肠促胰素的命名是1932年由比利时生理学家Jean La Barre提出的，最初是指在生理状况下能够刺激胰腺分泌且能降低血糖的一类肠道激素。随着放射免疫技术的发展，1964年Elrick等^［1］发现，在血糖变化水平相同的情况下，与静脉内给予相同量的葡萄糖相比，口服葡萄糖可促进更多的胰岛素分泌，这种现象被称为肠促胰素效应。葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（glucose-dependent insulintropic polypeptide，GIP）是最早被发现的肠促胰素，最初从猪小肠提取物中分离得到，由于其具有抑制胃酸和胃蛋白酶分泌的作用，被命名为抑胃肽^［2］。Pederson等^［3］发现该物质在体内呈现出葡萄糖依赖性刺激胰岛素释放的特点，因而被更名为GIP。随后，在1983至1987年间，研究者们在探究哺乳动物胰高糖素原基因的克隆和测序的过程中，发现了第2个可以刺激胰岛素释放的肠促胰素，即胰高糖素样肽-1（glucagon like peptide-1，GLP-1）^［4］。

在过去的30年间，GIP和GLP-1的研发进入了2条速度完全不同的轨道，胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA）已经作为重要药物应用于2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的临床治疗中，而GIP的研究及成药突破相对较晚。随着基础研究对于GIP认识的不断深入和关键技术的突破，以GIP受体为靶点的药物逐渐进入研发阶段，2022年首个能够同时激动GIP受体和GLP-1受体的GIP/GLP-1受体激动剂Tirzapatide在美国获批应用于T2DM患者的降糖治疗。本文将从GLP-1和GIP的基本生物活性、生理作用、病理变化和相关药物的研发进展做逐一论述，旨在加深对肠促胰素的全面认识，深入了解机体能量代谢稳态的调节机制，从而更好地掌握这一类药物在T2DM和肥胖治疗中的作用。

GLP-1是早于GIP出现在公众视野中的肠促胰素。GLP-1主要由肠黏膜的L细胞（主要由末端空肠、回肠和结肠的朗罕细胞）分泌，属于胰高糖素超家族。GLP-1基因的外显子和内含子结构与同在胰高糖素超家族的GIP基因相似，大小在9~10 kb左右。胰高糖素原是1种由160个氨基酸组成的肽类激素，经前蛋白转化酶1切割后可以得到2种不同形式的GLP-1，第1种是30个氨基酸组成的GLP-1的酰胺化形式，即GLP-1（7-36）酰胺；第2种形式是甘氨酸延伸成的31肽形式，即GLP-1（7-37）；人体中大部分有效GLP-1以GLP-1（7-36）酰胺的形式存在^［5］。与GIP类似，二肽基肽酶-Ⅳ（dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP-4）水解后，GLP-1的活性会明显降低，且N端氨基酸也被证明是其效果的关键部位^［5］。GLP-1的半衰期较GIP更短，在健康人体和T2DM患者中相似，约1~2 min^［5］。

由于研究进展上的差别，在GLP-1“大放异彩”时GIP未能受到应有的关注。现有数据显示，在非糖尿病个体中肠促胰素效应贡献了50%~70%的胰岛素分泌，其中GIP参与了约44%的胰岛素分泌，而GLP-1的贡献约为22%；而在糖尿病个体中，肠促胰素效应受损，刺激胰岛素分泌的比例降至20%~35%。因在糖尿病个体中，GIP的肠促胰素降低约54%，而GLP-1的功能却相对稳定，因此早期研究以GLP-1为主^［6］。GIP由十二指肠和空肠黏膜上皮的K细胞合成并分泌，属于胰高糖素超家族中的一员^［7］。人类GIP基因位于染色体17q21.3-q22位置上，包含10 000个碱基对，编码由42个氨基酸组成的成熟GIP。完整的GIP具有显著促胰岛素分泌的活性，被DPP-4水解后，会失去促胰岛素分泌功能的关键部位N端的2个氨基酸，促胰岛素分泌的活性显著降低^［8］。GIP半衰期短，在健康人体血浆的半衰期约为7 min，在T2DM患者中更短，约为5 min^［9］。

