完善的药物警戒数据库是开展药物警戒活动的核心支柱。目前美国、日本、欧洲、世界卫生组织都建立了较为成熟的药物警戒数据库，在药物不良反应（ADR）监测、ADR信号挖掘和药物上市后再评价等方面都发挥了重要的作用。本文对上述4大数据库的数据来源、数据获取权限、可获取元素、数据质量控制和数据利用现状等方面进行概述，为临床开展药物警戒活动、完善我国药物警戒数据库的建设提供参考。
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药物警戒是发现、评价、认识和预防药物不良作用或其他任何与药物相关问题的科学研究和活动[1]。与药物临床前研究和临床研究数据相比，药物警戒数据的来源更加广泛，更能展示药物不良反应（adverse drug reactions，ADR）的真实情况，为药物安全风险管理提供更加有力的依据。而建立一个开放获取的药物警戒数据库是药物警戒行动开展的核心支柱[2]。基于ADR/不良事件（adverse event，AE）的自发报告系统（spontaneous reporting system，SRS）是药物警戒数据库的重要构成部分。目前，美国、日本、欧洲及世界卫生组织（World Health Organization，WHO）都已经建立了较为成熟的SRS药物警戒数据库，通过收集来自真实世界的ADR/AE数据评估药物的安全性，以降低与ADR/AE相关疾病的发生率和死亡率，保障公众用药安全[3]。本文对美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）、日本药品和医疗器械管理局（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA）不良事件报告系统（Japanese Adverse Drug Event Reporting System，JADER）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）药物警戒系统（European Union Drug Regulating Authorities Pharmacovigilance，EudraVigilance）和WHO乌普萨拉监测中心（Uppsala Monitoring Centre，UMC）个案病例安全报告全球数据库（VigiBase）的数据来源、数据获取权限、可获取元素、数据质量控制和数据利用现状等方面进行概述，为我国学者对这些数据库的利用提供参考，并为完善我国药物警戒数据库的建设提供借鉴。
FAERS数据库中包含自1968年以来上报的ADR/AE报告[4,5]。FAERS数据库不仅接收美国的ADR/AE报告，同时也接收全球其他国家的ADR/AE报告。这些ADR/AE数据主要来源于2个不同的上报系统。一是MedWatch在线自愿报告系统，数据主要为卫生专业人员和患者自愿报告的个案安全报告（individual case safety reports，ICSR）；二是由制药企业和药物分销商等以数据库到数据库的传输和安全报告门户2种电子方式提交的ICSR。
普通公众、卫生专业人员和制药企业均可获得FAERS中的ADR/AE数据。获取途径包括以下3条[6]。（1）FAERS公共仪表盘（Public Dashboard）。访问者可在主页板块看到1968年以来ICSR总数量、严重ADR/AE、死亡报告以及历年报告数，并可按照报告类型、报告者、报告来源地区、严重程度、年龄组、性别等查询到每年的报告数量。（2）下载季度数据文件。季度数据文件每季度更新，提供包括人口学数据、报告来源、药物信息、适应证、ADR/AE信息和患者预后等原始数据，访问者可从FAERS数据库直接下载或通过开放性OpenVigil数据平台进行数据查询和数据分析[7]。（3）向美国FDA提出信息自由（Freedom of Information，FOI）请求。在线提交FOI请求表以获取来自FAERS数据库的个别案例安全报告，但因该途径获取数据会带来额外的工作量，所以会收取一定的费用[6]。Fouretier等[8]对全球11个开放式药物警戒数据库的调查研究显示，FAERS提供的信息量最大，数据库中开放获取信息项目与ADR报表填写项目的比值最高[54%（21/39）]，而该比值在另外10个数据库为9%（英国）~51%（加拿大）。
