探讨内镜黏膜下剥离术（ESD）联合放疗治疗T1a-MM/T1b-SM期食管鳞癌的效果及安全性。
回顾性分析2015年1月至2019年12月东南大学附属中大医院收治的T1a-MM/T1b-SM期食管鳞癌71例患者，根据治疗方式将其分为两组：ESD组（单纯ESD治疗）和ESD-放疗组（ESD联合放疗），术后随访时间为（44±17）个月。采用生存分析比较两组患者无病生存率、总生存率的差异，并比较并发症的发生情况。对比两组患者基线资料，采用Cox比例风险回归模型分析无病生存率的影响因素。
ESD-放疗组44例［男28例，女16例，年龄（65±7）岁］，ESD组27例［男18例，女9例，年龄（67±9）岁］。生存分析结果显示，ESD-放疗组1、3和5年的无病生存率分别为95.5%、92.9%和77.4%，均高于ESD组的85.2%、73.2%和62.7%（均P<0.05）。ESD-放疗组1、3和5年总生存率分别为100%、94.7%和94.7%，ESD组分别为96.3%、96.3%和79.4%，差异均无统计学意义（均P>0.05）。Cox比例风险回归模型分析显示，ESD联合放疗（HR=0.19，95%CI：0.04~0.90，P=0.037）、肿瘤完全切除（HR=0.25，95%CI：0.07~0.86，P=0.027）以及脉管侵犯（HR=12.06，95%CI：1.61~90.26，P=0.015）是无病生存率的影响因素。ESD最常见的并发症是食管狭窄，联合放疗后未出现3级及以上放疗不良反应。
ESD联合放疗是T1a-MM/T1b-SM期食管鳞癌患者一种有效且安全的治疗策略。
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食管癌严重威胁全球人类健康［1］。在中国，食管癌的发病率和死亡率分别列全部恶性肿瘤的第六和第四位，其中食管鳞癌约占90%［2］。对于侵犯上皮层和固有层的食管鳞癌，内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）治疗的5年总生存率超过90%［3, 4］。近年来越来越多的T1a-MM/T1b-SM期食管鳞癌患者接受ESD治疗［5, 6, 7］，肿瘤浸润深度的增加意味着淋巴结转移风险更高［8, 9, 10, 11］，因此ESD术后有必要联合其他治疗，以减少肿瘤的复发和转移。日本食道协会发布的“食管癌实践指南（2022版）”中指出，目前尚无充足的证据推荐最合适的联合治疗方案［12］。国内外关于ESD联合放疗治疗T1a-MM/T1b-SM期食管鳞癌的研究有限，这种联合治疗的必要性仍不明确。一项随机对照研究报道了ESD联合放疗可以提高患者的3年累积无复发生存率，但研究仅纳入了T1a期患者［13］。另一项研究显示ESD联合放疗不能提高T1a期患者生存率，且可能导致不良预后［14］，研究结论与多数文献相矛盾［15, 16］。大部分研究纳入了接受内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）患者，评估ESD联合放、化疗的疗效，或者是排除了病变超过食管环周3/4的患者［17, 18］，这些情况都会对研究结果产生影响。本研究回顾性分析ESD联合放疗治疗T1a-MM/T1b-SM期食管鳞癌的疗效及安全性，以期为改善患者预后提供参考。
本研究为回顾性队列研究，已获得东南大学附属中大医院伦理委员会批准（批号：2021ZDSYLL064-P01）；治疗方案是根据患者的病理诊断、临床状况和个人意愿进行个体化决策，所有患者治疗前均签署知情同意书。选取2015年1月至2019年12月在东南大学附属中大医院消化内科接受食管癌ESD治疗的95例患者。根据国际抗癌联盟/美国癌症联合会第8版［19］TNM分期，均为Ⅰ期（cTNM）食管癌患者。
1.纳入标准：（1）接受食管ESD治疗；（2）术后病理证实为T1a-MM/T1b-SM期食管鳞癌。
