评估吸入用盐酸氨溴索溶液改善儿童急性肺炎咳嗽及黏痰症状的有效性和安全性。
本研究为前瞻性多中心研究。在2021年4月至2022年4月，纳入首都医科大学附属北京儿童医院等全国61家医院收治入院的6个月以上的急性肺炎患儿，经吸入用盐酸氨溴索溶液治疗7 d，通过咳嗽评分、喉中痰鸣评分、肺部听诊评分等进行临床用药效果评价，并进行用药安全监测。
共2 076例受试患儿用于有效性数据分析，年龄(3.67±2.51)岁；男1 166例(56.17%)，女910例(43.83%)。咳嗽改善率为96.87%(2 011/2 076)，喉中痰鸣音改善率为90.46%(1 878/2 076)，肺部听诊改善率为84.59%(1 756/2 076)，临床应答率为94.99%(1 972/2 076)；随用药时间延长，咳嗽症状、喉中痰鸣症状以及肺部听诊体征均呈好转趋势。用于安全性数据分析的安全数据集共2 073例患儿，其中9例受试者发生药物相关不良反应，未见重度不良反应。
吸入用盐酸氨溴索溶液可明显改善儿童急性肺炎咳嗽及黏痰症状，且安全性良好。
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急性肺炎是临床常见儿童感染性疾病[1]，主要表现为咳嗽、咯痰[2]。儿童气管黏膜薄嫩，气道狭窄，血管组织丰富，排痰能力弱，易发生气道堵塞甚至肺不张，严重时危及患儿生命[3]。因此，有效清除呼吸道分泌物对治疗儿童肺炎十分重要。祛痰是呼吸道感染重要的对症治疗方法。盐酸氨溴索作为黏液动力促进剂，激活黏液-纤毛运输系统，可有效改善患儿咯痰症状[4,5]。在常规治疗基础上加吸入用盐酸氨溴索溶液雾化治疗，可明显缩短病程，但超说明书使用的方式增加了用药风险[6,7]。吸入用盐酸氨溴索溶液于2019年10月在我国上市，但其临床有效性及安全性缺少大样本量的临床验证，特别是对于儿童患者。本研究是一项评价吸入用盐酸氨溴索溶液改善儿童急性肺炎咳嗽及黏痰症状的有效性和安全性的多中心、上市后临床研究。现报告如下。
前瞻性多中心研究。选择2021年4月至2022年4月首都医科大学附属北京儿童医院等全国61家医院收治入院的急性肺炎患儿。纳入标准：(1)符合急性肺炎诊断标准；(2)伴有咳嗽黏痰、咯痰困难症状，24 h内咳嗽症状评分≥ 2分；(3)年龄≥ 6个月的住院患儿；(4)疾病病程≤ 7 d；排除重症及合并其他基础疾病的患儿。共2 076例患儿纳入本研究。本研究符合《赫尔辛基宣言》的内容与要求，通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准[批准文号：(2020)-Y-016-C]，入选受试者的监护人及8岁以上受试者均签署知情同意书。
吸入用盐酸氨溴索溶液(厂家：北京韩美药品有限公司；国药准字：J20190023；规格：2 mL：15 mg)治疗7 d。≥12岁：雾化吸入，每次3 mL，2次/d；2~<12岁：雾化吸入，每次2 mL，2次/d；6个月~<2岁：雾化吸入，每次1 mL，2次/d。2次雾化时间间隔至少6 h。
疗效观察指标包括咳嗽改善率、喉中痰鸣音改善率、肺部听诊改善率和临床应答率。咳嗽、喉中痰鸣和肺部听诊评分标准见表1。咳嗽改善定义为咳嗽评分至少改善一级；喉中痰鸣改善定义为喉中痰鸣音评分至少改善一级；肺部听诊改善定义为肺部听诊评分至少改善一级。临床应答率根据咳嗽、喉中痰鸣、肺部听诊3项指标的基线情况定义如下：入组时仅有咳嗽症状，治疗结束后咳嗽评分下降≥1分为临床应答；入组时有≥2项症状体征，治疗结束后至少有2项指标分别下降≥1分为临床应答。
在研究过程中监测不良事件，通过对生命体征、临床实验室检查(血液学、血生化和尿液分析)及心电图进行安全性评估。
采用SAS 9.4统计软件进行统计分析。正态分布计数资料用
±s表示，呈非正态分布时用M(Q1，Q3)表示，组间比较采用t检验或秩和检验；计数资料采用例(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。均采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
