新生儿高胆红素血症是新生儿时期的常见病之一^[1,2]。在生后早期，肝脏中的葡萄糖醛酸转移酶常不足以结合新生儿胆红素分解代谢所产生的大量胆红素，这导致未结合胆红素在血浆和组织中大量积累，在大多数情况下，这种情况是暂时的，通常是良性的，可能与胆红素的抗氧化特性有关^[3]。然而，随着血清总胆红素水平的升高，胆红素损伤风险逐渐增加^[4]，当血液中的胆红素浓度超过342 μmol/L时，黄疸程度转变为重度高胆红素血症。高浓度的胆红素容易进入中枢神经系统，沉积在基底核、听觉通道以及核心肌肉组织内，这种沉积及其伴随的损害可导致急性胆红素脑病，并可发展为核黄疸，其致残率和致死率较高^[5,6]。2004年，美国儿科学会预防控制中心将包括中国大陆、中国香港、中国澳门、日本和韩国在内的亚洲血统列为严重高胆红素血症的主要危险因素^[7]。Mei等^[8]研究表明，新生儿重度高胆红素血症的病因较多，最常见的临床原因是综合因素，综合因素中感染合并血管外出血最常见，其次是新生儿溶血病、血管外出血、喂养不足等。尽管许多临床情况可导致非结合高胆红素血症，但有研究发现18.4%~50.7%的患儿存在未知的临床原因^[9,10]，这表明还存在其他未查明的风险因素，在不明原因新生儿重度高胆红素血症的研究中，最多的研究是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(uridine diphosphate-glucuronosyl transferase 1A1，UGT1A1)基因与新生儿重度高胆红素血症的相关性^[11]。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)家族在人体中参与许多体内外化学物质的转化，使其从脂溶性转换为水溶性，从而促进排泄。研究发现，人体中至少存在19种UGT同工酶，按照不同的位点，分为两个家族和三个亚家族，包括UGT1A、UGT2A和UGT2B，其中UGT1A家族有特有的启动子和第1外显子区域，第2~5外显子为共享外显子区域，启动子和不同外显子通过特定的排列组合以及翻译后，产生许多UGT1A同工酶，UGT1A1酶是其中的一种限速酶，主要在肝脏中参与内源性物质和外源性药物的代谢^[12]。在肝脏的内质网中，葡萄糖醛酸转移酶催化未结合胆红素与葡萄糖醛酸基结合，然后通过一系列复杂过程排出，UGT1A1基因变异可导致酶的结构或功能缺陷，进一步影响酶的活性，从而延迟胆红素的消除^[13]，并增加血清中胆红素水平。在100多种UGT1A1突变类型中，亚洲新生儿高胆红素血症最常见的突变是UGT1A1(UGT1A1*6，c.211G>A，p.Arg 71 Gly，rs4148323)核苷酸211位的G-A变异^[14]。越来越多的证据表明，UGT1A1基因G71R多态性与埃及、日本、韩国、越南和中国新生儿高胆红素血症有关，与印度、土耳其和美国新生儿高胆红素血症无关^{[15,16,17,18,19,20,21,22]}。进一步研究发现，UGT1A1基因G71R多态性是埃及和中国南方潮州地区新生儿重度高胆红素血症的风险因素^[17,23]，而与马来西亚新生儿重度高胆红素血症无关^[24]。由此可见，UGT1A1基因G71R多态性在不同国家存在差异。因此，本文拟通过病例对照研究探讨UGT1A1基因G71R多态性与新生儿重度高胆红素血症的相关性。

高胆红素血症是新生儿时期的一种常见病，少数新生儿发展为重度高胆红素血症，可继发急性胆红素脑病，甚至造成听力损伤、癫痫、脑性瘫痪及其他不良神经预后^[26]，严重影响患儿远期生存质量，给社会和家庭带来沉重负担。新生儿高胆红素血症病因复杂，UGT1A1基因G71R多态性与新生儿不明原因高胆红素血症的相关性是目前研究热点^[11]。UGT1A1基因位于人2号染色体2q37位点，由启动子和1~5个外显子共同拼接而成^[27]。UGT1A1基因突变包括启动子突变和编码区突变，在不同地区存在差异，欧美地区以UGT1A1启动子区(TA)7插入突变常见，而亚洲地区多为编码区突变，且以G71R位点的点突变最多见，G71R为UGT1A1基因编码区第1外显子第211位的核苷酸G被A取代，使相应编码的甘氨酸替换为精氨酸^[28,29]。

