2023年ASCO会议上，关于诱导治疗的进展主要集中于如何降低治疗毒性和保喉保功能方面。来自芝加哥大学肿瘤中心的Rosenberg教授分享了一项在局部晚期人乳头状瘤病毒（HPV）阴性头颈鳞癌患者中应用纳武单抗（nivolumab），紫杉醇和卡铂作为新辅助治疗，之后根据治疗反应进行分层接受放化疗的研究（DEPEND研究，Abstr6007）^［1］。该研究的主要目的是评价在新辅助治疗后的深度缓解率（deep response rate，DRR，按照Recist1.1疗效评价标准，肿瘤退缩≥50%）。患者接受nivolumab（360 mg，day1），紫杉醇（100 mg/m² day1，day8，day15），卡铂（曲线下面积=5，day1），每3周为1个疗程。3个疗程后进行疗效评价，对达到深度缓解的患者，给予疗效调整的同步放化疗［66 Gy，肿瘤靶区域（GTV，淋巴结及边缘）］，而未达到深度缓解（肿瘤退缩<50%）的患者则接受标准根治性同步放化疗（对GTV，淋巴结和边缘照射70~75 Gy，对引流淋巴结区域照射45~50 Gy），所有患者在同步放化疗结束后再接受9个疗程的nivolumab（480 mg/m²，每4周为1个疗程）的辅助治疗。研究共入组36例Ⅳa/b期初治的HPV阴性的头颈部鳞癌患者，1例患者在新辅助治疗过程中因肿瘤出血死亡，其余35例患者中，客观缓解率（objective response rate，ORR）89%，19例患者获得了深度缓解（DRR为54%），其余16例患者未获得深度缓解。在全体患者中（n=36），经过14个月的随访，24个月的无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别是64%和76%。在疗效调整的同步放化疗（CRT）组和标准剂量CRT组，2年PFS率分别为79%和46%，2年OS率分别为86%和67%，2年远处控制率分别为100%和63%，2年局部控制率分别为85%和92%。程序性死亡-配体1（PD-L1）联合阳性评分（combined positive score，CPS）≥1和CPS<1的DRR分别为75%和27%（P=0.01）。在新辅助治疗的安全性方面，69%的患者出现了1~2级的周围神经毒性，6%的患者出现了3度以上的中性粒细胞下降，总体耐受性较好。在CRT的安全性方面，根据疗效调整的CRT组无论是1~2级不良反应还是3级以上不良反应的发生率均远远低于标准CRT组。因此，该研究显示nivolumab为基础的新辅助免疫化疗可以诱导深度缓解，在该组患者中应用疗效调整的CRT显示出较好的生存和局部控制，PD-L1表达水平可以用来预测深度缓解。后续该研究还会进行两组之间的长期毒性的分析和进一步生物标记物的分析。

