EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)是双链DNA病毒，属于γ疱疹病毒亚科^[1]，全球感染率逾90%^[2]。EBV感染后引发的疾病多样，病情轻重不一，轻者可引发传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis，IM)^[3]，重者可导致慢性活动性EBV感染(chronic active EBV infection，CAEBV)，EBV相关肿瘤性疾病，恶性淋巴增殖性疾病及自身免疫性疾病^[4]。CAEBV是一种与慢性炎症相关EBV感染T细胞或自然杀伤(natural killer，NK)细胞增殖性疾病^[5]，多发于东亚和拉丁美洲。发病群体以儿童及青少年为主，成年人较少，但成年患者预后较儿童差^[6]。区别于感染B细胞的原发性EBV导致的淋巴细胞增殖性疾病，CAEBV无自限性，持续性发展可引发噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，白血病，淋巴瘤及多脏器功能衰竭等多种疾病，具有侵袭性和致命性^[7]。对于CAEBV，异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)是目前唯一有效治愈方法，但是患者复发率高，且移植相关死亡率(transplantation related mortality，TRM)亦影响患者总体生存(overall survival，OS)率^[8,9]。CAEBV患者病情危重、预后差，治疗方法局限且治愈性差，笔者拟通过对近年来CAEBV的发病机制、临床特征、诊治及预后等方面的相关研究进展进行综述如下，旨在进一步增进医务工作者对该病的认识，尽量做到早诊断、早治疗，提高患者的生存率。

CAEBV患者的临床表现形式分为全身性CAEBV和皮肤性CAEBV，皮肤性CAEBV包括种痘样水疱病样淋巴组织增生性疾病(hydroa vacciniforme-like lymphoproliferative disorders，HV-LPD)和严重的蚊虫叮咬过敏(severe mosquito bite allergy，SMBA)2种皮肤损害^[20]。

全身性CAEBV主要临床表现包括发热、肝功能损伤、血小板减少、淋巴结大、肝脾大、贫血、EBV-DNA高载量等，极少数患者可出现腹泻、视网膜炎改变。CAEBV可能出现的严重并发症包括HLH，中枢神经系统病变，间质性肺炎，恶性淋巴瘤，白血病，消化道出血，失血性休克，重症肺炎，急性纤维素性和机化性肺炎(acute fibrinous and organizing pneumonia，AFOP)，多器官衰竭等。不同人群和不同年龄阶段的CAEBV患者肺部并发症可能存在不同^[21]。Kimura等^[22]纳入82例CAEBV患者的研究结果显示，患者平均发病年龄为11.3岁，间质性肺炎的发生率为4.8%(4/82)。徐娜等^[24]纳入21例CAEBV患者的平均发病年龄为(39.0±16.7)岁，间质性肺炎的发生率为14.3%(3/21)。这提示，CAEBV成年患者间质性肺炎发病率可能更高。有文献报道1例CAEBV致AFOP并发HLH的患者，可见AFOP可能是CAEBV引起的一种罕见但严重的并发症，糖皮质激素治疗可能改善短期预后，但因样本量小，有待进一步研究^[23]。

徐娜等^[24]回顾性分析21例2006—2016年于北京协和医院内科接受住院治疗CAEBV成年患者的临床特征发现，患者常见临床表现包括发热(95.2%，20/21)，肝大(47.6%，10/21)，脾大(95.2%，20/21)，淋巴结大(85.7%，18/21)，贫血(81.0%，17/21)；其次为咽喉部病变(28.6%，6/21)，胸腔和腹腔积液(23.8%，5/21)，皮疹(19.0%，4/21)，肺间质病变(14.3%，3/21)，消化道出血(9.5%，2/21)，周围神经病变和肺动脉高压(4.8%，1/21)，结肠多发溃疡(4.8%，1/21)，HLH(28.6%，6/21)；患者实验室异常指标主要包括白细胞减低(85.7%，18/21)，血小板减低(71.4%，15/21)，肝功能损害(71.4%，15/21)，红细胞沉降率增快(66.7%，14/21)，C反应蛋白水平升高(85.7%，18/21)等^[24]。刘满菊等^[25]对2014—2019年于河南省儿童医院血液科就诊的13例CAEBV患儿的临床资料进行回顾性分析发现，患者临床表现为发热(100.0%，13/13)，肝脾大(84.6%，11/13)，淋巴结大(76.9%，10/13)；其他表现包括皮疹(15.4%，2/13)，黄疸(15.4%，2/13)，咳嗽(7.7%，1/13)，胸痛(7.7%，1/13)，呕吐、腹泻(7.7%，1/13)；实验室异常指标主要包括白细胞减低(84.6%，11/13)，贫血(76.9%，10/13)，血小板降低(46.2%，6/13)和不同程度肝功能异常(100%，13/13)。李嘉雯等^[26]检索1987—2020年PubMed、Embase、中国知网等多个数据库收录的CAEBV相关文献，总结CAEBV患者的临床特点、实验室检查、转归和死亡原因等共纳入46篇文献涉及111例患者。结果显示，患者常见临床症状为发热(95.5%，106/111 )，脾大(84.7%，94/111)，肝大(57.7%，64/111)，淋巴结大(56.8%，63/111)；此外部分患者存在肝生物化学指标(转氨酶、胆红素)异常(36.0%，40/111)和合并HLH(42.2%，38/111)^[26]。