2.排除标准：（1）既往接受过食管鳞癌ESD、放疗、化疗或外科手术；（2）ESD术后追加外科手术、化疗；（3）食管多发病变；（4）曾患或目前合并其他恶性肿瘤；（5）失访。
3.分组：排除11例ESD术后立即行外科手术、6例食管多发病变、2例既往行食管ESD、2例既往行食管放疗、1例既往行食管鳞癌外科手术以及2例失访患者后，共有71例患者纳入分析。根据治疗方案不同将其分为ESD组（单纯ESD治疗）27例和ESD-放疗组（ESD联合放疗）44例。
1.ESD及相关定义：患者在ESD前接受放大内镜和超声内镜检查，以评估肿瘤浸润深度（参考日本食道协会AB分型［20］）。患者接受胸腹部联合增强CT或正电子发射计算机断层显像（positron emission computed tomography，PET/CT）检查，以评估淋巴结和远处转移情况。所有ESD治疗由1名该院消化内科主任医师完成，采用标准化操作，术中使用单通道上消化道内镜（日本东京奥林巴斯公司GIF-Q260J型）、电外科工作站（德国图宾根爱尔博公司VIO 300D型）和高频电刀（日本东京奥林巴斯公司）［21, 22］。ESD切除标本的组织学类型、浸润深度、水平垂直切缘、分化程度以及脉管侵犯至少由2名病理专家共同评估。对于内镜下切除的标本的分期，黏膜下浸润深度≤200 μm定义为pT1b-SM1，黏膜下浸润深度>200 μm定义为pT1b-SM2。完整切除指病变在内镜下被整块切除并获得单块标本；完全切除指病变被完整切除，且标本的水平和垂直切缘均为阴性。
2.放疗及放疗相关的不良反应：ESD-放疗组所有患者在ESD结束后25~84 d开始接受三维适形放疗，采用6 MV直线加速器（德国西门子公司）。放疗前在内镜下使用钛夹标记病变上、下缘，以精准辅助放疗定位。放疗方案根据术后病理、患者一般状况和放疗反应进行设计和调整。ESD-放疗组患者初始阶段的放疗总剂量为46~54 Gy（1.8~2.0 Gy/次，1次/d，5次/周），其中部分患者还接受了序贯瘤床加量，最终ESD-放疗组患者的总放疗剂量范围为46~60 Gy。本研究根据美国肿瘤放射治疗协作组/欧洲肿瘤治疗研究协作组诊断分级标准来评估放疗不良反应：白细胞损伤、血小板损伤、食管损伤、肺损伤、皮肤损伤，根据损伤的程度的不同，均分别分为0、1、2、3和4级。
3.随访：所有患者均接受随访以监测局部复发和远处转移。随访始于ESD手术日期，止于患者死亡日期或2021年6月。ESD术后3、6和12个月各复查一次内镜，此后每年复查一次。ESD术后每6~12个月复查一次胸腹部联合CT。研究团队从电子病历中获取患者的随访数据，必要时通过电话与患者或家属沟通。
4.评估：局部复发是指通过内镜或CT发现复发的原发肿瘤或局部淋巴结［15］。无病生存期定义为自ESD手术日起至出现局部复发、远处转移或死亡的时间间隔，对于存活的患者，日期截尾点为末次随访日期。总生存期定义为自ESD手术日起至出现死亡的时间间隔，对于存活的患者，日期截尾点为末次随访日期［23］。ESD相关并发症包括术后出血、穿孔和食管狭窄，其中食管狭窄是指使用标准内镜无法通过狭窄段［24］。
采用SPSS 18.0软件进行数据处理和统计学分析。符合正态分布的连续变量的数据用表示，两组间比较采用独立样本t检验。分类变量的数据用例（%）表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。无病生存率和总生存率的生存分析采用Kaplan-Meier法，并利用log-rank进行检验。采用Cox比例风险回归模型分析无病生存率的影响因素。双侧检验，检验水准α=0.05。
共纳入71例T1a-MM/T1b-SM期食管鳞癌患者，男46例，女25例，年龄（66±8）岁，ESD-放疗组44例［男28例，女16例，年龄（65±7）岁］，ESD组27例［男18例，女9例，年龄（67±9）岁］，患者的基线临床特征见表1。两组患者性别、年龄、随访时间、肿瘤部位、标本长径、浸润深度、分化程度、病变环周、完全切除和脉管侵犯间的差异均无统计学意义（均P>0.05）。