FAERS同时接受多方报告，故存在重复报告，且很多报告信息不完整。此外，FAERS中的报告不能确定可疑药物与ADR/AE的因果关系[6]。为了对FAERS数据进行质量控制，FAERS只接收按照国际人用药物技术要求协调委员会（International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）E2B[9]编写的可扩展标记语言（extensible markup language，XML）格式提交电子ICSR，且仅以美国信息交换标准代码（American Standard Code for Information Interchange，ASCII）和XML格式文件提供数据，以保持数据上报和应用编译格式的统一性[10]。Fouretier等[8]根据数据库中开放获取信息项目与ADR报告表填写项目的比值、获取ICSR详细信息的能力（个案数据评分为1分，整合后的数据评分为0分）和数据的可处理性（可操作的导出格式为1分）对全球11个开放式药物警戒数据库质量评价的结果显示，FAERS为高质量的数据库。
美国FDA将分析FAERS数据库得到的ICSR信息用于发布药物安全通讯、复合风险警报、药物警报和声明、用药指南、Signal期刊以及修改药品说明书等，以确保用药安全，减少ADR的发生。FDA药物评价与研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER）安全性评价员和医学专家组成的团队对FAERS数据库中的药品安全性信息进行筛选，检测安全性信号，进而开展科学的临床评估，必要时会提出进一步的监管建议[6]。FAERS数据库也被用于临床ADR研究。丁月霞等[11]以科学引文索引数据库Web of Science为检索平台，对ADR信号挖掘类文献进行计量学研究，结果显示，截至2018年6月30日共检索到英文文献191篇，其中美国FDA作为发文机构发文15篇，排名第一。FAERS数据库的数据已被全球广泛利用。以我国为例，检索中国知网数据库[检索词：（题名=不良反应）OR（题名=不良事件）AND信号挖掘]，时间从建库至2021年12月31日，筛选标题、摘要以及全文，结果显示利用FAERS数据发表的文章在ADR信号挖掘类文章中的占比高达66.7%（98/147），提示FAERS数据库在我国ADR/AE信号挖掘中已被广泛利用。
JADER数据库中包含自2004年4月以来上报的ADR/AE报告和2004年以前存档的ADR/AE报告文件[12]。JADER仅收集来自日本本土的ADR/AE报告。根据Tsuchiya等[12]对2004年4月—2007年7月JADER数据库ICSR的统计，报告人来自制药企业者占75.1%（359 539/478 508），来自医疗机构者占1.3%（6 051/478 508），来自临床研究报告者占19.3%（92 511/478 508）。此外，患者也可通过网站或邮寄的方式自愿向日本PMDA上报ADR信息。
普通公众、卫生专业人员和制药企业均可获得JADER数据库中的数据。2004年之后的数据可在PMDA网站通过在线检索或以逗号分隔值格式（comma separated values）文件下载而获得[13]。可获得的信息元素包括以下4个部分：（1）报告者信息（报告类型、报告人及其资质等）和患者人口学信息（年龄、性别、体重和身高等）；（2）可疑药物或并用药物信息（商品名、通用名称、用法用量、用药原因、治疗开始日期和结束日期等）；（3）ADR/AE信息（临床表现或诊断、发生时间和预后等）；（4）原发病信息（主要疾病的诊断等）[12]。2004年之前的数据可在存档数据档案中检索获得特定ADR/AE报告病例的信息和按系统器官分类的ICSR年度报告数据[13]。
PMDA要求按照同一格式进行ICSR上报。为统一术语，PMDA要求将ADR/AE名称替换为日文版国际医学用语词典（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）中列出的术语（首选术语）。根据报告的内容，PMDA从日文版MedDRA的术语中选择了最合适的ADR/AE名称，并于2016年4月1日开始实施ICH E2B（R3）和（R2）规范，将ICSR数据标准化[14]，有效提升了ICSR的质量，为进一步分析、利用其中的数据提供了方便。
