内分泌治疗是激素受体阳性（hormone receptor-positive，HR阳性）乳腺癌患者主要的全身治疗手段。乳腺癌的内分泌治疗经历了百年发展历史，他莫昔芬（tamoxifen，TAM）、芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AI）、氟维司群（fulvestrant）是乳腺癌内分泌治疗的基本药物。近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（cyclin-dependent kinases 4/6，CDK4/6）抑制剂的问世改变了HR阳性复发转移乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）的临床实践，内分泌联合CDK4/6抑制剂已成为该类患者的首选治疗方案^［1］。新型靶向药物的应用对内分泌治疗的优化选择提出了更高要求。为了更好地规范HR阳性乳腺癌临床合理诊疗，我们结合国内外临床研究数据、临床实践经验，经讨论后达成本共识，旨在规范内分泌治疗在乳腺癌新辅助治疗、辅助治疗和复发转移解救治疗中的应用。

内分泌治疗适用于HR阳乳腺癌，包括HR阳性人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性（HR阳性HER2阴性）以及HR阳性HER2阳性（HR阳性HER2阳性）。内分泌治疗不仅可以降低早期乳腺癌的复发风险，还可以延长MBC的无进展生存期（progression-free survival，PFS）。内分泌治疗不良反应轻微，对患者生活质量影响较小，在HR阳性乳腺癌的治疗中占据非常重要的地位。

推荐意见1：应对所有浸润性乳腺癌采用免疫组织化学染色法（immunohistochemistry，IHC）检测雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）状态，ER和（或）PR染色≥1%细胞核着色判读为HR阳性^［2］，其中ER和（或）PR阳性比例1%~10%判读为弱阳性。尽管ER和（或）PR阳性比例≥1%即可给予内分泌治疗，但普遍认为ER和（或）PR阳性比例>10%是内分泌治疗明确获益的界值。

推荐意见2：需经有质量保证的病理实验室进行ER、PR的标准IHC检测。特别强调检测前组织标本的标准取材、及时在4%中性甲醛溶液中充分固定、标准的切片厚度和存放条件^［3］。建议在每批ER、PR染色都加入阳性和阴性对照。免疫组化报告应包括ER、PR的染色强度和阳性比例。

推荐意见3：绝经前和绝经后患者内分泌治疗策略以及方案不同，选择内分泌治疗时应判断患者的绝经状态。化疗后停经或应用卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）期间停经不能判断绝经。

推荐意见4：早期乳腺癌（新）辅助治疗的决策依赖于Luminal 分型，与Luminal B型相比，Luminal A型乳腺癌对内分泌治疗反应更为敏感^［4］。MBC的内分泌治疗需要基于内分泌治疗的敏感性制定治疗方案。

新辅助内分泌治疗，适用于需要术前新辅助治疗而又不适合化疗、暂时不适合手术或无需即刻手术的患者^［1］。HR阳性乳腺癌新辅助化疗的病理学完全缓解率（pathological complete response rate，pCR）低于10%。新辅助内分泌相关临床研究和荟萃分析^［5］提示，新辅助内分泌和新辅助化疗的影像学缓解率和保乳率基本相当，AI新辅助内分泌治疗的影像学缓解率显著优于TAM。绝经后、激素受体高表达、低Ki-67指数者更容易从新辅助内分泌治疗中获益。

AI是绝经后乳腺癌患者新辅助内分泌的首选治疗。部分研究证实了CDK4/6抑制剂联合AI应用于新辅助治疗的临床价值和疗效。PALLET^［6］和neoMONARCH研究^［7］结果显示，与单药AI相比，CDK4/6抑制剂联合AI治疗组Ki-67指数显著下降，细胞周期完全停滞率更高。NeoPAL^［8］和CORALLEEN研究^［9］提示AI联合CDK4/6抑制剂新辅助内分泌可以达到和新辅助化疗相似的客观缓解率（objective response rate，ORR）。

新辅助内分泌治疗的敏感性有助于指导（新）辅助化疗的降阶或豁免，常用的评估指标包括Ki-67和新辅助内分泌预后指数（preoperative endocrine therapy prognosis index，PEPI）。WSG-ADAPT-HR+/HER2-研究^［10］和ACOSOG Z1031B研究^［11］结果支持新辅助内分泌治疗2~4周后Ki-67低于10%以及基因检测低风险的人群豁免化疗。

推荐意见5：新辅助内分泌治疗适用于需要新辅助治疗，暂时不适合手术或化疗的人群，绝经后、激素受体高表达、低Ki-67指数者更能从新辅助内分泌治疗中获益。新辅助内分泌治疗的敏感性可能为指导（新）辅助治疗提供重要信息。