两组食管癌患者的基线临床特征
两组食管癌患者的基线临床特征
| 项目 | ESD组（n=27） | ESD-放疗组（n=44） | t/χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 性别［例（%）］ | 0.07 | 0.795 | ||
| 男 | 18（66.7） | 28（63.6） | ||
| 女 | 9（33.3） | 16（36.4） | ||
| 年龄（岁，） | 66±8 | 65±7 | 1.02 | 0.311 |
| 随访时间（月，） | 47±18 | 42±15 | 1.39 | 0.169 |
| 肿瘤部位［例（%）］ | 3.37 | 0.185 | ||
| 食管上段 | 3（11.1） | 12（27.3） | ||
| 食管中段 | 10（37.0） | 17（38.6） | ||
| 食管下段 | 14（51.9） | 15（34.1） | ||
| 标本长径（cm，） | 5.3±1.5 | 5.0±1.9 | 0.76 | 0.452 |
| 病理分期［例（%）］ | 3.67 | 0.147 | ||
| T1a-MM | 17（63.0） | 18（40.9） | ||
| T1b-SM1 | 3（11.1） | 5（11.4） | ||
| T1b-SM2 | 7（25.9） | 21（47.7） | ||
| 分化程度［例（%）］ | 0.67 | 0.867 | ||
| 高分化 | 1（3.7） | 3（6.8） | ||
| 中分化 | 24（88.9） | 39（88.6） | ||
| 低分化 | 2（7.4） | 2（4.5） | ||
| 病变环周［例（%）］ | 0.52 | 0.470 | ||
| <3/4 | 20（74.1） | 29（65.9） | ||
| ≥3/4 | 7（25.9） | 15（34.1） | ||
| 完全切除［例（%）］ | 21（77.8） | 36（81.8） | 0.17 | 0.678 |
| 脉管侵犯［例（%）］ | 1.79 | 0.181 | ||
| 阳性 | 0（0） | 5（11.4） | ||
| 阴性 | 27（100） | 39（88.6） | ||
| 总放疗剂量［例（%）］ | - | - | ||
| ≥46~≤50 Gy | - | 14（31.8） | ||
| >50~≤55 Gy | - | 15（34.1） | ||
| >55~≤60 Gy | - | 15（34.1） |
注：ESD为内镜黏膜下剥离术；ESD组为单纯接受ESD治疗的患者；ESD-放疗组为ESD联合放疗的患者；“-”表示ESD组未联合放疗，故总放疗剂量无数据
ESD组有6例（22.2%）患者出现局部复发，其中原发肿瘤复发有6例，无局部淋巴结复发的病例。6例局部复发患者中，3例再次接受ESD治疗，2例接受氩离子凝固术（argon plasma coagulation，APC），1例因高龄和身体状况差仅选择对症支持治疗。前5例患者最终获得治愈，最后1例患者在第51个月因食管癌死亡。ESD组随访期间无远处转移，但有2例患者死亡，死因与食管癌无关（死于胆道感染、肺炎），随访期间也未出现局部复发和远处转移。
ESD-放疗组有2例（4.5%）患者出现局部复发伴远处转移，另有2例（4.5%）患者出现远处肺转移。2例局部复发伴远处转移患者中，1例先出现原发肿瘤复发，随后出现气管和胸椎转移，随访第21个月因食管癌死亡；另1例先出现食管周围淋巴结复发，随后出现肺转移和肝转移，患者接受了化疗，随访第28个月最终因食管癌死亡。2例远处肺转移患者中，1例因个人原因仅接受对症支持治疗，另1例接受了化疗，2例患者在末次随访时仍然存活，生存期分别为62和26个月。
