胰岛β细胞功能障碍是糖尿病发生发展的核心病理生理机制之一^［1］。机体代谢稳态失衡最终可导致β细胞功能障碍^［2］。2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）最早的病理生理异常通常是胰岛素抵抗，随后可伴有β细胞功能进行性下降，当β细胞功能下降约50%时即可发生T2DM。经典的1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）通常在起病时即可出现β细胞数量显著减少，表现为胰岛素分泌绝对不足。因此，阻止β细胞功能下降和恢复功能性β细胞数量是最理想的糖尿病治疗策略。尽管糖尿病防治理念已发生了重大变革，许多新型降糖药物也已广泛应用于临床，但迄今尚缺少能够有效保护β细胞功能的治疗策略。通过胰岛移植或再生医学新技术恢复功能性β细胞数量仍然面临诸多困难和挑战。越来越多的证据表明，许多重要器官（组织）与胰岛间的对话可调控β细胞功能。深入探讨各种器官（组织）与胰岛间对话的机制对于进一步阐明糖尿病的发病机制和发现新治疗靶点具有重要的科学意义。其中，胰腺外分泌组织、肝脏、肠道等器官（组织）与β细胞的发育学路径相似，在机体中位置相近，其器官（组织）间对话的研究也越来越深入。肠道L细胞分泌的胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）具有重要的生物学功能，GLP-1受体激动剂就是涉及机体多个器官代谢稳态调控的一类代表性降糖药物。本文将对多个重要器官（组织）与胰岛间对话调控β细胞功能的研究进展进行总结，旨在引导基础和临床研究人员共同关注这一方向，共同推动相关研究领域的成果转化。

1.胰岛微环境与胰岛β细胞功能调控：除其他类型胰岛细胞与胰岛β细胞之间存在对话外，胰岛内皮细胞也可能是β细胞功能调控的一个重要节点。胰岛存在丰富的微血管网，后者由内皮细胞组成，可高效地将氧气和营养物质运送到胰岛内，并可将胰岛分泌的各种激素运送到血液循环中。同时，胰岛内皮细胞通过可溶性因子、细胞外基质、细胞表面蛋白等参与调控β细胞功能^［3］。周细胞是胰岛毛细血管的重要组成部分，可通过血流调节之外的方式参与β细胞成熟以及功能和数量的维持。在去除胰岛周细胞的小鼠中，反映β细胞成熟的特异性标志物［如肌腱膜纤维肉瘤癌基因同系物A（V-Maf avian musculoaponeurotic fibrosarcoma oncogene homolog A，MafA）、胰十二指肠同源盒（pancreatic and duodenal homeobox，Pdx1）等］的表达水平显著下调；在体外培养的去除周细胞的原代小鼠胰岛中，也观察到类似的现象^［4］。胰岛周细胞分泌的神经生长因子（nerve growth factor，NGF）可通过作用于β细胞表面的受体从而促进β细胞的胰岛素分泌，而胰岛周细胞特异性敲除Ngf可导致小鼠胰岛素分泌减少和糖代谢异常^［5］；去除胰岛周细胞后，新生小鼠β细胞增殖显著减低；在体外实验中，胰岛周细胞来源的条件培养基可促进β细胞增殖^［6］。本课题组前期的研究显示，达格列净治疗可显著改善T2DM小鼠的β细胞功能，其机制是通过减轻胰岛微血管内皮细胞的炎症反应，促进胰岛微血管生成；此外，磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路可介导达格列净促进胰岛微血管生成和改善β细胞功能的作用^［7］。

胰腺脂肪沉积，又称为非酒精性脂肪性胰腺疾病（non-alcoholic fatty pancreatic disease，NAFPD），是指胰腺组织中存在过多的脂肪。多项研究显示，我国NAFPD的患病率约为16%~30%，肥胖人群中的患病率甚至还更高。NAFPD可引起脂毒性、炎症反应及氧化应激，从而导致β细胞功能障碍，而减少内脏（包括胰腺）脂肪沉积的治疗策略则有助于改善β细胞功能。另有研究显示，NAFPD与β细胞功能障碍之间可能并不存在相关性，两者出现在同一个体可能仅仅是一种共病现象^［8］。因此，NAFPD与β细胞功能障碍之间的关系，尚待进一步深入研究。