另外一项口头发言来自MD Anderson肿瘤中心Ferrarotto教授，题目为：免疫化疗单一治疗模式用于保喉治疗（Immuno-Chemotherapy as single treatment modality for Larynx Preservation，ICoLP，Abstr6008）^［2］。目前Ⅱ/Ⅲ期喉癌的治疗主要采用保喉手术和/或放疗±化疗的模式，其5年的局部控制率在62%~85%，保喉率在70%~85%。以上治疗的疗效确切但长期毒性很大，包括10%~23%的患者会发生吞咽困难（进软食或者流质），3%~15%的患者需要放胃管，30%的患者会发生误吸和呛咳，3%~9%的患者语言功能障碍，10%的患者需要气管切开。前述的DEPEND研究中^［1］，标准同步放化疗的治疗模式，胃肠道不良反应的发生率为58.3%，吞咽困难的发生率高达38.9%，38.9%的患者发生放射性皮炎。因此无论是手术还是根治性放疗都会在很大程度上对患者后续生活质量造成严重影响。既往研究提示单纯化疗可以在Ⅱ/Ⅲ期喉癌患者中获得33%的病理学完全缓解（pathological Complete Remission，pCR）且5年无复发，所有单纯化疗的患者都有正常的语言和吞咽功能^［3］。近年来PD-1单抗的应用提高了复发/转移头颈部鳞癌的治疗疗效^［4］，本项研究进行了一个大胆的设计：患者首先接受两个疗程的帕博利珠单抗+顺铂+多西他赛（pembrolizumab+cisplatin+docetaxel，PCD）方案治疗，之后接受影像学检查和喉镜检查，若出现疾病进展，则接受标准治疗（放疗±化疗或者手术±放疗±化疗），若患者获得完全缓解（CR）/部分缓解（PR）/疾病稳定（SD），则继续接受两个疗程的PCD，再接受影像学检查+活检，没有获得pCR的患者进入标准治疗，获得pCR的患者进入4周期的免疫维持治疗，此后每3个月进行复查随访，若出现局部复发，则再次接受标准治疗。本研究包括两个主要研究终点：一是两个周期诱导治疗后的疾病控制率（disease control rate，DCR），二是4周期后的pCR率。次要研究终点包括安全性，保喉率，无复发生存以及吞咽功能。该研究共入组24例患者，23例患者可评价，2周期后的DCR为100%，4周期后的pCR为78.3%（18/23）。在18例获得pCR的患者中，7例患者发生了复发，其中有5例患者在5个月内复发，活检异常。最终11例患者（47.8%）接受了单纯系统治疗。经过中位20.4个月的随访后，保喉率为91.7%，复发率为8.3%，生存率为95.8%。本研究的不良反应主要为1~2级，患者耐受性好。所有单纯接受免疫化疗的患者均未放胃管或者进行气管切开。因此本研究达到了其主要研究终点，47.8%的患者仅接受了单纯免疫化疗，在获得pCR的患者中复发率（36.8%，7/18）仍然较高，也提示单纯活检对残留病灶的敏感性不高，对于患者功能及长期生存情况还需要进一步随访。在提问交流环节，Ferrarotto教授认为将来可以引入循环肿瘤DNA（ctDNA）检测作为患者是否获得pCR的另一个指标，有可能能够进一步识别出未真正达到pCR的患者。

另外，关于免疫化疗作为诱导治疗的两项壁报交流，一项是来自复旦大学附属肿瘤医院区晓敏医生的研究（Insight，Abstr 6068）^［5］，对于经组织学确诊、可手术的喉/下咽鳞癌，经过3个疗程的化疗（紫杉醇 175 mg/m²，day1+顺铂 25 mg/m²，day1~3）联合PD-1单抗（特瑞普利）的诱导治疗后，根据患者对治疗反应，选择同步放化疗或者手术，之后再接受8个疗程的PD-1单抗的维持治疗。本研究诱导治疗的客观缓解率为85.2%，27例患者中的23例患者实现了保喉（85.2%），1年OS率、PFS率、保喉生存率分别为83.1%，79.5%和79.4%。诱导治疗3~4级不良反应的发生率为22.2%，最常见的3~4级不良反应为恶心及中性粒细胞下降。另一项是来自中国医学科学院肿瘤医院桂琳医生的研究（Abstr 6087）^［6］。该研究入组29例Ⅲ~Ⅳ期的下咽癌患者，接受两疗程化疗［白蛋白紫杉醇 260 mg/m²+顺铂（60~75）mg/m²，q3w］联合PD-1单抗（替雷利珠）的诱导治疗，之后根据多学科综合治疗协作组（MDT）讨论结果，患者进入手术+辅助治疗或者同步放化疗。结果显示，诱导治疗的客观缓解率为69%，疾病控制率100%。19例患者接受了同步放化疗，10例患者接受了手术。仅1例患者出现了3~4级的胆红素升高，其余均为1~2级毒性。由于随访时间较短，该研究未提供生存数据。