皮肤性CAEBV中HV-LPD患者临床表现包括丘疹、丘疱疹、水疱、红斑、肿胀、结痂、凹陷性瘢痕等，主要分布在颜面部、四肢等部位，部分分布于躯干等部位，极少数患者可出现面部肿胀、眶周和嘴唇组织肿胀、口腔溃疡、掌指关节活动受限等症状。疾病进展时可能发生危及生命的并发症，如HLH、恶性淋巴瘤等。Wang等^[27]回顾性分析郑州大学第一附属医院2012—2020年收治的24例HV-LPD患者发现，所有患者的面部、上肢均出现小水泡、溃疡、结痂和凹陷性疤痕，其他包括面部肿胀(8.3%，2/24)，眶周和嘴唇组织肿胀(4.2%，1/24)，复发性口腔溃疡(12.5%，3/24)，右手掌指关节不能伸展(4.2%，1/24)，确诊时发热(41.7%，10/24)，淋巴结大(45.8%，11/24)，肝脾大(45.8%，11/24)，合并HLH (8.3%，2/24)。中位随访期为24个月时，HV-LPD患儿的病死率为31.6%(6/19)，HV-LPD成年患者的病死率为50%(2/4)，失访1例(4.2%，1/24)，存活15例(62.5%，15/24)，死亡8例(33.3%，8/24)，其中6例死于疾病迅速进展，1例死于HLH，1例死于结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤(nasal extranodal natural killer/T cell lymphoma，ENKL)。儿童期发病患者的平均生存时间(36.4个月)长于成年后发病患者(20.8个月)^[27]。邓迪等^[28]对13例HV-LPD患儿进行临床分析发现，所有就诊患儿皮损表现为水疱、红斑、肿胀、结痂、凹陷性瘢痕，分布于颜面部及四肢，部分患儿累及躯干伴发热(53.8%，7/13)，浅表淋巴结大(61.5%，8/13)，肝大和(或)脾大(38.5%，5/13)。皮肤性CAEBV中SMBA患者主要临床表现为蚊子叮咬后出现发热、红斑、水泡、溃疡、坏死、疤痕及全身不适^[29]，偶尔出现淋巴结病、肝脾大、肝功能障碍、血尿和蛋白尿等症状，SMBA患者的体征和症状通常在2~3周内消失。SMBA的特征就是一过性强烈的皮肤反应和全身炎症，SMBA属于EBV相关NK细胞增生性疾病(NK cell proliferative disorders，NK-LPD)，其可以进展为HLH、EBV相关恶性肿瘤等疾病^[30]。上述研究结果证实，CAEBV临床症状复杂多样，且可累及多个系统，病情重，预后差，临床医师需尽早识别并重视该病。

