（6~66个月）内发生率最高的并发症是AR，共发生11例（29.7%）13次（1例患儿在3年的随访期内反复发生3例次AR，故表2中1~3岁儿童随访期内共8例患儿发生10例次排斥反应）。10例AR都发生在术后3个月内，且以细胞性AR为主。除1例为二次肾移植后的早期AR，其余均在初次肾移植后。婴儿组（0~1岁）和幼儿组（1~3岁）间AR发生率差异无统计学意义（P=0.711）。
2.外科并发症：动/静脉血栓形成的发生率较高（5/37，13.5%），5例血栓中4例发生在术后1周内，但也有1例出现在术后3个月，均造成移植肾丢失（表3）。肾动脉狭窄1例（2.7%）发生在术后3个月，因患儿年龄小且未合并移植肾功能下降而未行介入治疗，之后狭窄在随访28个月内逐步自行缓解。尿漏1例发生在d6，为移植肾输尿管与自体输尿管端-端吻合病例，经修补后痊愈。尿路梗阻1例为女性患儿在术后1个月双J管自行滑出后继发，行重建术后治愈。
3.感染：感染主要集中在术后1年内，包括6例次（16.2%）CMV肺炎和4例需要入院治疗的反复尿路感染，此外还有水痘1例，疱疹病毒性肺炎感染1例和手足口病1例。
本研究报道了国内首组单中心婴幼儿肾移植的临床效果，其中<1岁的婴儿受者13例。虽然婴幼儿肾移植手术及术后管理难度极大，仍取得了与国际水平相当甚至更优的移植效果。2019年Gander等［11］分析40例供、受者均在6岁以内的儿童肾移植，移植肾第1、5年存活率分别为83%和78%。而本组病例的移植肾1年、2年存活率均为85.3%，受者1年、2年存活率均为96.8%。
本研究中，先天性肾病综合征患儿占比41.9%（13例），其中8例（61.5%）属于血肌酐正常的抢先移植。在早年没有小儿透析或移植技术的年代，芬兰报道此类患儿的中位存活时间仅7.6个月（范围0~26个月），死因多为感染和心力衰竭［12］。之后随着技术发展，患儿在体重7~9 kg（6~12月龄）时接受自体双肾切除并启动透析治疗，在体重>10 kg后接受成人供肾移植，显著提高了患儿存活率，但透析期间死亡率仍有6%~11%［13, 14］。上述8例患儿在中位体重仅5.4 kg（3.5~11.0 kg）时抢先接受肾移植并同期切除自体双肾，在随访近3年期间死亡率为0。
血栓形成是儿童肾移植早期失败的首要原因，发生率2.7%~8.3%，危险因素包括：供者年龄<6岁，受者年龄<3岁，受者体重<15 kg，冷缺血时间>24 h等［15, 16, 17］。McDonald等［16］研究发现，0~5岁供者组7.9%移植肾丢失是由血栓形成所致，6~10岁供者组该比例降为4.0%，>10岁供者组进一步降为2.3%，说明供者年龄越小，血栓形成的风险越高。本研究中，31次初次肾移植中5例（13.5%）发生血栓形成导致移植物丢失，其中3例发生在术后24 h内（供者体重均<5 kg），1例发生在术后第6天，1例为术后3个月出现的逐渐加重的肾动脉起始部血栓。分析原因包括血管过于纤细、高凝状态、患儿躁动和血压偏低等。值得欣慰的是，5例中4例患儿得到了二次移植的机会并均未再出现血栓，预防措施包括选择较大的供肾、加强术后早期镇静及维持偏高的血压和加强抗凝治疗等。
虽然普遍认为儿童的免疫系统尚不够完善，但文献报道的儿童肾移植AR发生率高达25.6%~42.6%［18, 19, 20, 21, 22］。Antunes等［19］回顾性研究同时期内的儿童受者101例和成人受者2 851例，儿童AR发生率为42.6%，而成人为18.8%（P<0.001）。本研究中的婴幼儿年龄更小，AR发生率也较高（29.7%），且婴儿组与幼儿组发生率相当。分析原因包括：婴幼儿免疫系统的特殊性、供-受者HLA配型不够理想、术后激素的快速减停、术后儿童耐受抗代谢药剂量较小、他克莫司代谢较快、服药依从性问题及随访不规律等。
术后感染，尤其是CMV感染也应得到充分重视。文献报道儿童肾移植术后CMV感染率可达13.0%~71.9%［23, 24, 25, 26］。本研究中移植后CMV肺炎发生率为16.2%。由于婴幼儿的CMV抗体大多为阴性或处于很低水平，CMV感染非常容易在术后早期甚至是围手术期间发生。尽早采用更昔洛韦或缬更昔洛韦预防是必要的措施［27］。
尽管本研究3岁以内婴幼儿肾移植例数较少，随访时间偏短，但婴幼儿受者接受儿童供肾移植的实施难度较大，经过精细的手术及术后多学科协作管理，婴幼儿肾移植还是能够取得相对满意的临床效果。本组病例实践为我国低龄尿毒症患儿的肾移植治疗提供了宝贵的早期经验。
朱兰, 郭志良, 赵大强, 等. 婴幼儿肾移植疗效及预后分析[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(38): 3010-3016. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230306-00338.
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