2.胰腺外分泌组织与胰岛β细胞功能调控：胰腺是一个由内分泌组织和外分泌组织共同组成的器官，内分泌组织（即胰岛）是分散在胰腺外分泌组织中的微小内分泌器官，胰腺内分泌组织和外分泌组织在位置上直接相连，故胰腺外分泌组织异常可以直接影响胰岛β细胞功能。业已证实，胰腺外分泌组织相关疾病可导致胰源性糖尿病，其发生机制可能是由于炎症、纤维化、手术等因素直接损伤β细胞从而引起β细胞功能障碍^［9］。胰腺癌是一种高度恶性的肿瘤，部分患者在诊断胰腺癌前可出现新发糖尿病，其新发糖尿病与诊断胰腺癌之间相距的中位时间为10个月，提示胰腺外分泌组织病变与β细胞功能障碍和糖代谢异常之间具有潜在的相关性^{［10, 11］}。在胰腺癌术后，57%的新发糖尿病患者的高血糖可见显著改善，甚至可以恢复到正常血糖水平，而合并长病程糖尿病的胰腺癌患者术后血糖水平则未见显著改善，提示胰腺癌与新发糖尿病之间存在相关性^［12］。糖代谢正常的胰腺癌患者术后胰岛的胰岛素分泌能力下降；胰腺组织学分析显示，约10%的胰岛细胞不表达内分泌激素，但胰腺内分泌前体细胞特异性标志物乙醛脱氢酶1家族成员A3（aldehyde dehydrogenase 1 family，member A3，AL1A3）的表达水平则显著上调。上述结果提示，胰腺癌可诱导β细胞发生去分化，但其确切的分子机制目前尚不清楚^［13］。胰腺癌导致β细胞功能障碍和糖尿病的潜在介导因子包括Vanin-1、肾上腺髓质素、骨保护素、S100钙结合蛋白A（S100 calcium binding protein A，S100A）N末端肽、凝血酶反应素-1等^［14］，阐明上述生物因子对β细胞功能的调控机制将有助于发现新的治疗靶点。另有研究显示，利用腺病毒载体将Ngn3、Pdx1及MafA三种β细胞发育相关的关键转录因子导入到成年小鼠胰腺，可诱导腺泡细胞转分化为产生胰岛素的β细胞^［15］。一项旨在分离和鉴定胰腺内分泌前体细胞的研究显示，人类胰腺导管中共表达Pdx1和其他标志物的一类细胞亚群可被诱导定向分化为所有类型的胰腺组织细胞，包括功能性β细胞；供体胰腺的组织学分析证实，T1DM和T2DM患者的胰腺组织中均存在这样的细胞亚群^［16］。因此，胰腺外分泌组织可能是体内重建功能性β细胞数量的合理细胞来源。

作为负责能量储存的重要器官，肝脏可通过糖原合成和糖异生，调控葡萄糖储存和肝糖输出，直接参与血糖稳态调节。业已证实，肝脏来源的激素或细胞因子可直接与胰岛对话，或者通过改变血循环代谢物的组成和水平间接调控胰岛β细胞功能。有趣的是，肝脏来源的激素或细胞因子还可介导胰岛α细胞与β细胞之间的对话从而促进T2DM小鼠β细胞再生^［17］。因此，“α细胞-肝脏-β细胞轴”的这种调控机制深刻揭示了器官（细胞）间对话的重要性和复杂性。

胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）是肝脏合成和分泌的促进组织（细胞）生长发育的重要肝细胞因子，其与IGF-1受体结合后可激活下游信号通路从而发挥生物学作用。然而，在不同组织细胞或不同年龄状态下，其作用可能并不完全相同。此外，新近的研究显示，IGF-1受体可能是胰岛β细胞衰老的标志物，老年小鼠中IGF-1受体表达上调可使β细胞的胰岛素分泌能力下降，导致T2DM的发生；老年小鼠胰岛中表达IGF-1受体的β细胞占比显著增加，并且其他衰老标志物的表达水平也显著增高^［18］。进一步的研究还显示，与年龄匹配的非糖尿病个体相比，T2DM患者β细胞IGF-1受体mRNA表达水平显著上调，组织学免疫染色证实IGF-1受体蛋白表达水平升高^［18］。尽管如此，肝脏产生的IGF-1在β细胞衰老和β细胞功能障碍中的确切作用目前尚不完全清楚。

成纤维细胞生长因子21（fibroblast growth factor 21，FGF-21）是调控糖脂代谢的另一种肝细胞因子，主要由肝脏产生，具有多种有益的代谢效应，其在糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎治疗中具有重要的潜在价值^［19］。临床试验显示，在T2DM患者中，短效和长效的FGF-21类似物均可发挥降低血糖、调节血脂等多种有益效应。除促进骨骼肌和脂肪组织摄取葡萄糖、抑制肝糖输出之外，FGF-21还可通过激活苏氨酸蛋白激酶信号通路直接调控胰岛β细胞功能。通过微泵给予T2DM小鼠皮下持续输注FGF-21治疗后，可使小鼠葡萄糖负荷后血糖水平显著降低，血浆胰岛素水平显著升高；胰腺组织学分析显示，胰岛数量和β细胞数量均可见显著增加^［20］。本课题组新近的研究显示，在T2DM小鼠中，阻断性的胰高糖素受体单克隆抗体可以促进β细胞再生，而肝脏特异性敲除Fgf21和FGF-21中和抗体则可削弱胰高糖素受体单克隆抗体的上述效应，这为肝脏与胰岛的器官间对话调控β细胞功能提供了又一个重要证据^［17］。