肠促胰素是通过激活相对应的受体及其下游的Gαs信号通路发挥生物活性的^［10］。GLP-1受体和GIP受体为G蛋白偶联受体家族的成员，GLP-1受体含463个氨基酸，GIP受体由466个氨基酸组成。GLP-1受体的N末端细胞外区域与GLP-1结合，而第3个细胞内环内结构域与受体激活和G蛋白偶联关系密切^［9］；GIP受体的N末端结构域和第1个细胞外环与GIP结合，而N末端结构域的一部分和第1个跨膜结构域与受体激活和环磷酸腺苷偶联作用密切相关^［10］。2个受体在人体内的分布区域部分重合，在重要的代谢调节靶器官（如胰岛、中枢神经系统）均有表达，但GIP受体还表达于白色脂肪组织和骨骼，GLP-1受体表达于胃部^［9］。

肠促胰素主要有胰腺内效应和胰腺外效应两大类，与对应受体结合后发挥生物学功能。其受体分布在重要的能量调节相关的组织器官，通过协同或互补作用，从摄入、存储和代谢等方面实现对能量代谢平衡的多维度调控。

1.胰腺内效应：GLP-1和GIP在胰腺最主要的生物学效应发生在β细胞，表现为促进胰岛素分泌作用^［9］。进食后，肠道内的营养物质刺激GLP-1和GIP释放，GLP-1和GIP与β细胞上的特异性受体结合后，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素的分泌并降低餐后血糖。两者作用的分子机制相似，主要包括升高细胞内环磷酸腺苷水平，抑制K⁺ ATP通道，增加细胞内Ca²⁺浓度和刺激胞吐作用^{［11, 12］}。值得注意的是，GLP-1和GIP的作用都是葡萄糖浓度依赖的，当处于正常血糖或低血糖浓度状态时，GLP-1和GIP不会刺激胰岛素分泌，因此，不会引起严重低血糖的发生^{［13, 14］}。

GIP以葡萄糖浓度依赖的方式直接作用于胰岛α细胞调节胰高糖素的分泌。在血糖正常或低血糖状态下，GIP可显著增加胰高糖素的分泌；而在高血糖状态下，GIP对胰高糖素的分泌无显著影响。GLP-1不能直接调节胰高糖素的分泌，但可以通过2条间接通路降低胰高糖素分泌。GLP-1在不同血糖浓度时都可以促进生长抑素的分泌，生长抑素可以通过旁分泌作用抑制胰高糖素的分泌；GLP-1还可以通过蛋白激酶A调控N型钙离子通道活性从而减少胰高糖素的分泌^［15］。此外，这2种肠促胰素都有保护胰岛β细胞的功能，其主要作用机制是促进胰岛β细胞的再生和修复，保持β细胞形态和抑制前凋亡基因的表达^{［13，16］}。另外，提高β细胞对葡萄糖敏感性亦是肠促胰素的功能之一^［9］。

2.胰腺外效应：除胰腺外，GIP受体和GLP-1受体也分布在中枢神经系统中负责调控能量平衡的区域，且分布位置不完全相同。GIP受体在下丘脑（室旁核、背内侧核、腹内侧核和弓状核）有表达，参与调节食欲和摄食行为，增加GIP受体表达会减少食物摄入^［17］。GLP-1受体在下丘脑中亦有表达，与抑制食欲、胃排空和肝葡萄糖生成等功能有关^［18］。后脑区和孤束核是呕吐中枢的重要组成部分，GIP受体和GLP-1受体均有表达，其中，GLP-1受体激活会减少摄食量并引起呕吐反应，而激活GIP受体有助于缓解GLP-1RA引起的恶心和呕吐反应，但是不会影响GLP-1受体引起的摄食量减少^［9］，其作用机制与GIP受体在γ-氨基丁酸能神经元中表达较多相关^［19］。GIP受体亦在大脑皮层、海马体和嗅球等部位表达，具有调控认知、记忆和神经保护的作用。研究表明，GIP和GLP-1对神经功能有显著的保护作用，主要表现为调节神经再生和记忆形成等的脑部功能，有助于恢复脑部记忆功能^［19］。

