急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征是常见的髓系恶性肿瘤，异基因造血干细胞移植是其治愈的主要手段之一，但对于高危患者，复发率可超过40%，移植后复发患者预后极差，因此移植后预防复发至关重要。移植后血液学、分子生物学、细胞遗传学持续阴性时预防复发的干预措施称为维持治疗。目前常用的维持治疗为应用去甲基化药物、靶向药物等，但其必要性、给药方案、不良反应、多药联合等方面亟待研究。文章将以药物分类为基础，系统性阐述高危髓系恶性肿瘤移植后维持治疗的进展。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）是常见的髓系恶性肿瘤，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治愈该类疾病的主要手段之一。国际血液和骨髓移植中心（CIBMTR）的资料显示，复发在移植后的死因中占30%~60%[1]，因此预防移植后复发尤为重要。移植后维持治疗，即移植后形态学、分子生物学和细胞遗传学持续阴性的高危患者接受单药或联合方案治疗，成为预防移植后复发的重要手段[2]。"理想"的维持治疗药物需要有以下特点：对原发病有积极的治疗作用，不良反应低，骨髓抑制性小，移植后早期即可应用，并增强对肿瘤细胞的免疫原性。文章围绕髓系恶性肿瘤移植后维持治疗方案进行阐述。
HMA以表观遗传修饰为特点，是目前最广泛用于维持治疗的一类药物。
移植后维持治疗方案中，AZA通过上调主要组织相容性复合体和肿瘤抗原表达，增强移植物抗白血病（GVL）效应，同时不增加移植物抗宿主病（GVHD）风险[3]。de Lima等[4]首先探索了将AZA用于高危AML和MDS患者移植后维持治疗，AZA剂量为32 mg/m2（第1天至第5天，皮下注射），每30 d为1个周期，中位无事件生存（EFS）期达18.2个月。多项研究虽受限于病例数少、单中心或回顾性，但都表明移植后AZA维持用药可以减少复发和延长患者生存[3,5,6,7]。一项Meta分析报道，AZA维持治疗可以显著改善总生存（OS）和EFS，OR值分别为2.52和2.64[8]，证明维持治疗的必要性和有效性。此外，多项试验报道减低强度预处理（RIC）可减少化疗不良反应和GVHD的发生，但可能增加复发风险，移植后维持用药或可弥补这一不足[9,10]。
CC-486是新型口服AZA，因可提高患者依从性、不需住院治疗或成为移植后维持治疗的优先选择。de Lima等[11]报道了Ⅰ/Ⅱ期临床研究结果，CC-486剂量为200 mg（第1天至第14天，口服），每28 d为1个周期；28例患者中6例（21%）复发或进展，其中3例在治疗第1个周期复发；7 d和14 d给药组的1年EFS率分别为54%和72%。这一结果支持CC-486未来有广泛应用空间的观点，目前两项临床试验（NCT04173533、NCT04102020）正在进行，分别将CC-486与安慰剂和维奈克拉（VEN）进行对照，从而进一步指导CC-486的使用。
但AZA维持治疗的有效性仍存在争议。Oran等[12]开展的Ⅲ期随机对照研究（RCT）表明，AZA维持治疗未能改善高危患者的生存、复发或GVHD发生率，其阴性结果可能与给药周期和剂量有关。此外，该RCT始于2008年，微小残留病（MRD）和细胞遗传学等信息未纳入。该研究提示移植后AZA维持方案或许应增加强度或暴露时间，探索药物联用方案及细化基于MRD的危险度分层。
DAC对抑癌基因发挥去甲基化作用，引起肿瘤相关抗原的上调，促进特异性T细胞反应的诱导，并使AML细胞更容易受到NK细胞介导的杀伤，从而发挥预防移植后复发的作用。
苏州大学附属第一医院研究团队进行的回顾性对照研究显示，DAC剂量为20 mg/m2（第1天至第5天，静脉注射），每3个月为1个周期，干预组（21例）和对照组（63例）的3年OS率分别为92.9%和51.8%（P=0.003），EFS率分别为94.1%和55.0%（P=0.002）[13]。但因中位年龄仅28岁、患者较少和为回顾性研究，该结果有待进一步临床试验验证。
约20% AML患者伴随FLT3-ITD突变，其移植后TKI的维持治疗研究较为成熟，可用于维持治疗的TKI目前有索拉菲尼（sorafenib），米哚妥林（midostaurin），奎扎替尼（quizartinib）、吉瑞替尼（gilteritinib）等。Gagelmann等[14]发表的Meta分析中纳入680例患者，无复发生存（RFS）和OS显著改善（EFS：RR=0.48，95% CI 0.37~0.61，P<0.001；OS：RR=0.48，95% CI 0.36~0.64，P<0.001），且未增加GVHD和不良反应的发生率。值得注意的是，Burchert等[15]于SORMAIN试验探讨移植前后MRD水平对维持治疗的指导意义。其中移植前MRD阳性和移植后MRD阴性组未能从索拉菲尼维持治疗中获益，前者提示可能需要使用更强的TKI或联合HMA；后者提示移植后MRD阴性患者可能不必维持治疗。但同期我国南方医科大学南方医院Ⅲ期RCT则表明无论移植前后MRD水平如何，FLT3-ITD突变患者皆可从TKI维持治疗中获益[16]。
