重症联合免疫缺陷病（SCID）是致命的疾病，患儿常在生命早期出现反复、严重的感染，SCID的早期识别和诊断可以改善患儿生存率。病史是提示SCID诊断的重要线索，外周血T细胞数缺乏是SCID的主要诊断标准。一旦考虑SCID诊断，应立即制定治疗方案。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
经全国继续医学教育委员会批准，本刊开设继教专栏，每年刊发10篇继教文章，文后附5道单选题，读者阅读后可扫描标签二维码答题，每篇可免费获得Ⅱ类继教学分0.5分，全年最多可获5分。
原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease，PID），是一组主要由基因变异导致的免疫细胞数量和（或）功能缺陷的疾病，常表现为机体抗感染免疫能力低下而易感染，免疫调节能力异常而易发生自身免疫或过敏，以及抗肿瘤监视能力减弱。2017年国际免疫协会命名委员会将PID更名为出生免疫缺陷（inborn errors of immunity，IEI），根据2022年发布的分类标准［1］，IEI分为10大类，已明确的致病基因有485个。联合免疫缺陷（combined immune deficiency，CID）是由于基因缺陷影响T细胞、B细胞发育并导致其功能受损的一组IEI，部分也累及NK细胞。其中最严重的类型是重症联合免疫缺陷病（severe combined immunodeficiency，SCID），发病率为1/5.8万活产新生儿［2］，常表现为生命早期反复、严重的感染，或机会病原感染，慢性腹泻和生长迟缓，如没有早期诊断和采取干预措施，多在1岁以内死亡。我国尚未大规模开展新生儿SCID筛查，该病患儿多在婴儿早期起病，因此广大儿科医生应熟悉SCID的临床特征和早期识别要点，正确把握此类患儿的处理原则。
SCID是由于基因致病变异引起的一组异质性疾病，根据患儿体内有无B淋巴细胞分为T-B+SCID和T-B-SCID两型。T-B+SCID按遗传模式分为X连锁隐性遗传的SCID（γC缺陷，X-SCID）和常染色体隐性遗传的SCID（如JAK3缺陷、IL7Rα缺陷等）。T-B-SCID为常染色体隐性遗传（如RAG缺陷、腺苷脱氨酶缺陷、网状发育不全、Artemis缺陷等）和常染色体显性遗传（活化RAC2缺陷）。X-SCID是典型SCID的最常见形式，占40%~50%，常染色体隐性的SCID的发病率在近亲婚配率高的国家、地区较高。特定的基因变异既可导致典型SCID，也可导致相对较轻的PID，主要取决于基因缺陷是完全的还是部分的［3］。因此，SCID诊断标准是根据T细胞缺陷的严重程度，分为典型SCID、泄漏型SCID和Omenn综合征［4］。
1. 感染表现：由于T细胞在机体免疫防御中对细菌、真菌、病毒等多种病原体发挥重要作用。因此，在生命早期出现反复的、严重的感染是SCID的典型临床症状，以呼吸道、消化道感染常见。机会性感染如耶氏肺孢子菌引起的肺炎和持续皮肤黏膜念珠菌病也常见。常见病毒感染包括腺病毒、呼吸道合胞病毒、巨细胞病毒、轮状病毒、流感病毒、副流感病毒等，对SCID患儿来说都可能是致命的［5］。此外，在接种减毒活疫苗后（如卡介苗、口服脊髓灰质炎病毒疫苗、轮状病毒疫苗等），SCID患儿可能会出现严重的、播散性或致命性感染［6］。
2. 非感染表现：SCID患儿生长发育迟滞常见。因血液循环中寡克隆性T细胞增多而出现组织器官损伤。自体寡克隆T细胞增多见于Omenn综合征，导致记忆T细胞浸润皮肤和其他组织器官，而表现为全身性红斑样皮疹、淋巴结肿大和肝脾肿大［7］。SCID患儿也可发生来自母体的寡克隆T细胞植入，在移植治疗之前患有移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）。研究发现，大约50%的典型SCID患儿血液循环中存在母体来源的细胞［8］，即经胎盘母体细胞植入（transplacental maternal engraftment，TME）。TME引起GVHD的临床表现包括慢性湿疹、弥漫剥脱性红皮病、秃头，淋巴增殖，转氨酶增高，胆汁淤积，免疫性血细胞减少等［8］。因此，当临床上发现婴儿出现红皮病、淋巴组织增殖表现，需检测TME。
在新生儿SCID筛查技术应用前，患儿主要通过感染病史或家族史发现的。当生后早期出现反复的、严重的感染，特别是致死性、机会病原和减毒活疫苗所致感染，应考虑SCID可能。同时注意排查继发性因素导致T细胞减少，如HIV感染；淋巴管发育畸形；严重营养不良；母亲孕期使用免疫抑制剂等。当发现家族中有不明原因的婴儿早亡或因感染致死，或为近亲，应警惕SCID。
发育落后，特殊面容（与免疫缺陷综合征鉴别）、小头畸形（LIG4缺陷）、皮肤（湿疹、红皮病、念珠菌感染性皮炎等）、口腔黏膜（口腔溃疡、鹅口疮等）、卡介苗接种部位反应、浅表淋巴结缺如或肿大，肝脾大。
1. 胸腺影小：胸X线片或者CT上没有胸腺影是SCID的典型发现。然而，胸腺影存在并不能排除SCID，因为个别罕见的基因缺陷可以存在胸腺（如肌动蛋白调节蛋白coronin-1A或 CD3ε缺陷）。所以，影像学上发现胸腺小或缺如应进行免疫评估。