PMDA通过JADER数据库接收到ICSR后，其审查部门会对报告进行评估，进一步调查和筛选安全性信号，与上市许可持有人交换信息，组织专家委员会对重点案例进行讨论等，以便向厚生劳动省提出监管建议，进而采取相应措施。此外，PMDA还会分析JADER中的ICSR数据，与厚生劳动省一起发布紧急安全性情报·安全速报，以及单独发布严重ADR和疾病手册[15]。以上两种药物安全资料分为面向专业人员（医师、药剂师）和面向公众（患者）两类，指导临床和患者的用药安全。自JADER数据库开放以来，日本已有许多利用该数据库资料的研究发表[16]。检索PubMed，仅2021年利用JADER数据库资料发表的信号挖掘类英文文章达35篇，提示JADER数据库在日本已被广泛应用。
EudraVigilance数据库最早从2001年12月开始运营，主要接收欧洲经济区（European Economic Area，EEA）成员国的ADR/AE报告，但也接收EEA以外欧盟授权国家的ADR/AE报告，如加拿大和印度[17]。EudraVigilance数据库的数据主要由临床试验申办方、上市许可持有人和欧盟各国国家主管部门上报。需要报告的ADR/AE有以下两类：（1）介入临床试验；（2）自发报告和非干预性临床试验[18]。EudraVigilance不直接接受个人的ADR/AE报告。自2017年11月起，欧盟立法要求上市许可持有人和EEA成员国的药品监督部门必须向EudraVigilance数据库提交所有源自EEA的ADR/AE病例，包括非严重病例。自这一要求实施以后，EudraVigilance数据库收到的ICSR明显增多[19]。
利益相关者类型不同，对EudraVigilance数据库的访问权限亦不同[20]。EEA成员国的药品监管机构和欧盟委员会可以通过EudraVigilance数据分析系统（EudraVigilance data analysis system，EVDAS）和EudraVigilance网页应用程序（EudraVigilance web application，EVWEB）获得对所有ICSR 3级（272个数据字段）数据库访问。医疗保健专业人员和公众可以通过欧洲疑似ADR报告数据库网站[21]获得自愿上报的ICSR汇总数据、个别案例和ICSR表格的行列表（1~53个数据字段）。
上市许可持有人因ICSR类型的不同可以访问的级别和途径有所不同。其一，EudraVigilance授权模块（EudraVigilance post-authorisation modules，EVPM）的案例可以通过EVDAS访问具有统计输出的数据汇总和单个案例的行列表（1~53个字段）；其二，通过EVWEB访问与其产品相关的、可能有相互作用的EVPM案例的2A级别（228个数据字段）XML文件和ICSR表格，也可以访问2B级别（230个数据字段，包括叙述）的XML文件；其三，通过EVWEB获得对先前所提交的EVPM案例和医学文献监测案例的3级访问。
研究机构可以通过向EMA提交研究请求访问2A级别的EVPM案例和ADR/AE数据（数据格式取决于请求的性质）。WHO-UMC可以通过与EudraVigilance数据传输获得2C级别（134个数据字段）的XML格式数据。EEA以外的第三国药品监管机构可以向EMA提交获取数据申请以获取2C级别的数据（数据格式取决于请求的性质）。
除EEA成员国国家药品监管机构和欧盟委员会以及上市许可持有人对先前所提交的ICSR报告数据有3级数据获取权限外，其他利益相关方均只可以获取有限的数据（包括年龄段、性别、报告来源、接收时间、ADR/AE发生国家及相关信息）。EMA还提供了可用于导出格式的EudraVigilance数据库汇总数据[8]，使数据得到更有效的利用。
EudraVigilance系统中的数据要求符合EMA本土化的ICH E2B（R3）的格式和标准。EudraVigilance还规定从2022年6月30日起，必须使用国际标准化组织（International Organization for Standardization，ISO）制定的符合药物识别（Identification of Medicinal Products，IDMP）标准的数据格式向该系统报告ICSR[22]。两个ISO标准，即ICSR标准（ISO 27953-2∶2011）、药物剂型和给药途径术语（ISO/FDIS 11239∶2012）的使用将有助于提高EudraVigilance中的数据质量和分析能力。而IDMP标准是基于监管流程中的4个主要数据（物质、产品、组织和参考）分阶段实施的。IDMP标准实施后，药物的详细信息以统一格式被发布或被获取，这有利于药物信息国际交流的准确性、完整性和一致性，增加药物安全信息的透明度，减少用药错误。