推荐意见6：绝经后乳腺癌新辅助内分泌治疗推荐应用AI。新辅助内分泌联合CDK4/6抑制剂与新辅助化疗的临床疗效和生存相当，可以作为不适合新辅助化疗患者的初始治疗。对于新辅助化疗疗效欠佳、不良反应不能耐受的患者，新辅助内分泌联合CDK4/6抑制剂可以作为重要的治疗选择。

推荐意见7：新辅助内分泌治疗不作为绝经前患者的常规选择，如有化疗禁忌，或新辅助化疗后疗效欠佳、不良反应不能耐受，在给予OFS的情况下，可以参照绝经后乳腺癌给予新辅助内分泌治疗推荐。

推荐意见8：新辅助治疗期间，建议每8周进行乳腺病灶和区域淋巴结评估，包括查体、超声和乳腺动态增强磁共振成像（MRI）。可以结合治疗前后Ki-67指标的变化，评价新辅助内分泌治疗的反应，并指导后续治疗决策。

推荐意见9：新辅助内分泌治疗的最佳起效时间是4~6个月，因此对于治疗有效且不良反应可耐受的患者，可以持续治疗至6个月或可手术时。

推荐意见10：完成新辅助内分泌治疗以及手术的患者，综合治疗前临床分期、术后病理分期、分子分型、内分泌治疗的反应以及患者的身体状况，权衡风险和获益决定是否给予辅助化疗。对于复发风险不高、新辅助内分泌反应性好（达ORR或Ki-67<10%）的患者，可考虑化疗降阶或豁免。对于合并高复发风险因素的患者，需结合患者身体情况选择合适的辅助化疗方案。

乳腺癌患者的辅助内分泌治疗，根据月经状态区分为绝经前和绝经后，TAM和AI分别是绝经前和绝经后辅助内分泌治疗的基本药物。一系列临床研究证实，对于中高复发风险患者，可以通过强化、延长内分泌治疗改善早期乳腺癌患者的生存。

内分泌治疗是HR阳性HER2阴性MBC的主要治疗手段，治疗方案的选择需要结合HR表达状态、内分泌治疗的敏感性、疾病发展速度、肿瘤负荷、身体条件等综合决定。

在单药内分泌治疗时代，AI和氟维司群均是HR阳性HER2阴性MBC的标准方案，对于疾病发展缓慢、非内脏危象患者首选内分泌治疗。全国多中心研究显示，化疗和内分泌作为一线治疗的PFS和总生存期（overall survival，OS）差异无统计学意义，与持续化疗相比，化疗后达ORR或疾病稳定后序贯内分泌维持治疗的患者PFS更长^［30］。

CDK4/6抑制剂的问世，显著改善了HR阳性HER2阴性MBC的预后。PALOMA、MONALEESA、MONARCH、DAWNA系列研究^{［31, 32, 33, 34］}结果显示，无论是对于未经内分泌治疗、辅助内分泌结束12个月以上复发转移或内分泌失败人群，内分泌治疗基础上联合CDK4/6抑制剂均显著延长患者的PFS，部分研究显示出OS的显著延长。

Right choice研究^［35］是针对高侵袭性HR阳性HER2阴性MBC（内脏危象占比52.3%）一线治疗的随机对照Ⅱ期研究，ER表达≥50%阳性的患者占比85.6%，结果显示：与联合化疗相比，内分泌联合CDK4/6抑制剂显著延长患者的PFS（24.0 比12.3个月，HR=0.54，P=0.000 7）。该研究结果为肿瘤负荷大、内脏危象的患者应用内分泌联合CDK4/6抑制剂提供了有力证据。

CDK4/6抑制剂治疗失败后，尚无标准治疗推荐，可选治疗方案包括更换内分泌联合另一种CDK4/6抑制剂、内分泌联合其他作用机制的靶向药物（依维莫司、西达本胺）、化疗以及新型抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADCs）。回顾性研究^［36］显示，CDK4/6抑制剂失败后，化疗与内分泌治疗（含联合靶向治疗）的PFS无显著差异，既往CDK4/6抑制剂无获益的患者，化疗较内分泌治疗的PFS更长。磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）抑制剂（PIK3CA基因突变）、新型口服选择性ER降解剂（seleative oestrogen receptor degrader，SERD）艾拉司群以及AKT抑制剂在CDK4/6抑制剂失败后也显示出一定疗效^{［37, 38, 39］}。

PIK3CA和ESR1基因突变在HR阳性HER2阴性MBC发生的频率较高，分别约40%、25%~40%^{［40, 41］}。基于SOLAR-1、EMERALD、Olympia A研究结果，阿培利司在PIK3CA基因突变人群、艾拉司群在ESR1基因突变人群以及奥拉帕利在胚系乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility gene，BRCA）突变人群中的应用均已获得国际指南的推荐^［42］。因此，对于标准治疗失败的患者，建议进行包含PIK3CA、胚系BRCA、ESR1基因的二代测序（next generation sequencing，NGS）检测以指导治疗。