2. 血常规：嗜酸性粒细胞增多是TME所致GVHD或Omenn综合征的常见表现［7, 8］，TME还可引起免疫性血细胞减少［8］。当T细胞数量显著减少时，血常规淋巴细胞计数通常较低（<2.5×109/L）［9］。但如果大量B细胞或者TME输入母体T细胞，淋巴细胞绝对计数可正常或增高。因此，反复感染的婴儿如血常规中淋巴细胞绝对计数减少应警惕SCID。
3. 淋巴细胞亚群和不同分化亚群：CD3+T细胞数是SCID的重要诊断标准。通过流式细胞术确定T、B、NK细胞计数，常能发现SCID。多数母体植入的T细胞具有激活或记忆表型，Omenn综合征体内存在异常克隆扩增的T细胞，而正常婴儿T细胞主要是初始T细胞表型。因此，通过检测记忆T细胞（CD45RO+T）和初始T细胞（CD45RA+T）亚群的比例作为SCID分型依据［4］。
4. 免疫球蛋白：低丙种球蛋白血症常见，IgM和IgA的水平通常很低。血清IgG正常不能排除SCID，可能与婴儿早期体内存在母体IgG或使用静脉丙种球蛋白有关。Omenn综合征患儿的血清IgE范围从检测不到至显著升高［7］。
5. 基因检测：由于SCID是一组异质性疾病，其他类型IEI也可影响T细胞发育及功能，因此对临床疑似SCID的患儿建议进行第二代高通量测序或全外显子测序协助诊断。
6. 新生儿SCID筛查：自2008年起，美国、欧洲等多个国家开展新生儿SCID筛查，通过T细胞受体切割环（T cell receptor excision circle，TREC）来反映胸腺内发育成熟的T细胞数，κ删除重组切割环（kappa-deleting recombination excision circle，KREC）来反映骨髓内发育成熟的B细胞。TREC/KREC筛查应用使得患者在出现临床表现前获得诊断和治疗，从而改善SCID预后［2］
原发性免疫缺陷病治疗联盟在2022年对SCID的诊断标准进行了修改，将2014版标准中典型SCID的T细胞计数<0.3×109/L调整为<0.05×109/L，泄漏型SCID的T细胞计数根据年龄参考范围调整，并不再强调T细胞增殖试验的必要性，而是结合TREC、初始CD4+T细胞与记忆CD4+T细胞比例判断分型［4］。绝大多数SCID都能找到致病基因，但是明确基因不是确立诊断所必需的。
1. 经典SCID的标准（满足以下任意1条）：（1）T细胞数<0.05×109/L，且明确致病基因变异；如基因不明需排除继发性因素，同时存在TREC低，或者初始细胞在CD4+T中低于20%；（2）存在TME。
2. 泄漏型SCID的标准（需同时满足）：（1）以下3条中至少有2条：①T细胞减少；②存在寡克隆T细胞；③TREC异常或初始细胞在CD4+T中低于20%；（2）致病基因变异或T细胞增殖试验减低；（3）排除其他PID或继发性因素。
3. Omenn综合征的标准（需同时满足）：（1）记忆T细胞表型在CD4+T中超过80%；（2）致病基因变异；（3）广泛皮疹且没有TME；（4）以下6条中至少有2条：①嗜酸粒细胞增多（>0.8×109/L）；②血清IgE增高；③TREC异常；④淋巴结肿大；⑤肝大、脾大；⑥寡克隆T细胞。
对怀疑患有SCID的患儿需采取保护措施以防止感染并尽快评估体液和细胞免疫。一旦诊断SCID，应立即采取（1）保护措施，包括保护性隔离，禁止接种活疫苗，所有血制品都必须经过照射、去除白细胞，以避免发生迅速、致命的GVHD，母亲如CMV IgG或IgM抗体阳性不建议母乳喂养。（2）预防感染，包括免疫球蛋白替代疗法，甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲
唑预防耶氏肺孢子虫肺炎、氟康唑预防真菌感染，阿昔洛韦预防疱疹病毒感染、在呼吸道合胞病毒流行季节予帕利珠单抗预防用药等。（3）评估感染及抗感染治疗。（4）积极免疫重建，应用最广泛的是配型相合的健康同种异体造血干细胞移植。腺苷脱氨酶缺陷可用酶替代疗法。如果没有合适的供者，基因疗法有望作为重要的替代治疗手段。
总之，SCID是致命的疾病，除非患儿获得免疫重建。当前，通过病史及实验室检查早期识别、诊断SCID，是改善患儿生存和预后的关键。
王文婕, 王晓川. 重症联合免疫缺陷病的诊治[J]. 中华儿科杂志, 2023, 61(10): 952-954. DOI: 10.3760/cma.j.cn112140-20230524-00352.
所有作者声明无利益冲突
1.外周血淋巴细胞以哪一类细胞为主（）
A.B细胞
B.T细胞
C.NK细胞
D.单核细胞
2.可以通过胎盘的免疫球蛋白是（）
A.IgG
B.IgA
C.IgM
D.IgE
3.下列哪一项不是泄漏型SCID的诊断标准（）
A.T细胞减少
B.存在经胎盘母体细胞植入
C.TREC异常或初始细胞在CD4+T中低于20%
D.致病基因变异或T细胞增殖试验减低
4.下列哪个基因是X连锁重症联合免疫缺陷病的致病基因（）
A.BTK
B.ADA
C.IL2RG
D.JAK3
5.下列关于重症联合免疫缺陷病的描述错误的是（）
A.对细菌、病毒、真菌均易感
B.发现致病基因才能诊断
C.X线检查常提示胸腺影小
D.造血干细胞移植是根治手段