EMA和欧盟成员国的药品监管机构定期审查和分析EudraVigilance数据来检测安全性信号，定期发布安全性更新报告[23]。药物警戒风险评估委员会（Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC）评估在EudraVigilance中所检测到的安全信号并为进一步的监管行动提出建议。EMA每年发布人用药物重点摘要和关于EudraVigilance的年度报告，公众可由此获取欧洲经济区ADR/AE报告信息和安全用药指导[17]。Potts等[24]报道，2012年9月至2018年6月，PRAC从EudraVigilance的1 460万份ICSR中筛选出26 848个可能的风险信号，最终453个信号被证实，一半以上的药物被建议修改药品说明书。EudraVigilance的数据也被广泛应用于临床。Postigo等[17]检索了Embase、PubMed等数据库2016年12月31日以前发表的文章，105篇使用了EudraVigilance的数据，90%来自EEA成员国，10%来自世界其他地区。
VigiBase数据库始于1968年，当时的数据是由WHO国际药物监测计划（Programme for International Drug Monitoring，PIDM）成员国报告的，最初只有10个国家参与[25]。截至2022年3月已发展到155个正式成员国和等待正式成员资格审批的21个准成员国[26]。成员国报告的ICSR主要由卫生专业人员、患者和制药公司向其所在国家的药品监管机构上报，经审查和分析之后确定并批量发送给VigiBase[27]。我国在1998年成为PIDM的正式成员国，每季度批量向VigiBase递交化学药物新的和严重ADR报告，截至2020年4月已递交110余万份ADR/AE报告，报告数量在成员国中位居第三[28]。
根据申请者的类型不同，可获取VigiBase数据的途径和权限也不同。PIDM成员国药物警戒中心可以通过VigiLyze系统（https://who-umc.org/pvpro ducts/vigilyze/）访问VigiBase，共享本国和其他成员国的ICSR数据、国家数据概览图、案例行列表以及比例失衡计算。普通公众可以通过VigiAccess系统（https://www.vigiaccess.org）在线检索VigiBase数据库中有限的汇总数据（包括ADR/AE类型及其病例数、报告地区、性别、年龄和报告年限的分布）。由于PIDM成员国与WHO之间有数据保护协议，个人案例报告无法在VigiAccess中查看，也无法从VigiAccess中检索特定商品名或个别PIDM成员国的数据。此外，其他专业用户可以申请3种不同的专业服务，包括VigiBase案例级别提取集（VigiBase extract case level）、VigiBase自定义搜索（VigiBase custom searches），以及VigiAccess应用程序编程接口，通过该接口可对VigiBase中数据集筛选视图的平面文本文件，导入到相关数据库中进行本地搜索和分析，但需要承担一定的费用。
大多数国家药物警戒中心在将ICSR发送给UMC之前会对其进行审查，并进行药物和ADR/AE因果关系的评估。UMC对世界各国上传的ICSR会按照预设的质量标准进行检查，将医学术语编码到MedDRA，将药物数据编码到UMC标准化药物词典，对药物的解剖-治疗-化学的分类系统进行检查，并建议PIDM成员国以ICH E2B格式提交数据[29]。此外，UMC会采用计算机化数据挖掘和报告临床评估相结合的方法定期对VigiBase中的数据进行筛选以寻找未被识别或不完整记录的可疑ADR，及时发现质量不高的ICSR，进而采取措施提升ICSR报告质量[30]。UMC依据ICSR相关信息对因果关系评估重要性的权重，开发了一个衡量ICSR报告完整性的VigiGrade评分工具，评分范围为0.07~1，>0.8的ICSR为有较完整记录的ICSR[31]。通过该评分可以直观地判断某一报告的完整与否，进而对VigiBase中的数据质量进行分析，进一步做出提升数据质量的行动。