目前复发/转移头颈鳞癌的一线治疗推荐PD-1单抗联合含铂方案化疗，但很多患者无法耐受含铂化疗。一项法国研究（FRAIL-IMMUNE，GORTEC 2018-03，Abstr 6003）纳入了无法接受以顺铂为基础的化疗的64例患者（肌酐清除率 40~60 ml/min，年龄大于70岁或伴有无法接受标准治疗的合并症）^［7］，接受度伐利尤单抗（durvalumab，1500 mg，day1）联合紫杉醇（80 mg，day1，day8，day15）+卡铂（AUC=2，day1，day8，day15）每4周为1个疗程的治疗，4个疗程后进入durvalumab维持治疗9个周期，在随访27.1个月后，中位OS为18个月，12个月生存率为63%，24个月生存率为45%，PFS为7个月，ORR 71%。该研究提示免疫治疗联合紫杉醇/卡铂在脆弱的人群中是安全且有效的。在提问环节，有参会者提出，这项研究用紫杉醇联合卡铂联合durvalumab，而非5Fu联合卡铂联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）的原因，研究者回复，在TPExtrem研究中，多西他赛显示了很好的疗效和安全性，而5Fu联合铂类毒性大且输注需要数天，紫杉醇比5Fu更安全，给药更方便，他认为将来用紫杉醇代替5Fu将成为趋势，同时他也认为联合PD-1单抗可能会比联合PD-L1单抗更加有效。

另外一项入选的口头报告是美国学者Hanna的EGFR/TGFβ双功能抑制剂BCA101联合帕博利珠单抗治疗复发/转移头颈鳞癌剂量扩展组的研究结果^［8］。BCA101可能的作用机制包括：通过EGFR导向的方法将TGFβ抑制局限到肿瘤微环境中；通过增强ADCC和NK细胞活性来增强抗肿瘤活性；通过EGFR和TGFβ的双重抑制防止上皮间质转化和远处转移。前期剂量爬坡研究推荐的该药给药剂量为1500 mg，每周给药，头颈队列的剂量扩展研究截至投稿时共入组33例患者（复发/转移的头颈部鳞癌；原发部位包括口腔、口咽、喉、下咽；对于口咽癌患者均检测了HPV；CPS≥1；既往未接受过一线治疗）。口咽癌患者中12例是HPV阳性的，45%的患者CPS≥20。在重点关注的靶点相关毒性中，痤疮样皮疹的发生率为73%（2例为3级毒性），黏膜出血总体上是轻度且可控的，无须进行剂量调整，1例患者出现了3级的气管内出血。疗效方面，31例可评价的患者中CR为3%，PR为45%，SD为26%。中位起效时间1.4个月，中位PFS为4.8个月。本研究中HPV阳性的病例有效率为18%，mPFS为1.4个月，HPV阴性患者有效率为65%，mPFS未达到。以上数据支持在HPV阴性患者中开展随机对照临床研究（RCT）进一步评价该联合治疗方案。提问环节中，听众提问为何该方案在HPV阴性患者中更有效，及其科学依据。Hanna教授说，目前没有确定的依据，还需要进一步研究，但是有以下3个线索可能可以解释该现象：一是临床前研究显示HPV阴性患者中EGFR表达水平明显高于HPV阳性患者；二是多种肿瘤的临床前研究也证实TGFβ1的活性有赖于HPV阴性患者显著的促炎和纤维化的肿瘤微环境；第三是因为HPV阴性患者缺氧微环境是通过促癌基因驱动，这也使之更加难治。Hanna推测可能是基于以上原因出现了BCA101在HPV阴性患者中疗效更好的现象。