CAEBV的治疗非常有限，目前唯一有效的治愈措施为allo-HSCT，其他治疗方法包括抗病毒、免疫调节或抑制、化疗、EBV特异性T淋巴细胞输注等，仅能暂缓患者症状^[8,9,35]。Sawada等^[9]提出了CAEBV 3步疗法：第1步为免疫化疗、第2步为多药化疗(减少EBV⁺ T/NK细胞)、第3步为allo-HSCT(免疫系统重建)。文献报道，患者疾病活动期(持续的炎症症状包括发热、肝功能障碍、进行性皮损、血管炎或葡萄膜炎)进行allo-HSCT的预后差于疾病非活动期^[10]。Sawada等^[9]研究发现，63例CAEBV患者在非活动期接受allo-HSCT的3年OS率为87.3%；12例CAEBV患者在活动期未控制症状的情况下接受allo-HSCT的3年OS率为16.7%。因此，对于CAEBV患者，在疾病非活动期时应尽早进行allo-HSCT以延长生存期。

近年，根据患者发病机制及CAEBV的特点，陆续提出了部分新的治疗方案。Song等^[36]使用聚乙二醇天冬氨酸氨基转移酶治疗1例CAEBV患者，治疗后患者EBV被清除，且维持>6个月。该研究者建议，可以将聚乙二醇天冬氨酸氨基转移酶加入CAEBV的化疗方案中。但由于该研究仅为个案报道，因此将聚乙二醇天冬氨酸氨基转移酶应用于CAEBV治疗中是否可行仍有待进一步研究。

一项研究通过分析9例有症状的CAEBV患者发现，在接受鲁索利替尼治疗前，所有患者均有典型的CAEBV活动性体征，包括发热(6/9)，肝功能异常(4/9)，肝脾大(7/9)，淋巴结大(6/9)和红细胞减少(2/9)，在开始鲁索利替尼治疗的48 h内，6例发热患者中有5例体温恢复正常。9例患者中7例对鲁索利替尼有反应，经鲁索利替尼治疗后，7例脾大患者中2例脾体积恢复正常，4例肝功能异常患者中3例转氨酶水平下降(但均未达到正常水平)，2例红细胞减少患者血小板计数恢复正常。鲁索利替尼在控制CAEBV炎性症状中具有显著疗效，但是改善脾大和减低EBV-DNA载量方面的疗效不佳^[37]。Onozawa等^[19]研究结果表明，鲁索利替尼有减少CAEBV患者的EBV⁺ T或NK细胞系和外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell，PBMC)数量的作用，在接受鲁索利替尼0.25 μmol/L治疗后，CAEBV患者的PBMC数量降低，而健康供者来源的PBMC数量则不减少。并且该研究还发现，鲁索利替尼能抑制STAT3磷酸化，降低CAEBV患者EBV⁺细胞的存活和减少细胞因子的产生。上述研究结果说明，鲁索利替尼在CAEBV炎症控制方面具有良好的疗效，但是鲁索利替尼是否能减少EBV-DNA载量还需更多的研究进行验证。

Wei等^[35]对30例接受allo-HSCT的CAEBV患者进行随访发现，EBV再激活主要感染B淋巴细胞(14/22)，其中11例患者接受利妥昔单抗(rituximab)治疗，9例转为阴性，2例仍为阳性。这提示利妥昔单抗对此类患者有一定的疗效。Venturini等^[38]对3例CAEBV患者的14份外周血样本进行EBV测序发现，患者的外周血中发现基因组特定大片段缺失EBV克隆，rituximab可清除部分基因组特定大片段缺失EBV克隆，但其不会影响T/NK细胞相关CAEBV中EBV基因组特定大片段缺失的发生。若患者在接受外周血干细胞移植(peripheral blood stem cell transplantation，PBSCT)后病毒重新激活过程中基因组特定大片段缺失EBV克隆丢失，这可能成为评估CAEBV患者是否治疗成功的潜在标志。

Ma等^[39]对北京儿童医院2016—2020年收治的35例CAEBV患者进行回顾性分析发现，患者接受L-DEP(聚乙二醇天冬酰胺酶+脂质体多柔比星+依托泊苷+大剂量甲基泼尼松龙)方案治疗后，可达较高的临床缓解率(28/35)和病毒学缓解率(30/35)，外周血中EBV-DNA载量降低1/6，且脾大得到改善。这说明，L-DEP方案是CAEBV桥接allo-HSCT的有效方法。但是移植后患者3年的OS率为75.4%^[39]，低于3步疗法中采取减低剂量预处理方案(reduced-intensity conditioning，RIC)者的(95.0±4.9)%^[40]，但是3步疗法移植前CAEBV疾病活动患者的缓解率仅为20%~30%^[9]，低于L-DEP方案的缓解率[临床缓解率为80.0%(28/35)，病毒学缓解率为85.7%(30/35)]。这说明，L-DEP方案对于控制疾病活动非常有效，但是因样本量有限，建议增加样本量进一步验证。