GIP受体还分布在白色脂肪组织，发挥对脂肪存储和脂肪组织功能的重要调控作用，表现为增加白色脂肪组织血流灌注并增加脂肪细胞对饮食来源的甘油三酸酯的摄取，促进白色脂肪组织扩张并改善脂质的长期储存，其作用机制与直接激活GIP受体和间接通过胰岛素的调节脂肪生成有关^［6，20］。GIP对脂肪组织的炎症也有调节作用，可以改变炎性巨噬细胞表型和降低炎症因子的释放，同时改善胰岛素敏感性等^［21］。而GLP-1受体不在脂肪组织表达，无直接作用^［20］。

GIP受体在骨组织中亦有分布，在动物实验中发现，GIP可以增加绝经后骨质疏松症大鼠的骨质密度，抑制骨吸收过程^［9］。此外，GLP-1受体在胃壁细胞上亦有表达，研究表明，GLP-1受体激动后可以直接抑制胃排空和胃酸分泌，同时，受GLP-1调节的胃排空作用亦受到中枢迷走神经的调控^［18］。

保持能量稳态是基本的生命过程和进行正常生命活动的必要条件。糖脂代谢是机体维持能量稳态的基本手段。在营养物质代谢过程中，糖和脂肪可以相互转化，糖脂代谢紊乱相互诱导。在能量摄入超负荷的状态下，机体会表现出脂肪的异位沉积、血脂异常、胰岛素抵抗等代谢紊乱，发生肥胖和T2DM等代谢性疾病及其并发症。有研究者认为，能量摄入过剩导致的脂质代谢紊乱是诱导T2DM等代谢疾病的关键驱动因素，阻断或逆转这一通路，可以实现对于代谢紊乱的缓解^{［22, 23］}。在DiRECT研究中，通过严格的能量摄入控制，改善体内脂肪的沉积，尤其是异位脂肪的沉积，有可能实现对于糖尿病发病和进展/转归的调控^{［24, 25］}。肠促胰素对于能量代谢的调控，可以体现在对于葡萄糖稳态和脂肪存储稳态的两方面作用。

1.肠促胰素对于糖代谢的调节：在糖代谢方面，肠促胰素最重要的作用是通过对于胰岛素的调节维持葡萄糖的稳态。尽管营养物质的摄入可以直接刺激胰岛素的分泌，实际上，胰岛素的分泌还受到神经和体液等的多重调节，这些复杂精细的调节构成了肠胰岛轴的理论基础。其中，肠促胰素发挥着最为重要的促胰岛素分泌的作用。生理条件下，肠促胰素对总体胰岛素分泌反应的贡献度约占50%~70%^［26］；疾病状态（如T2DM）会削弱肠促胰素（主要影响GIP）对胰岛素分泌的调节作用。当血糖浓度纠正后，GIP促进胰岛素分泌的作用可得到显著改善^［6，27］。

2.肠促胰素对于脂代谢的调节：在不同的生理或病理状态下，如T2DM和肥胖的发病过程中，肠促胰素及其受体会发生变化，进而引起功能上的改变。肠促胰素中，GIP可以实现对于脂质代谢的直接调控，对于GIP受体激活或抑制，可以显著影响机体的脂肪容量及脂肪分布，影响脂肪组织的炎症因子表达。肥胖时，皮下脂肪组织GIP受体水平下调，表现出对血糖和脂肪调控功能的下降^{［28, 29, 30, 31］}。生理状态下如果阻断GIP受体活性，会使胰岛素分泌减少，脂肪组织血流降低，脂肪组织对甘油三酯的摄取降低^［6，30］；另一方面，又可缓解高脂饮食诱导的肥胖和糖耐量异常^{［30，32］}。小鼠体内基因过表达GIP，可以预防高脂饮食诱导的肥胖和糖耐量异常^［21］。GLP-1通过对胰岛素分泌的调节可以间接影响体内的脂质代谢过程，改善脂肪组织的胰岛素敏感性，影响游离脂肪酸水平。