UMC在监测到可疑的ADR信号之后，会对该信号进行ADR与药物之间的关联性评价。如果二者之间的关联性得到确认，UMC将通过VigiLyze把该ADR信号传达给PIDM成员国。随后，各国的药物监管机构可能会根据该信号进行调查并采取进一步措施[32]。如果ADR信号与特定药物的因果关系得到确定，该信号还会发送给相关的制药公司[33]。此外，UMC还会在WHO药物通讯或Signal期刊上发表可疑ADR信号的相关信息[32]。根据Wang等[34]一项药物警戒类文献计量学研究，截至2021年7月29日，UMC基于VigiBase发表了56篇药物警戒类文章，总被引频次达2 167次，平均每篇文章被引38.7次，H指数（Hirsch-index）为23（有23篇文章至少被引用23次）。VigiBase数据库也被UMC以外的学者广泛使用，检索PubMed数据库，2021年基于VigiBase数据库进行ADR信号挖掘类英文文献达72篇。根据Wang等[34]对药物警戒类文献的关键词分析，"VigiBase"已成为2018年以来第2位热点关键词。
药物警戒数据库中的数据越来越多地被各国学者所用，对药物上市后安全性风险评估工作提供了有力支持。以往的研究显示，自发性病例报告（包括医学文献中的个案或病例系列报道和药物警戒数据库中的ICSR）是支持药物警戒活动的核心证据[35,36]。随着药物警戒活动的开展，药物上市至ADR首次被报道和药物撤市的时间均明显缩短[36,37]。Farcaş等[38]对2014—2017年欧盟PRAC发布的安全性信号的分析结果显示，64%（154/239）来源于SRS。
对SRS大数据中ADR信号的发现和挖掘是药物警戒活动的重要内容。通过对ADR信号的挖掘，可以获取药物与AE之间的潜在关联，为后续临床药学、流行病学、药物警戒等多个学科的研究提供证据支持。龙霞等[39]对FAERS数据库2012—2018年24个季度数据进行挖掘，发现新型口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞戈非尼ADR信号136个，涉及肝胆系统的22个首选术语为药品说明书中无记载的新ADR信号。为了进一步探讨瑞戈非尼相关肝胆系统损伤的风险及影响因素，龙霞等[40]对FAERS中瑞戈非尼相关肝胆系统损害的ADR/AE数据进行深入分析，结果显示瑞戈非尼有导致肝胆系统损伤的风险，较高的药物剂量可能与肝胆系统损伤风险增加有关。赵艳艳等[41]在临床工作中发现1例可疑的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICI）相关胆管炎，采用FAERS数据库对ICI致胆管炎风险信号进行挖掘，提示胆管炎是ICI的严重AE，为ICI相关胆管炎临床诊断提供了依据。
对SRS中的数据挖掘还可用于药物安全的其他研究。Cai等[42]和Noguchi等[43]分别开发出利用FAERS和JADER挖掘药物间不良相互作用的新方法。Li等[44]提出一种新的数据驱动预测模型，该方法用于对药物-ADR-药物三元组的SRS数据进行大规模筛选，找到有益的药物组合（一种药物可以减少另一种药物的ADR）。Burkhart等[45]通过FAERS数据挖掘识别与药物诱导的Stevens-Johnson综合征高度相关的药物分子靶点、酶和转运蛋白，为研究Stevens-Johnson综合征的病理生理学机制提供了新的方法。
和全球大多数国家一样，我国已经建立了基于SRS的药物警戒数据库，国家药品不良反应监测中心基于该数据库以通知公告、警戒快讯、ADR年报等方式公开相关药物警戒数据信息。但目前对该数据库数据使用权限尚未进行规定，公众、研究人员等无法公开获取，与FAERS和JADER等药物警戒数据库的开放度相比仍有较大差距。另外，与FAERS、JADER等提供面向3类人群（制药企业、医疗卫生专业人员和患者）的ADR/AE上报途径不同，我国药物警戒系统尚缺乏患者主动上报途径，可能会造成大量ADR/AE数据流失。建议我国继续完善药物警戒相关法律法规，增加ADR数据上报途径，进一步开放数据库获取权限，提升ADR报告质量，以使我国药物警戒数据库在安全、合理用药方面发挥更大作用，保护公众健康。
所有作者均声明不存在利益冲突