You等^[41]通过对1例CAEBV患者allo-HSCT后出现需要挽救生命的情况下使用程序性死亡因子(programmed death，PD)-1抑制剂的病例分析发现，PD-1抑制剂在CAEBV治疗中有效，其能清除外周血和脑脊液中的EBV。即使在移植后的患者中，PD-1抑制剂也可以完全消除EBV，而且PD-1抑制剂在促进混合供体嵌合体(donor chimerism，DC)向完全DC转变方面有潜在效果。徐玲玲等^[42]对1例CAEBV合并多处血管病变、肠炎、脑炎的患儿进行病案分析发现，该患儿经沙利度胺、普萘洛尔、更昔洛韦和糖皮质激素等联合治疗后临床症状消失，患儿获得携带EBV长期无症状生存。这为CAEBV的治疗提供了新思路。上述2项研究均仅为1例病例报道，需后续进行大样本进行分析，验证相关治疗方法的可行性。

蛋白酶体抑制剂硼替佐米可能是一种有潜力的CAEBV治疗药物，不仅能抑制肿瘤细胞生长，还能抑制疾病活动。而NF-κB或可以作为治疗CAEBV的有效靶点^[43]。但目前这类药物尚需要临床试验验证评估疗效。

年龄、血小板计数、白蛋白水平、血清铁蛋白水平、allo-HSCT等均可能影响CAEBV患者的预后。Yonese等^[33]在日本通过对2003—2016年79例被诊断为CAEBV患者进行调查发现，儿童组(n＝11)、青少年/成年组(n＝55)及老年组(n＝13)患者3年OS率分别为100%，57.0% (95%CI：42.0%~69.0%)及31.0% (95%CI：9.5%~55.0%)，接受单纯化疗的20例患者3年OS率为0，化疗后接受allo-HSCT的47例患者3年OS率为65.0%(95%CI：49.0%~78.0%)，仅接受allo-HSCT的12例患者3年OS率为82.0% (95%CI：45.0%~95.0%)。但是这并不能说明移植前化疗可能导致CAEBV患者预后差，因为化疗后再进行移植的患者病情可能更重，同样，患者预后也可能会较差。Lin等^[44]通过对64例CAEBV患者和64例IM患者的临床资料进行分析，同时选择64例健康体检者作为对照组，结果发现，EBV-DNA载量>105拷贝/mL(OR＝8.671，95%CI：4.457~11.359，P＝0.016)，血小板计数<50×10¹²/L(OR＝13.822，95%CI：10.045~16.358，P<0.001)，白蛋白值<30 g/L(OR＝14.502，95%CI：11.389~18.357，P<0.001)，血清铁蛋白值>5 000 μg/L(OR＝14.511，95%CI：11.342~18.409，P＝0.004)均为CAEBV患者死亡的独立危险因素。因此，动态关注上述指标，必要时采取对应措施，可能有利于患者预后，但是该研究样本量小，还需进一步研究。一项纳入54例CAEBV患者(年龄>15岁)的研究发现，血小板减少(血小板计数<100×10⁹/L，HR＝6.157，95%CI：2.433~15.580，P<0.001)，高EBNA抗体滴度(EBNA抗体滴度≥1∶40，HR＝2.815，95%CI：1.225~8.468，P＝0.014 8)，以及未接受造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)(HR＝5.410，95%CI：1.892~15.470，P＝0.001 6)是CAEBV患者独立的不良预后因素^[45]。

综上所述，CAEBV具有炎性及肿瘤性双重特点，治疗难度大，同时该病的发病机制尚未阐明，尽管目前关于CAEBV提出多种治疗方案，但是根据报道及研究发现多数方案为个案分析，部分患者达较好的疗效，但因样本量少仍不可作为普遍治疗方案进行推广。目前，allo-HSCT仍是唯一治愈CAEBV的方法。笔者对近年关于CAEBV的发病机制、临床特征、诊治和预后等方面的进展进行综述，以期提高临床医师对该病的认识，争取做到早诊断、早治疗，从而改善患者生存。