推荐意见19：HR阳性HER2阴性MBC一线治疗首选内分泌联合CDK4/6抑制剂，根据既往内分泌治疗情况给予分层治疗。既往未经内分泌治疗、辅助内分泌治疗结束12个月以上复发转移、TAM失败的患者，首选AI联合CDK4/6抑制剂；AI辅助治疗或一线治疗失败的患者，首选氟维司群联合CDK4/6抑制剂。目前在国内上市的CDK4/6抑制剂有哌柏西利、阿贝西利、达尔西利和瑞波西利，每种药物临床研究入组的人群特征、数据结果、不良反应不同，临床应用时需要结合获批适应证以及患者个体情况进行选择。

推荐意见20：内脏危象的患者，需根据HR表达、既往治疗情况、身体条件进行治疗选择。对于HR强阳性，未经内分泌治疗或辅助内分泌治疗结束12个月以上复发转移的患者，可选择内分泌联合CDK4/6抑制剂。对于内分泌治疗失败，既往化疗获益或未曾化疗的患者，基于身体情况，可以选择ORR高、不良反应温和的单药化疗作为起始治疗。多线化疗及内分泌治疗失败的内脏危象患者，应给予姑息对症治疗。

推荐意见21：以化疗作为起始治疗的患者，达到ORR或疾病稳定后可以换用内分泌维持治疗。

推荐意见22：内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗失败后，可以根据内分泌治疗敏感性和CDK4/6抑制剂获益情况决定后续治疗选择。内分泌敏感患者，可以给予内分泌联合靶向治疗，靶向治疗的选择包括另一种CDK4/6抑制剂、依维莫司、西达本胺；其中CDK4/6抑制剂获益者，可优先选择更换另一种CDK4/6抑制剂。内分泌治疗无获益，既往化疗获益或复发转移阶段未曾应用化疗的患者，可以首选化疗。新型ADCs戈沙妥珠单抗、T-DXd（针对HER2低表达）亦有良好的临床应用前景。

推荐意见23：初次复发转移或一线标准治疗失败的患者，建议行转移灶再活检进一步行病理、免疫组化检测，以及基因检测，以指导后续治疗。当原发灶和转移灶的HR表达或HER2表达不一致时，任意一次明确的HR阳性或HER2阳性，均可作为给予内分泌或抗HER2靶向治疗的依据，以增加抗肿瘤治疗获益的机会。

HER2低表达定义为HER2 IHC+或++，且荧光原位杂交检测阴性。HER2低表达约占HER2阴性乳腺癌的60%^［43］，在治疗方面，按照HER2阴性乳腺癌的治疗原则进行，并根据HR状态分层。针对HER2低表达的DESTINY-Breast 04研究中，HR阳性占比88.7%，结果显示无论是HR阳性人群或是总体人群，与医生选择的化疗方案相比，T-DXd治疗显著延长患者的PFS和OS。HR阳性人群中，T-DXd治疗组的中位PFS达到10.1个月，显著优于化疗组（中位PFS 5.4个月）^［44］。这一研究结果为HR阳性HER2低表达患者提供了新的治疗选择。

推荐意见24：基于新型ADC药物可能的获益，建议对于原HER2 IHC+或++的组织标本进行FISH检测，并常规进行转移灶再活检免疫组化检测，以判断是否为HER2低表达。

推荐意见25：HR+HER2低表达MBC，应遵循内分泌治疗推荐，标准治疗失败后，可选新型ADCs药物。

HR阳性HER2阳性乳腺癌约占总体HR阳性乳腺癌的15%~20%^［45］。该类患者HR和HER2均表达阳性，从内分泌和抗HER2靶向治疗均可获益，治疗方面以抗HER2靶向治疗为主线，遵循HER2阳性乳腺癌治疗原则。

HR阳性HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗以化疗联合抗HER2靶向为主要治疗手段，部分Ⅱ期临床研究探索了内分泌联合抗HER2靶向新辅助治疗的疗效。NA-PHER2研究^［46］应用氟维司群联合哌柏西利、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗新辅助治疗的pCR达27.0%，与neoSphere研究^［47］中化疗联合双靶向治疗的pCR相当。MUKDEN-01研究^［48］显示吡咯替尼、达尔西利联合来曲唑新辅助治疗的三药联合方案免化疗、全口服，初步疗效可观。

HR阳性HER阳性乳腺癌术后，按照HER2阳性早期乳腺癌治疗原则给予辅助治疗，并联合标准的辅助内分泌治疗。Monarch E研究未纳入HER2阳性患者，目前尚无证据支持阿贝西利用于该类患者的辅助强化治疗。