3.肠促胰素对机体的其他调节：肠促胰素在心脏、血管和骨骼方面也表现出一定的调节作用。在心室腔中可以检测到GLP-1受体和GIP受体的mRNA存在，且GLP-1受体还有存在于心脏窦房结的报道^［9］。GLP-1和GIP都有一定的增加心率作用^{［33, 34］}。此外，两者都有一定的心脏保护作用，但是较GIP而言，GLP-1对心脏的功能研究更为深入^［35］。GLP-1对心脏的保护作用主要体现在减少心肌损伤和增加心脏功能方面。在冠状动脉球囊闭塞或心肌梗死时，GLP-1可以维持左心室射血功能正常和增加室壁运动积分指数，从而减少心肌损伤^［35］；而且，GLP-1还可以通过调节心脏重塑作用减轻心肌梗死后的损伤，其作用机制与下调凋亡酶的表达和降低活性氧水平有关^［36］。GIP可以缓解血管紧张素Ⅱ引起的心肌损伤，减少心肌肥大的发生，其作用机制与抑制心肌细胞增大、细胞凋亡和纤维化有关^［35］。

GLP-1受体和GIP受体在血管上也有分布，GLP-1和GIP除了抑制动脉粥样硬化形成外，还能增加局部血流及舒张血管，后者的作用机制与增加一氧化氮的生成有关^{［35，37, 38］}。此外，在高糖状态下，GLP-1亦可以通过增加一氧化氮的生成促进血管生成和血管内皮细胞增殖，而GIP不具有该作用^［39］。

在骨组织方面，GLP-1受体的分布多于GIP受体，两者都可以调节骨重建过程。GLP-1可以增加成骨细胞数量，减少破骨细胞数量，从而表现出促进骨生成和抑制骨吸收的作用^［40］。GIP可以抑制绝经后骨质疏松症大鼠的骨吸收，降低骨吸收标志物水平和增加骨生成标志物水平，从而升高骨密度^［41］。

肠促胰素的药物成功研发最早集中在GLP-1RA，在过去的几十年间不断取得可喜的成果，在治疗T2DM和肥胖方面获得了令人满意的临床效果。例如，利拉鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽等在Ⅲ期临床研究和真实世界研究中都观察到了良好的降糖和减重效果^{［42, 43］}，并且在心血管结局研究中观察到了心血管结局保护的作用^{［44, 45, 46］}。然而，GLP-1RA也存在一定的局限性，剂量相关胃肠道效应的存在使得对部分患者无法实现更强的降糖疗效；且其对于脂肪组织无直接调节作用；单一靶点对于胰岛素的促分泌作用也有一定的局限性。虽然GIP的肠促胰素效应强于GLP-1，且GIP能够直接调节脂肪代谢、减少异位脂肪沉积并改善胰岛素抵抗，但是单一调节GIP受体活性观察到的代谢表型作用不一致，因此，目前尚未见到基于GIP单一靶点的药物研发^{［20，47］}。考虑到GIP和GLP-1结构、功能的相似性以及两者的协同互补作用原理，如果可以联合GLP-1和GIP，充分发挥肠促胰素的生物学效应，或许可以更有效地改善代谢疾病（如T2DM和肥胖）^［20］。因此，目前对于肠促胰素类药物的研发重点为实现对于GIP受体和GLP-1受体的联合调控，包括GLP-1RA联合GIP受体激动剂或GIP受体拮抗剂。分子嵌合技术的进步使得单分子双靶点药物成为可能。