一项来自上海市东方医院薛丽琼医生的在后线复发/转移头颈鳞癌中应用新型EGFR/HER3双特异性抗体SI-B001的研究结果（Abstr6037）被选为了壁报交流^［9］。这项研究的主要研究终点是研究者评定的ORR，次要研究终点包括独立影像中心评阅的ORR，PFS，DCR，DOR，OS和安全性。在SI-B001-209研究中，共纳入了11位中位经过4线治疗的患者，其中10例患者已经进行了至少一次疗效评价，单药SI-B001的ORR为30%，mPFS为2.7个月。在SI-B001-206研究中，共纳入了31例患者，其中A组（既往未接受紫杉类药物，SI-B001+紫杉醇）21例，B组（既往已接受过紫杉醇，SI-B001+多西他赛）10例，共25例患者接受了至少一次疗效评价，SI-B001联合化疗的总体ORR为44%（11/25），mPFS 为3.7个月。在A组21例患者中，有17例患者已完成了至少一次疗效评价，ORR为58.2%（10/17），mPFS 5.4个月；在B组10例患者中，有8例患者已完成至少一次疗效评价，ORR为12.5%（1/8），mPFS 1.6个月。安全性方面，单药治疗最常见的3级以上不良反应主要是低镁血症，联合治疗最常见的不良反应包括皮疹、贫血及白细胞下降。因此在未接受过紫杉醇治疗的患者中，SI-B001联合紫杉醇在R/M的头颈鳞癌患者中显示出了令人鼓舞的结果。

该部分的内容包括2个讲座和1个讨论环节。第一个讲座的内容是放疗期间吸烟和戒烟对头颈癌患者的影响。大多数研究显示在HPV阳性口咽癌中，吸烟与更差的生存相关，但由于不同研究的研究结果（生存、复发等）以及对吸烟指标的认定不一［有些研究采用10包年，即每天吸烟的包数乘以吸烟的年数（比如每天1包乘以10年，或者每天2包乘以5年，都是10包年），有些研究采用30包年等］，这种相关性的重要性仍然不确定。2010年，《新英格兰医学杂志》的一项回顾性研究将266例口咽癌患者根据HPV状态、是否吸烟超过10包年、N分期及T分期，分为3种复发风险^［10］，结果显示：低、中、高危组的3年OS分别为93%，70.8%及46.2%。建议对低危患者采用降低剂量放疗，而对中危及高危患者仍然需要采用高剂量强度的治疗。另一项研究结果显示，放疗过程中继续吸烟、戒烟、从不吸烟的HPV阳性口咽癌患者的复发风险具有明显差异^［11］，提示在确诊后立即戒烟的重要性。此外讲者还呼吁对重度吸烟的HPV阳性口咽癌患者肿瘤的分子特征做进一步的研究。

第二个讲座的题目是吸烟对HPV阳性口咽癌的影响。美国Roden教授首先从流行病学角度阐述吸烟是导致HPV阳性口咽癌的一个危险因素，并且在绝大多数的研究中，如果采用非手术治疗方法，吸烟的HPV阳性患者预后更差。此外，从分子特征来说，有研究发现HPV阳性患者中p53突变率（25.8%）低于HPV阴性患者（46.7%），在HPV阳性患者中，吸烟患者p53突变率为30.8%，不吸烟患者为22.2%^［12］。2019年纪念斯隆·凯瑟琳癌症中心的一项研究纳入157例口咽癌患者^［13］，该研究比较了HPV阴性与HPV阳性患者中常见基因的突变率高低，分别是TP53（78% vs. 16%），CDKN2A/2B（39% vs. 4%），11q13基因簇扩增（35% vs. 3%），KMT2D（23% vs. 9%），以上差异均具有统计学意义。进一步分析显示，在HPV阳性患者中，吸烟大于10包年的患者可能有更高的TP53突变率。在重度吸烟的患者中，有TP53突变的患者倾向于生存结果更差，因此这个研究提出一个观点，即吸烟的HPV阳性且TP53突变的患者，其生物学行为更加接近于HPV阴性的患者，因此这类患者不适合应用降低强度的治疗。Roden教授还介绍他们团队的一项研究：在采用经口机器人手术的HPV相关的口咽癌患者中，评价吸烟对疾病特异性生存结果的影响^［14］。该研究纳入258例HPV阳性的口咽癌患者，其中不吸烟、既往吸烟、现在吸烟的患者分别是110例、104例、44例，研究发现经过经口机器人手术后，在不吸烟和吸烟的患者中，3年无复发生存率分别是92%和89.8%（P=0.85）；在不吸烟，既往吸烟，现在吸烟的患者中，3年无复发生存率分别是92%，91.5%，86.1%（P=0.69）。这个研究结论是HPV阳性吸烟的患者，如果采用手术治疗以及根据病理结果采用后续辅助治疗的话，其预后可以和不吸烟的患者媲美。他提出了一个问题，目前有很多在HPV阳性患者中降低放疗剂量的研究正在开展，一些方案中包含了手术治疗，吸烟的HPV阳性的患者在入组时是否应该被排除掉。在讨论环节，大家就上述问题进行讨论，有学者认为，吸烟HPV阳性患者的复发风险为中高度，不应该让其参加降强度的治疗的临床研究，有学者认为，有手术保底，可以进入降强度研究，还有学者认为，HPV阳性吸烟患者的肿瘤突变负荷比不吸烟的HPV阳性患者高，可能能够从免疫治疗中获益更多，因此在一些用免疫化疗作为诱导治疗方案的研究中，吸烟患者的不良预后可能可以逆转。