本研究用于有效性数据分析的全分析集(Full Analysis Set，FAS)和符合方案集(Per Protocol Set，PPS)分别为2 076例和1 781例患儿，用于安全性数据分析的安全数据集(Safety Analysis Set，SS)共2 073例患儿。FAS患儿基线资料见表2，其中3例(0.14%)<6个月；男1 166(56.17%)例，女910(43.83%)例。2 061例(99.61%)患儿存在合并用药，用药前5位分别为抗菌药1 816例(87.60%)、糖皮质激素1 802例(86.93%)、其他1 485例(71.64%)、β受体激动剂1 441例(69.51%)和干扰素467例(22.53%)。
急性肺炎患儿基线特征
Baseline characteristics of children with acute pneumonia
急性肺炎患儿基线特征
Baseline characteristics of children with acute pneumonia
| 参数 | 结果(2 076例) |
|---|---|
年龄(岁， ±s) | 3.67±2.51 |
| 性别[例(%)] | |
| 男 | 1 166(56.17) |
| 女 | 910(43.83) |
| 民族[例(%)] | |
| 汉族 | 1 940(93.45) |
| 其他 | 136(6.55) |
身高(cm， ±s) | 99.10±19.94 |
体重(kg， ±s) | 16.47±7.85 |
| 既往合并用药[例(%)] | 2 061(99.61) |
| 抗菌药 | 1 816(87.60) |
| 糖皮质激素 | 1 802(86.93) |
| 其他 | 1 485(71.64) |
| β受体激动剂 | 1 441(69.51) |
| 干扰素 | 467(22.53) |
以FAS作为分析数据集，患儿经药物治疗后，咳嗽改善率为96.87%，喉中痰鸣音改善率为90.46%，肺部听诊改善率为84.59%，临床应答率为94.99%；以PPS作为分析数据集的临床有效性较FAS结果略优(表3)。
急性肺炎患儿咳嗽改善率、喉中痰鸣音改善率、肺部听诊改善率及临床应答率 [例(%)]
Improvement rates of cough，throat sputum and lung auscultation，along with clinical response rate of children with acute pneumonia [case (%)]
急性肺炎患儿咳嗽改善率、喉中痰鸣音改善率、肺部听诊改善率及临床应答率 [例(%)]
Improvement rates of cough，throat sputum and lung auscultation，along with clinical response rate of children with acute pneumonia [case (%)]
| 指标 | FAS(2 076例) | PPS(1 781例) |
|---|---|---|
| 咳嗽改善率 | 2 011(96.87) | 1 763(98.99) |
| 喉中痰鸣音改善率 | 1 878(90.46) | 1 652(92.76) |
| 肺部听诊改善率 | 1 756(84.59) | 1 536(86.24) |
| 临床应答率 | 1 972(94.99) | 1 732(97.25) |
注：FAS：全分析集；PPS：符合方案集 FAS：Full Analysis Set；PPS：Per Protocol Set
纳入FAS集的2 076例受试者，咳嗽评分、喉中痰鸣评分及肺部听诊评分，用药前后比较，差异有统计学意义(P<0.05)，随着用药时间的延长各评分均呈降低趋势。咳嗽症状、喉中痰鸣症状及肺部听诊体征均随用药时间的推进呈好转趋势。PPS分析结果与FAS分析结果一致。结果见图1。
注：FAS：全分析集；PPS：符合方案集；SS：安全数据集 FAS：Full Analysis Set；PPS：Per Protocol Set；SS：Safety Analysis Set
纳入SS分析的受试者中，9例(0.43%)患儿发生用药相关不良反应。临床表现为皮疹(轻度2例，其中1例未经处理恢复，1例对症用药治疗后好转；中度1例，停止试验药物并对症治疗后已恢复)、肝酶异常(轻度1例，丙氨酸转氨酶81.03 U/L，天冬氨酸转氨酶65 U/L，未经处理，已恢复；中度1例，丙氨酸转氨酶102 IU/L，天冬氨酸转氨酶130 IU/L，保肝治疗后好转)、恶心和呕吐(轻度2例，未经处理，已好转或恢复)、腹泻(中度1例，对症治疗后已痊愈)、鼻出血(轻度1例，试验药物暂时停用后痊愈)。未见严重不良反应。