1.肠道激素与胰岛β细胞功能调控：肠道是人体内最大的内分泌器官之一，对肠道激素的认识是现代医学建立和研究“内分泌”这一概念的开始。业已证实，GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）等多种肠道激素可直接调控胰岛β细胞功能。近几十年来，以GLP-1受体激动剂为代表的新型降糖药物的高质量循证医学研究证据已经极大地改变了降糖药物的研发思路和糖尿病治疗的理念，是转化医学研究的一个成功案例^［21］。GLP-1受体激动剂之所以能够改善β细胞功能，一方面是因为葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌，另一方面可能是因为通过抑制β细胞凋亡、促进β细胞增殖、诱导β细胞新生等途径从而增加功能性β细胞数量。除作用于β细胞外，GLP-1还可促进δ细胞的生长抑素分泌、抑制α细胞的胰高糖素分泌，从而调节糖代谢。研究显示，GIP具有与GLP-1类似的有益代谢效应，并且能够双向调节α细胞分泌胰高糖素。GIP受体和GLP-1受体的双激动剂替尔泊肽（tirzepatide）目前已在国外正式上市。临床试验显示，在T2DM患者中，替尔泊肽不仅能够有效降低血糖、减轻体重，还可能具有潜在的心血管保护作用^［22］。GLP-1受体和胰高糖素受体的双激动剂目前也正在进行临床试验之中^［23］。上述基于肠道激素的新型药物对β细胞功能的调控作用，其分子机制究竟是直接作用于β细胞还是通过促进不同类型胰岛细胞之间的对话，目前尚不完全清楚。此外，代谢手术可有效降低T2DM患者的血糖和体重，还可显著改善β细胞功能，除减少热量摄入和营养物质吸收之外，术后肠道激素的变化可能是代谢手术发挥治疗作用的最主要机制之一。

2.肠道菌群与胰岛β细胞功能调控：肠道菌群及其代谢物对胰岛β细胞功能的调控作用不容忽视。尽管目前尚未发现糖尿病的特征性肠道菌群组成，但大规模宏基因组关联分析显示，与糖代谢正常个体相比，T2DM患者存在明显的肠道菌群失调，表现为产生丁酸盐和参与胆汁酸代谢的有益菌属减少，而条件致病菌属则相对增多。肠道菌群产生的短链脂肪酸可直接与β细胞表面的G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）43和41结合，促进胰岛素分泌，并抑制β细胞凋亡^［24］。肠道菌群产生的胆汁酸也可通过激活GPCR，从而增强β细胞的胰岛素分泌能力^［25］。另一方面，肠道菌群产生的某些代谢物可破坏肠道屏障功能的完整性，增加肠黏膜上皮细胞通透性，诱发炎症和免疫反应，进而损伤β细胞功能^［26］。新近的研究显示，肠道菌群的鞭毛蛋白可通过巨噬细胞上表达的Toll样受体5诱导胰腺组织的炎症反应，进而损伤β细胞功能^［27］。此外，改变高脂喂养大鼠的肠道菌群可使醋酸盐产量增加，醋酸盐可通过副交感神经系统增强β细胞的胰岛素分泌能力^［28］。因此，肠道菌群及其代谢物不仅可直接调控β细胞功能，还可通过调节炎症、免疫和神经系统等途径间接调控β细胞功能，提示肠道与胰岛间对话存在复杂的调控机制，值得进一步深入研究。

脂肪和肌肉组织是胰岛素作用的主要靶器官。胰岛素抵抗是糖尿病发生发展的另一个核心病理生理机制，靶向胰岛素抵抗的治疗策略在糖尿病新药研发历程中曾有过重要影响。噻唑烷二酮类药物通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）γ从而改善胰岛素敏感性，故又被称为胰岛素增敏剂。尽管噻唑烷二酮类药物近年来在国内外指南中的地位有所下降，但其在改善T2DM患者的胰岛β细胞功能方面具有明确的证据。泛PPAR激动剂西格列他钠目前在国内已获批上市，用于治疗T2DM患者。脂肪、肌肉、骨骼等组织可产生多种激素或细胞因子，如瘦素、脂联素、白细胞介素-6等，它们也可能参与β细胞功能的调控^［29］。此外，中枢神经系统和交感神经在β细胞功能调控中也可能具有重要作用^［30］。因此，上述器官或系统与胰岛间的对话是未来的研究热点，也是糖尿病新药研发的潜在方向。

糖尿病是遗传因素与环境因素共同作用所致的一大类疾病，胰岛β细胞功能障碍是糖尿病发生发展的关键病理生理机制之一，机体代谢稳态失衡是导致β细胞功能障碍最重要的环境因素。胰腺、肝脏、肠道等多个重要器官（组织）可通过与胰岛对话，从而调控β细胞功能。从器官（组织）间对话的角度重新审视β细胞功能调控的关键机制，不仅有助于深入阐明糖尿病的发病机制，还可为糖尿病治疗新策略的研发提供理论指导，值得基础和临床研究人员共同关注，共同推动相关研究不断取得突破。