生存分析结果显示，ESD-放疗组1、3和5年的无病生存率分别为95.5%、92.9%和77.4%，均高于ESD组的85.2%、73.2%和62.7%（均P<0.05，图1A）。ESD-放疗组1、3和5年总生存率分别为100%、94.7%和94.7%，ESD组分别为96.3%、96.3%和79.4%，差异均无统计学意义（均P>0.05，图1B）。
注：ESD为内镜黏膜下剥离术；ESD组为单纯接受ESD治疗的患者；ESD-放疗组为ESD联合放疗的患者
根据单因素分析结果（表2），将年龄（P=0.129）、肿瘤完全切除（P=0.027）、脉管侵犯（P=0.144）、ESD联合放疗（P=0.039）纳入多因素分析，结果显示：ESD联合放疗（HR=0.19，95%CI：0.04~0.90，P=0.037）、肿瘤完全切除（HR=0.25，95%CI：0.07~0.86，P=0.027）以及脉管侵犯（HR=12.06，95%CI：1.61~90.26，P=0.015）是无病生存率的影响因素。
两组食管癌患者无病生存率的单因素分析［例（%）］
两组食管癌患者无病生存率的单因素分析［例（%）］
| 项目 | 复发、转移或死亡 | P值 | |
|---|---|---|---|
| 是（n=12） | 否（n=59） | ||
| 年龄（岁） | 0.129 | ||
| <70 | 6（50.0） | 40（67.8） | |
| ≥70 | 6（50.0） | 19（32.2） | |
| 病理分期 | 0.609 | ||
| T1a-MM/T1b-SM1 | 6（50.0） | 37（62.7） | |
| T1b-SM2 | 6（50.0） | 22（37.3） | |
| 分化程度 | 0.887 | ||
| 高分化 | 1（8.3） | 3（5.1） | |
| 中分化 | 10（83.3） | 53（89.8） | |
| 低分化 | 1（8.3） | 3（5.1） | |
| 病变环周 | 0.327 | ||
| <3/4 | 7（58.3） | 42（71.2） | |
| ≥3/4 | 5（41.7） | 17（28.8） | |
| 完全切除 | 0.016 | ||
| 是 | 7（58.3） | 50（84.7） | |
| 否 | 5（41.7） | 9（15.3） | |
| 脉管侵犯 | 0.144 | ||
| 阳性 | 2（16.7） | 3（5.1） | |
| 阴性 | 10（83.3） | 56（94.9） | |
| 联合放疗 | 0.039 | ||
| 是 | 4（33.3） | 40（67.8） | |
| 否 | 8（66.7） | 19（32.2） | |
注：采用Fisher确切概率法分析两组食管癌患者无病生存率的影响因素
结果提示，年龄<70岁的患者，ESD-放疗组的无病生存率高于ESD组；T1a-MM/T1b-SM1期患者，ESD-放疗组的无病生存率高于ESD组；食管上段和食管中段患者，ESD-放疗组的无病生存率高于ESD组（均P<0.05）。年龄≥70岁、T1b-SM2期和食管下段患者，两组间无病生存率的差异无统计学意义（均P>0.05，表3）。
不同临床特征食管癌患者无病生存率的比较［例（%）］
不同临床特征食管癌患者无病生存率的比较［例（%）］
| 项目 | ESD组（n=27） | ESD-放疗组（n=44） | χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁） | ||||
| <70 | 10（71.4） | 30（93.8） | 4.34 | 0.037 |
| ≥70 | 9（69.2） | 10（83.3） | 2.06 | 0.152 |
| 病理分期 | ||||
| T1a-MM/T1b-SM1 | 15（75.0） | 22（95.7） | 3.89 | 0.049 |
| T1b-SM2 | 4（57.1） | 18（85.7） | 2.05 | 0.153 |