该部分主要包括头颈部鳞癌的监测和随访策略、头颈肿瘤患者随访的影像指南及新型监测模式，以及头颈肿瘤监测的基因组和分子模式3部分内容。

首先是美国芝加哥大学Agrawal医生介绍头颈部鳞癌的监测和随访策略。这部分内容包括了很多学界共识内容：对肿瘤患者的监测，应该贯穿于治疗前、治疗过程中和治疗后；80%~90%的头颈肿瘤复发发生在治疗结束后的2年内，头颈肿瘤患者在其整个生命过程中有10%~20%的概率会发生第二原发肿瘤；除肿瘤本身之外，应该评价和管理患者的功能（交谈、吞咽、发音、呼吸等），管理肿瘤本身和肿瘤治疗相关的不良反应和毒性（口干、放射性骨坏死、牙病），优化生活质量（抑郁、焦虑、忧郁）；需要对患者强调戒烟和戒酒的重要性；应用经过验证的问卷定期评估患者的忧虑、抑郁和/或焦虑；每6~12个月评价患者的甲状腺功能，尤其是对于既往曾接受过放疗的患者；对于有吸烟史的患者，考虑胸部CT的检查；结合患者性别、年龄等，对患者其他疾病或者其他新发肿瘤进行监测，这个过程中应该包括社区医生的参与^［15］。对于头颈鳞癌治疗结束后的随访，目前认为越早期患者越能够从规律随访中获益；对下咽癌患者随访间隔需要更短，而对于HPV相关的口咽癌患者，随访间隔可以适当延长；对于吸烟患者，推荐戒烟，对于吸烟大于每年20包的患者，推荐每年做胸部CT检查；对于HPV相关的口咽癌，推荐减少随访频率，在临床研究中寻找生物标记物用于随访；随访团队中应该纳入康复医师，牙医，精神科医师，营养师，社区医生等。

第二部分内容是美国埃默里大学医学院Baugnon教授带来的关于头颈肿瘤患者随访的影像指南及新型监测模式。现有的循证医学证据支持在放疗结束后12周检查 PET/CT作为随访的基线检查；对鼻咽、副鼻窦、眼眶、唾液腺、皮肤癌患者，推荐MRI用于监测随访；使用颈部影像报告及数据系统有助于改善沟通、指导患者管理、有利于循证医学实践，有助于未来制定最佳的监测方案；肿瘤标记物（如HPV ctDNA）可能在未来可以协助甚至取代目前的随访方案。

最后，Hanna教授讲了头颈肿瘤监测的基因组和分子模式。目前血浆EBV DNA已经成为鼻咽癌的随访的重要组成部分；HPV ctDNA在检测是否有微小残留病灶方面的作用使之可能成为影像学检查的重要补充；目前有多项临床研究正在探讨液体活检在头颈肿瘤中的作用。