CLEOPATRA研究奠定了紫杉类联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶向治疗在HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的地位，HR阳性和HR阴性患者均获益。针对HR阳性HER2阳性MBC开展的Sysucc-002研究^［49］和PERTAIN研究^［50］，结果显示内分泌联合抗HER2靶向治疗疗效确切、安全性良好。Monarch HER研究^［51］结果显示，与化疗联合曲妥珠单抗相比，曲妥珠单抗+氟维司群+阿贝西利显著提高ORR并延长PFS。LORDSHIPS研究^［52］中达尔西利联合吡咯替尼、来曲唑治疗HR阳性HER2阳性MBC的中位PFS达11.3个月，安全性可耐受。

推荐意见26：HR阳性HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗以化疗联合抗HER2靶向为主，对于不适宜化疗的患者，可以给予内分泌联合抗HER2靶向治疗。

推荐意见27：HR阳性HER2阳性乳腺癌按照HER2阳性早期乳腺癌治疗原则给予辅助治疗，并联合标准的辅助内分泌治疗，不推荐阿贝西利应用于该类患者的辅助强化治疗。

推荐意见28：HR阳性HER2阳性MBC原则上首选化疗联合抗HER2靶向治疗，达ORR或疾病稳定后，可以改为内分泌联合抗HER2靶向作为维持治疗。内分泌联合抗HER2靶向治疗，也可以作为老年、肿瘤负荷不大、疾病发展缓慢患者的初始治疗。

目前获得Ⅲ期临床研究结果的新型内分泌药物包括口服选择性ER降解剂SERD，以及新型靶向药物。

新型口服SERD与氟维司群相比，用药更便捷，ER结合率更高。在EMERALD研究^［38］中，与医生选择方案相比，新型SERD艾拉司群显著延长既往内分泌治疗失败、ESR1突变患者的PFS。

PI3K/苏氨酸蛋白激酶（AKT）/蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTEN）信号通路是HR阳性细胞内重要的信号传导通路。SOLAR-1研究^［53］证实既往内分泌治疗失败、PIK3CA基因突变的患者，PI3K抑制剂阿培利司联合内分泌优于单药内分泌治疗。ByLieve研究^［37］显示，氟维司群联合阿培利司治疗CDK4/6抑制剂失败、PIK3CA基因突变的患者，6个月无疾病进展生存率为50.4%，达到预期研究终点。Capivasertib是一种口服高选择性小分子AKT抑制剂，在FAKTIONⅡ期研究^［54］和CAPItello-291Ⅲ期研究^［39］中，氟维司群联合capivasertib均显著延长AI失败患者的PFS。

推荐意见29：上述研究显示出新型药物对HR阳性乳腺癌患者的潜在应用价值，提示复发转移阶段基因检测对于治疗有明确的指导意义。上述药物目前尚未在国内获批，鼓励患者积极参加临床研究。

内分泌和靶向药物的研发和临床研究数据的更新，改变了HR阳性乳腺癌的治疗格局、改善了患者的预后^{［55, 56］}。我们依据现有循证医学证据、在专家讨论的基础上制定了乳腺癌内分泌治疗专家共识，希望随着新药研发、精准检测的发展，进一步实现乳腺癌内分泌治疗的个体化和精准化。

本共识制定专家组成员：（按姓氏汉语拼音排序）：傅佩芬（浙江大学医学院附属第一医院乳腺外科）；葛睿（复旦大学附属华东医院普外科）；耿翠芝（河北医科大学第四医院乳腺中心）；郝春芳（天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科）；江泽飞（解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部）；金锋（中国医科大学附属第一医院乳腺外科）；李曼（大连医科大学附属第二医院肿瘤内科）；刘健（福建省肿瘤医院乳腺肿瘤内科）；刘蜀（贵州医科大学附属医院乳腺外科）；刘荫华（北京大学第一医院甲状腺乳腺外科）；莫雪莉（北京大学首钢医院乳腺疾病科）；孙涛（辽宁省肿瘤医院乳腺内科）；王碧芸（复旦大学附属肿瘤医院乳腺及泌尿肿瘤内科）；王海波（青岛大学附属医院乳腺病诊疗中心）；王树森（中山大学肿瘤防治中心肿瘤内科）；王涛（解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部）；王晓稼（中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺内科）；闫敏（河南省肿瘤医院乳腺科）；杨谨（西安交通大学第一附属医院肿瘤内科）；殷咏梅（江苏省人民医院肿瘤科）；张频（中国医学科学院附属肿瘤医院肿瘤内科）；张清媛（哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺内科）；张少华（解放军总医院第五医学中心肿瘤医学部）