VEN是一种口服选择性bcl-2抑制剂，可诱导内源性凋亡途径，导致AML细胞快速凋亡，直接激活T细胞，以增加其对AML的细胞毒性[17]。Kent等[17]纳入23例移植前MRD阳性的高危患者，VEN维持治疗可以改善预后且不增加不良反应的发生率，半年的OS率和RFS率均为87%，但长期疗效和GVHD的发生率有待进一步研究。
来那度胺（LEN）是沙利度胺的衍生物，可通过白细胞介素12（IL-12）的产生、细胞毒性T细胞和NK细胞数量和活性增加、减少肿瘤坏死因子α与调节性T细胞（Treg细胞）进而发挥GVL效应。Pham等[18]报道的Ⅰ期前瞻性试验纳入16例高危AML和MDS患者，于移植后6个月给予LEN维持治疗，剂量为5~10 mg（第1天至第21天，静脉注射），每30 d为1个周期，2年OS率和RFS率预计超过80%，急性移植物抗宿主病（aGVHD）发生率未增加，中位随访时间1 222 d，2例（12.5%）患者复发。有研究报道高危患者移植后6个月至2年间复发率（39%）显著下降[19]。这为RCT奠定基础，但单药治疗不可避免地会忽略早期复发的风险（4%），是否联合其他药物预防早期复发值得探讨[19]。
NK细胞在移植后表现出抗白血病活性，同时较T细胞更不易诱导GVHD。Zhang和Yang等[20]报道莫那利珠单抗或可通过抑制NKG2A而增强NK细胞的上述作用，Ⅰ期临床试验表明莫那利珠单抗用药安全，并可延长NK细胞作用的持久性，临床疗效有待研究。
AML患儿CD33的高表达与高危基因突变（即FLT3-ITD）相关，预示复发风险增高。GO是一种针对AML细胞表面CD33抗原的重组人源化单克隆抗体。Zahler等[21]开展了CD33+患儿行RIC的allo-HSCT后予GO靶向维持治疗的Ⅰ期临床试验，以探索其剂量和安全性。Ⅱ期临床试验（NCT02117297）正在进行中。
对于更高危患者，药物联用方案或许是更优选择。
DAC发挥去甲基化作用依赖于细胞周期，而G-CSF可以和受体结合促进细胞进入细胞周期，故DAC和G-CSF具有协同作用。Gao等[24]进行的Ⅱ期临床试验纳入经DAC+G-CSF方案治疗的204例移植后MRD阴性高危患者，2年累积复发率（CIR）分别为15.0%和38.3%，慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的发生无明显差异。根据移植前疾病状态[MRD、完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、未缓解（NR）]进行分层和分配，亚组分析显示CR（MRD阴性）组、CR（MRD阳性）、PR组、NR组皆可从维持治疗中获益，但CR（MRD阴性）组可更显著获益，CR（MRD阳性）组、PR组、NR组或许需要更高强度AZA或联合方案维持治疗。
Joris等[25]研究纳入53例复发难治AML和高危MDS患者，其中19例行RIC-HSCT后给予AZA+DLI预防复发，与对照组相比，干预组的OS和PFS均明显改善（P值分别为0.016 4、0.035 9），GVHD发生率差异无统计学意义。
天津市第一中心医院进行的一项前瞻性研究报道，20例高危AML和MDS患者移植后采用DAC+VEN方案的2年OS率和RFS率分别为85.20%和84.70%，不良反应及GVHD的发生率未见明显升高[26]。但该研究样本数较少且缺乏对照，有待进一步研究。
Kalin团队设计Ⅰ/Ⅱ期临床试验[27]，单药PAN剂量20 mg（第1、4、8、11天），30 d为1个周期，联用DAC剂量为10 mg（第1天至第3天），39例和35例高危患者分别接受PAN单药、DAC+PAN维持治疗，2年累积复发率分别为24%和46%（P=0.29）。DAC+PAN方案未表现出预期的协同效应，可能与DAC的抗增殖、免疫调节作用或给药方案有关，有待进一步研究。
有研究显示在20%的AML和MDS患者中发现抑癌基因TP53突变，该突变与较差的预后相关。eprenetapopt是一种小分子p53稳定剂，可致肿瘤细胞凋亡和铁死亡，并调节肿瘤微环境。Mishra等[28]对33例TP53突变AML和MDS患者行HSCT后予eprenetapopt 3.7 g（第1天至第4天）和AZA 36 mg/m2（第1天至第5天，静脉注射），28 d为1个周期，1年OS率和PFS率分别为79%和58%。
WT1是一种促进AML细胞增殖的胞内蛋白，与正常CD34+细胞相比，其在白血病干细胞中10~1 000倍高表达。有研究报道，AML抗原特异性的T细胞表达受体或可降低移植后AML复发风险。Chapuis等[29]从正常供者HLA-A2+细胞中分离与WT1有高度亲和力的T细胞受体TCRC4，将其转入EB病毒特异性的CD8+ T细胞（TTCR-C4），输注给12例高危AML患者以预防移植后复发，3年RFS率为100%，较对照组（54%）明显提高（P=0.002）[29]。综上，WT1靶向基因治疗具有广阔前景，有待进一步开展大型前瞻性研究。
对于高危AML和MDS患者，移植后维持治疗是必要的。但单药及联合用药方案的有效性及安全性有待RCT进一步研究。包括单克隆抗体、WT1靶向基因治疗等维持治疗前景广阔。相信未来会有更多allo-HSCT髓系恶性肿瘤患者从中获益。
所有作者均声明不存在利益冲突