本研究观察了吸入用盐酸氨溴索溶液对急性肺炎患儿的临床疗效，结果显示患儿的咳嗽评分、喉中痰鸣评分及肺部听诊评分随着用药时间的延长均呈降低趋势。咳嗽改善率在FAS和PPS数据集中分别为96.87%和98.99%，喉中痰鸣改善率分别为90.46%和92.76%，肺部听诊改善率分别为84.59%和86.24%，临床应答率分别为94.99%和97.25%。
鄂丽莉[10]研究发现，小儿肺炎患儿在常规治疗基础上采用盐酸氨溴索进行雾化吸入治疗的效果明显优于常规治疗。Yu等[11]的研究表明，盐酸氨溴索联合特布他林雾化吸入治疗对重症肺炎患儿具有显著的临床疗效，可改善其免疫功能，减少炎症反应。本研究结果证实，吸入用盐酸氨溴索溶液对儿童急性肺炎咳嗽黏痰症状改善的临床有效性，与上述研究结果一致。
相较于口服用药方式，盐酸氨溴索经气道吸入给药具有药物扩散完全以及直接作用于病变部位的优点；与全身用药相比通常剂量小，不良反应少[12,13]。孙文慧[14]研究发现吸入用盐酸氨溴索溶液对小儿肺炎患者雾化吸入治疗的总有效率为97.73%，显著高于口服组的79.55%，且不良反应发生率(2.27%)较口服组(6.82%)低。本研究中仅0.43%的患儿发生不良反应，表现为皮疹、肝酶异常、恶心呕吐、腹泻、鼻出血，均为轻中度。其中3例(0.14%)<6个月的婴儿未见不良反应。这可能是因为盐酸氨溴索溶液剂量降低后，可有效减少不良反应发生[15,16]。盐酸氨溴索溶液(吸入型)的上市，改善了我国盐酸氨溴索注射液标签外用药的现状，提高了药物的生物利用度与安全性[7]。值得注意的是，本研究在给药期间使用不同品牌的雾化机进行给药，所获得的有效性数据无明显差异，提示吸入用盐酸氨溴索溶液并不因雾化机品牌的不同而影响其临床使用效果。
综上，吸入用盐酸氨溴索溶液可明显改善急性肺炎患儿咳嗽及黏痰症状，且安全性良好。但本研究纳入的多为>6个月的急性肺炎患儿，针对该药物在<6个月婴儿中的应用，其剂量及安全性需要在更大样本量人群中进一步研究。
参与本研究的单位：首都医科大学附属北京儿童医院(徐保平)；天津市儿童医院(邹映雪)；安徽省立医院(陈名武)；中国医科大学附属盛京医院(尚云晓)；重庆医科大学附属儿童医院(符州)；贵阳市妇幼保健院(靳蓉)；河南省儿童医院(汤昱)；天津医科大学第二医院(刘长山)；郑州大学第三附属医院(王秀芳)；河北省儿童医院(田利远)；新乡医学院第一附属医院(李树军)；广州医科大学附属第一医院(陈德晖)；四川省妇幼保健院(皮光环)；湖南省人民医院(钟礼立)；广州市妇女儿童医疗中心(卢根)；吉林大学白求恩第一医院(乔红梅)；湖南省儿童医院(陈艳萍)；赣南医学院第一附属医院(罗开源)；山西省儿童医院(韩志英)；临汾市人民医院(朱江川)；厦门市儿童医院(吴星东)；东莞市妇幼保健院(郑雪芳)；徐州市儿童医院(张振坤)；甘肃省妇幼保健院(王永军)；鄂尔多斯市中心医院(王爱琼)；广东省妇幼保健院(李增清)；太原市妇幼保健院(薛萍)；济南市儿童医院(韩玉玲)；天津医科大学总医院(郑荣秀)；南昌大学第二附属医院(刘洋)；广州医科大学附属第二医院(熊伟)；江西省儿童医院(陈强)；厦门大学附属中山医院(陈琪)；厦门大学附属第一医院(杨运刚)；安徽医科大学第二附属医院(王宁玲)；中日友好医院(张琪)；宁波市妇女儿童医院(朱利华)；广元市中心医院(徐哲)；广东省中医院(许尤佳)；中山大学附属第三医院(陈壮桂)；襄阳市第一人民医院(焦蓉)；赤峰市医院(萨初然贵)；浙江大学医学院附属儿童医院(陈志敏)；成都市妇女儿童中心医院(艾涛)；潍坊医学院附属医院(张永峰)；滨州医学院附属医院(吴福玲)；北京大学第一医院(叶乐平)；苏州大学附属儿童医院(陈正荣)；四川大学华西第二医院(刘瀚旻)；大连医科大学附属第一医院(马路一)；上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心(殷勇)；武汉大学人民医院(姜毅)；首都医科大学附属北京友谊医院(崔红)；内蒙古医科大学附属医院(王继春)；温州医科大学附属第二医院(张海邻)；南京医科大学第二附属医院(甘卫华)；西安市儿童医院(王立军)；中山大学附属第一医院(蒋小云)；深圳市儿童医院(郑跃杰)；广西壮族自治区妇幼保健院(覃敏)；福建省福州儿童医院(林娟)
各参与单位作者对本文有同等贡献
所有作者均声明不存在利益冲突
