随着嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法在临床中的广泛应用，治疗过程中有关病毒感染的防治和管理问题也逐渐凸显。文章总结了关于CAR-T免疫疗法中患者发生病毒感染的危险因素，治疗后可能出现的病毒感染及其相应的预防策略和治疗建议。
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嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是一种新兴的免疫疗法，在血液系统恶性肿瘤中疗效显著。尽管其显著提高了患者的生存率，但仍有部分患者在治疗中出现病毒感染的情况，严重影响患者的疗效和预后。随着CAR-T疗法在临床中的广泛应用，迫切需要对病毒感染的危险因素和防治策略进行探索研究，以提高CAR-T免疫疗法的临床应用价值。
大多数患者在CAR-T治疗前曾有多次不同类型的抗肿瘤治疗，可导致患者出现一定程度上的免疫功能障碍。清除淋巴细胞化疗旨在消耗调节性T细胞和其他免疫细胞，从而增强T细胞功能，提高CAR-T输注后的增殖和抗肿瘤疗效。此类化疗多采用氟达拉滨和环磷酰胺联合疗法，可能导致患者黏膜完整性丧失、细胞减少和持久性淋巴细胞毒性，从而引起患者的感染风险增加[1]。
研究显示，接受较高剂量的CAR-T免疫治疗后感染风险更高[2]。有学者建议根据疾病类型和肿瘤负荷确定最佳的CAR-T剂量，在保证同等抗肿瘤活性的同时降低感染和并发症的发生率。
研究显示，并发症（如细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经综合征）的发生对内皮细胞的损害和免疫抑制药物（如托珠单抗）的使用会进一步增加感染的风险和（或）使某些感染复杂化[3,4]。
对于此类病毒，研究建议治疗前进行全方面的血清学检查[7]。如血清学检查阳性，建议从淋巴清除化疗开始到输注CAR-T后60~100 d持续服用阿昔洛韦，具体疗程视患者具体情况。对于高风险患者[如近期有异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）]，定期进行血清学和聚合酶链反应（PCR）检查并持续服用阿昔洛韦预防。若治疗期间出现肺炎或其他内脏疾病，需考虑巨细胞病毒（CMV）感染的可能性[8]；若出现脑炎或脊髓炎，应考虑是否存在人类疱疹病毒6型（HHV-6）感染[9]。
对于此类病毒，要求在CAR-T治疗之前必须进行乙型肝炎病毒（HBV）[包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、核心抗体、表面抗原抗体]的筛查以及丙型肝炎病毒（HCV）的筛查。研究表明[10]，HBV阳性患者在接受CAR-T治疗的同时进行恩替卡韦等靶向抗病毒治疗，其治疗的安全性和有效性与HBV阴性患者差异无统计学意义。对于HCV阳性患者，可综合考虑患者的肝功能和临床情况进行相应的抗病毒治疗[11]。戊型肝炎病毒是一种肠道传播的病毒，通常为自限性疾病。然而，对于此类免疫功能低下的患者易转化为慢性肝病，建议及时使用利巴韦林进行治疗[12]。如果患者在CAR-T治疗期间出现急性肝功能异常，应分析是否存在嗜肝病毒感染的情况。
有研究表明，在抗反转录病毒治疗后未检测到病毒载量，允许HIV阳性患者接受CAR-T治疗，但需要考虑病毒载量和机会性感染风险的基础上，综合评估艾滋病患者的情况，从而决定能否在抗病毒治疗的同时进行CAR-T治疗[13]。
CAR-T治疗后CRV感染的发生率在前3 d内约为6%，在注射后的前6个月内上升至28%[3,4]。在治疗期间，需密切关注曾接受抗病毒治疗的患者并及时对出现相关症状的患者进行检查。针对流感病毒感染防治建议如下：（1）建议接受CAR-T治疗的患者近期接种流感疫苗；（2）CAR-T治疗前确诊的流感患者应首先接受抗病毒治疗，并将清除淋巴细胞的化疗推迟至少2周或直至症状缓解；（3）无论CAR-T输注后多长时间怀疑或确诊流感的患者都应及时接受抗病毒治疗；（4）奥司他韦是流感病毒感染的一线用药。对于严重流感病毒感染的患者，若肠道的药物吸收量减少[如黏膜炎和（或）腹泻]，可选择静脉注射帕拉米韦或扎那米韦。针对呼吸道合胞病毒感染（RSV）防治建议如下：（1）在CAR-T治疗前，对于RSV感染的患者，建议立即抗病毒治疗并将清除淋巴细胞的化疗推迟至少2周或直至症状缓解。（2）若患者在过90 d内接受CAR-T治疗，并出现下呼吸道感染伴淋巴细胞减少、中性粒细胞减少或低丙种球蛋白血症的患者，建议口服或静脉注射利巴韦林。（3）对于2岁以下儿童，特别是有呼吸道病史的儿童，可考虑使用RSV单克隆抗体预防病毒感染。