1.GIP/GLP-1RA：Tirzepatide是目前首个且唯一获批的单分子双靶点GIP/GLP-1RA。它是1种由39个氨基酸组成的多肽，以天然GIP序列为模板，经过编辑修饰而成，能够选择性结合并同时激动GIP和GLP-1两种天然肠促胰素受体，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素第一时相和第二时相分泌，改善胰岛β细胞功能，并降低胰高糖素水平，同时能够改善胰岛素敏感性，延缓胃排空，减少摄食量^［48］。在人胰岛中，Tirzepatide的肠促胰素效应主要是通过GIP受体的激动发挥作用的，GIP受体拮抗剂可使Tirzepatide的肠促胰素效应减少约55%，而GIP受体拮抗剂联合GLP-1受体拮抗剂并不能进一步拮抗Tirzepatide的肠促胰素效应^［49］。此外，Tirzepatide可以激动中枢代谢区域的GIP受体与GLP-1受体来抑制能量摄入；GIP受体还在下丘脑非神经元细胞中表达，有助于协同GLP-1抑制食欲；中枢GIP受体激动剂可改善GLP-1RA引起的恶心和呕吐，从而增加GLP-1RA的耐受性。因此，GIP和GLP-1受体在中枢的同时激动可发挥协同减重作用。GIP受体亦存在于脂肪组织中，激动GIP受体能改善脂肪组织的功能及内脏异位脂肪沉积、改善全身胰岛素敏感性并调节血脂水平^［50］。综上，Tirzepatide不是简单的GLP-1RA加上GIP受体激动剂，Tirzepatide发挥的是GIP和GLP-1的协同作用，发挥1+1>2的作用。

SURPASS-2研究中对Tirzepatide与GLP-1RA司美格鲁肽在成人T2DM患者中进行了头对头的降糖与减重的疗效比较，治疗40周后，Tirzepatide（5、10、15 mg）可降低糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A_1c，HbA_1c）2.09%~2.46%，体重降低7.8~12.4 kg（8.5%~13.1%）；而司美格鲁肽1 mg降低HbA_1c 1.86%，体重降低6.2 kg（6.7%）^{［51, 52］}。此外，在度拉糖肽（0.75 mg）和Tirzepatide（5、10、15 mg）的头对头SURPASS J-mono临床研究中，Tirzepatide呈现出剂量依赖性降低T2DM患者HbA_1c水平和体重，最低剂量即可以使HbA_1c降低2.4%和体重降低5.8 kg；而度拉糖肽分别降低1.3%和0.5 kg^［53］。在肥胖人群中进行的SURMOUNT系列研究，证实了Tirzepatide对于体重的显著改善作用，最低剂量Tirzepatide（5 mg）可降低约35%的基线体重^［54］。

2.GIP受体拮抗剂和GLP-1RA及与其他药物联合治疗：GIP受体拮抗剂联合GLP-1RA的研发也在进行中，目前已有相关药物在开发研究中，且Ⅰ期临床研究显示，该药物的初步减重疗效显著。GLP-1联合胰高糖素治疗肥胖在初步临床研究中验证了其安全性及对于降低体重的疗效^［55］。GLP-1RA与胰淀素或瘦素联合治疗肥胖和代谢性疾病亦在研发中，GLP-1RA与胰淀素类似物联用在临床上可以显著降低体重^［56］，而GLP-1RA与瘦素的联用仍处于临床前研究阶段^［57］。此外，GIP、GLP-1和胰高糖素受体三重激动剂在糖尿病患者的临床试验中也取得了可喜的结果^［58］。

肠促胰素对胰腺激素分泌和能量调节发挥了重要的作用。长期以来，以GLP-1为靶点的药物研发持续受到关注，而GIP却未能显示出其应有的地位和作用。然而，GIP和GLP-1以及对应受体在机体生理过程以及疾病进展中都发挥了重要的功能。在肥胖和T2DM中，GIP和GLP-1的作用均不可忽视，且基于GIP和GLP-1作用通路的相关治疗肥胖和T2DM的药物也在不断研发中。然而，这些进展都源自我们对GIP和GLP-1在疾病发展过程中病理生理作用的深入认识，同样更加详细和深入地阐明具体作用机制亦会加速相关药物的研发进程。随着对于GIP和GLP-1的认识逐步深入，以及肠促胰素类药物在临床研究中亦观察到的对于其他代谢相关指标的改善作用，除了T2DM和肥胖，目前基于肠促胰素的药物研发方向还包括非酒精性脂肪性肝炎、心血管疾病和神经系统疾病等方面。同时，临床医生全面认识肠促胰素的生物学效应才能更好发挥其应有的药理学作用，更好地完善患者的治疗策略并改善临床结局。