2015年，孙碧君等^[30]对复旦大学附属儿科医院的98例汉族新生儿进行研究，所有研究对象胎龄为35~42周，且病例组和对照组在样本量和性别方面进行匹配，尽量减少其他无关因素对结果的影响，研究显示病例组中UGT1A1基因G71R总突变率为73.8%，UGT1A1基因G71R杂合突变和纯合突变可增加新生儿重度高胆红素血症的发病风险，UGT1A1基因G71R多态性与新生儿不明原因重度高胆红素血症相关。但这一结论与本研究相反，与本文相比，孙碧君等^[30]增加了一部分晚期早产儿病例，而本文仅纳入足月新生儿，孙碧君等^[30]一文中对照组的纳入标准要求血清总胆红素值<221 μmol/L，采用既往诊断标准，而本文采用目前的Bhutani曲线进行诊断，不同的研究结果是否由对照组的纳入标准不同而致，还需进一步验证明确。尹迪等^[31]开展了新生儿重度高胆红素血症的回顾性研究，发现G71R位点的突变率为65.0%，研究结果显示G71R突变为上海地区重度高胆红素血症新生儿的主要突变类型，研究结果与本研究相反，尹迪等^[31]纳入的均为汉族新生儿，在本研究中，大部分为汉族新生儿，还有蒙古族和回族新生儿，因此暂不能排除民族因素对结果的影响，未来可按不同民族进行分类研究。2016年，Yang等^[23]调查了中国南方潮州地区新生儿重度高胆红素血症UGT1A1基因的突变情况，总样本量123例，病例组和对照组的纳入排除标准和本文最相似，结果显示UGT1A1基因G71R位点突变率为58.62%，由于病例组和对照组在出生体重、胎龄和喂养方式等方面存在差异，故调整后再次比较，G71R位点突变率为55.10%，稍有降低，多变量回归分析显示UGT1A1基因G71R多态性仍然与重度新生儿高胆红素血症的发生显著相关，相反，本研究在体重、胎龄和喂养方式上未见明显差异，Yang等^[23]病例组和对照组的纳入排除标准和本文最相似，但结果却不同，可能与不同地区的地理环境、遗传背景或生活习惯有关，考虑到不同民族之间UGT1A1基因型可能存在差异，内蒙古自治区为少数民族地区，下一步可比较不同民族之间UGT1A1基因G71R多态性与新生儿高胆红素血症的关联性。鉴于以上研究结果与本研究不同，将做出如下考虑，可能是样本量不足导致的假阴性结果，也有可能是UGT1A1基因G71R多态性与新生儿高胆红素血症没有相关性。

另一方面，有两项研究^[24,32]与本研究的结论一致。一项来自国外，Boo等^[24]纳入了1 121例达光疗标准的马来西亚住院新生儿，使用PCR-RFLP法检测UGT1A1基因阳性突变并将扩增产物直接测序加以验证，研究结果示，病例组G71R突变型检出率低，等位基因突变频率为1.29%，UGT1A1基因G71R多态性不是新生儿重度高胆红素血症的危险因素，与本研究相比，Boo等^[24]的样本量比本研究扩大了6倍，更具说服力，本研究重度高胆红素血症组G71R等位基因突变频率为46.72%，明显高于1.29%，因此，欲探求其内在机制，还需进一步探究。另一项来自国内，宋丽雪等^[32]将北京市3所医院的583例足月新生儿纳入研究，结果显示重度高胆红素血症等位基因突变频率为33.50%，UGT1A1基因G71R变异与高胆红素血症的严重程度无显著相关性，这一结论与本研究结果相似。

综上所述，本研究发现，重度高胆红素血症组、高胆红素血症组和对照组UGT1A1基因G71R基因型频率和等位基因频率差异均无统计学意义，UGT1A1基因G71R多态性与新生儿高胆红素血症无明显相关性。由于研究对象有限，上述结论尚待更多大样本的研究予以验证。