有研究显示，针对需要接受CAR-T治疗的患者，建议首先进行流行病学史筛查，若有可疑接触史，其CAR-T治疗至少推迟14 d后进行[13]。其次，对患者进行核酸检测和密切观察，排除感染新冠肺炎的可能性，方可给予CAR-T治疗。在此期间对患者进行隔离，一旦感染新冠病毒，应立刻停止CAR-T治疗。针对有CAR-T治疗需要并感染新冠病毒的患者，要求这类患者康复后至少14 d内无症状（症状缓解），肺部影像学显著改善，肺功能检查明显改善，连续2次核酸检测阴性（采样间隔超过24 h）[14]。同时，CAR-T治疗期间应密切关注患者是否出现可疑症状，一旦再次出现核酸检测阳性，立即停止CAR-T治疗。针对已接受CAR-T治疗的患者，由于自身免疫力低下，其对新冠病毒易感性更高。一旦出现发热（体温>37.5 ℃）、咳嗽或任何其他呼吸道症状，应尽快隔离并进行核酸检测和肺部CT检查。若患者确诊新冠肺炎，应立即前往当地医院进行抗病毒和支持性治疗。治疗期间，应避免大剂量类固醇干扰CAR-T在体内的持久性并影响疗效。对于重症新冠伴细胞因子升高的患者，建议使用托珠单抗或人工肝治疗。
腺病毒好发于儿童，建议每周进行1~2次PCR检测。对于感染儿童，首选西多福韦治疗[15,16]。对于腺病毒引起的上呼吸道感染患者，建议隔离并密切监测病情进展。对于严重下呼吸道感染患者，考虑使用西多福韦进行2~3周的抗病毒治疗，之后每隔2周进行1次抗病毒治疗直至完全缓解。
治疗期间出现出血性膀胱炎（BK）或伴有多灶性脱髓鞘的非典型神经症状，应怀疑多瘤病毒感染的可能。
由于大多接受CAR-T治疗的患者[尤其急性淋巴细胞白血病（ALL）]已经接受过造血干细胞移植（HSCT），目前CAR-T治疗后的疫苗接种模式通常遵循allo-HSCT疫苗接种规定，建议在细胞输注后3个月（针对灭活疫苗）或24个月（针对无免疫抑制的减毒疫苗）接种疫苗[17]。除下述情况外，均建议在CAR-T治疗后接种疫苗。（1）流感病毒疫苗接种，尤其当患者处于流行地区或流感高发时间；（2）HBV疫苗接种，尤其是感染或再激活风险高的易感患者，以及位于HBV感染高发地区的患者。此外，所有可能与患者进行接触的人都应接种流感疫苗，有水痘或麻疹病毒的易感家属也应及时接种疫苗。若有7个月以下的儿童接种轮状病毒疫苗，其在接种后4周内不能与患者接触。针对CAR-T治疗后的疫苗接种，建议如下[16,17,18]。（1）由于存在病毒株再激活的风险，不应对患者接种活疫苗或减毒；（2）若患者存在B细胞再生障碍，建议推迟至症状缓解期接种（流感病毒除外）；（3）评估患者接种灭活疫苗的风险和效益关系；（4）建议从CAR-T注射30 d后，每年接种1次流感疫苗；（5）免疫球蛋白替代疗法可能会降低疫苗的免疫原性，故应在下一次免疫球蛋白注射前1周至24 h内接种疫苗；（6）联合疫苗可改善免疫应答。
目前，由于缺乏临床试验的相关数据，是否使用免疫球蛋白替代来降低感染风险依然存在争议。根据其他免疫缺陷疾病的治疗指南，建议出现严重低丙种球蛋白血症（IgG<400 mg/dL），或中度低丙种球蛋白血症（400~600 mg/dL）伴复发和严重感染的患者进行免疫球蛋白替代治疗[19]。
由于CAR-T治疗后患者可能出现持续性细胞减少，严重时需进行生长因子补充，不建议在CAR-T输注后前3周或细胞因子释放综合征症状好转之前使用生长因子支持治疗。仍需进一步研究确定生长因子支持治疗的最佳时机和持续时间。
随着CAR-T在临床中的广泛应用，已有多个指南和文件对CAR-T治疗药物的选择、给药和不良反应管理提出建议。但很多与病毒感染相关的临床措施仍遵循其他血液疾病疗法感染后的处理。同时因患者数量少和选择范围狭窄等局限，仍缺乏感染数据证明其安全性和有效性，且缺少更多防治病毒感染的措施来改善患者预后。相信未来随着其在更多领域的应用，会有更全面的研究和数据来进一步完善CAR-T疗法。
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