| 肿瘤部位 | ||||
| 食管上段 | 1（33.3） | 11（91.7） | 5.48 | 0.019 |
| 食管中段 | 6（60.0） | 16（94.1） | 4.54 | 0.033 |
| 食管下段 | 12（85.7） | 13（86.7） | 0.31 | 0.577 |
注：ESD为内镜黏膜下剥离术；ESD组为单纯接受ESD治疗的患者；ESD-放疗组为ESD联合放疗的患者
随访期间，两组患者均无术后出血。两组患者食管狭窄发生率差异无统计学意义（P=0.893）；食管狭窄患者接受食管探条扩张和（或）放置食管支架后均获得有效缓解。两组患者穿孔发生率的差异无统计学意义（P=1.000）；其中3例穿孔在ESD术中发现，均通过单枚钛夹夹闭处理，另1例穿孔在ESD术后被及时发现，保守治疗后好转。ESD-放疗组放疗相关的不良反应均为1或2级，未出现3级及以上不良反应，且保守治疗后均得到改善，没有因放疗的不良反应而死亡的患者（表4）。
两组食管癌患者术后并发症发生情况［例（%）］
两组食管癌患者术后并发症发生情况［例（%）］
| 项目 | ESD组（n=27） | ESD-放疗组（n=44） |
|---|---|---|
| 食管狭窄 | 10（37.0） | 17（38.6） |
| 穿孔 | 2（7.4） | 2（4.5） |
| 血细胞减少 | ||
| 1级 | - | 15（34.1） |
| 2级 | - | 15（34.1） |
| 放射性食管炎 | ||
| 1级 | - | 14（31.8） |
| 2级 | - | 8（18.2） |
| 1级放射性肺炎 | - | 7（15.9） |
| 1级放射性皮炎 | - | 5（11.4） |
注：ESD为内镜黏膜下剥离术；ESD组为单纯接受ESD治疗的患者；ESD-放疗组为ESD联合放疗的患者；“-”表示ESD组未联合放疗，故无化疗相关的不良反应
本研究比较了ESD联合放疗与单纯ESD治疗的临床结局。结果显示，联合放疗有利于延长患者的无病生存期，但总生存期并未延长。ESD联合放疗、肿瘤完全切除及脉管侵犯是无病生存期的影响因素。对于年龄<70岁、T1a-MM/T1b-SM1期、食管上段和食管中段的患者，ESD-放疗组的无病生存期长于ESD组。食管狭窄是ESD最常见的并发症，联合放疗后未出现3级及以上放疗不良反应。
对于T1a-MM/T1b-SM期食管癌患者，有证据表明食管切除术或放、化疗可作为内镜手术后的联合治疗手段［12］，但ESD仅联合放疗治疗T1a-MM/T1b-SM期食管鳞癌的疗效尚需进一步证实。Nishibuchi等［25］在一项回顾性研究中证实，非治愈性ESD或EMR术后联合放疗，可有效减少食管癌的复发和转移，其5年无进展生存率和总生存率分别为64%和78%。因此ESD联合放疗可有效减少随访期间的补救治疗，如果ESD术后出现原发肿瘤复发，选择ESD、EMR或APC等内镜下补救治疗可以获得良好的长期预后［26］；若出现局部淋巴结复发或远处转移，则需要选择放、化疗或外科手术作为补救治疗以期获得治愈性结局。
本研究显示ESD联合放疗、肿瘤完全切除以及脉管侵犯是T1a-MM/T1b-SM期食管鳞癌患者无病生存期的影响因素。有研究表明T1b-SM2期患者的无病生存率更低，但浸润深度未被证实为影响因素。不同临床特征食管癌患者无病生存率比较结果显示，ESD联合放疗并未改善年龄≥70岁、T1b-SM2期和食管下段的患者的无病生存期，不同患者产生不同的治疗结局可能与放疗作用的两面性有关。基于这些发现，本研究推荐年龄<70岁、T1a-MM/T1b-SM1期以及食管上段/中段的患者可接受ESD联合放疗，这为食管鳞癌患者的治疗提供了新的证据支持。
本研究未发生ESD术后出血。尽管有27例患者出现食管狭窄，4例患者出现穿孔，但两组间狭窄和穿孔的差异均无统计学意义，这表明联合放疗不会增加食管狭窄和穿孔的发生率。本研究的食管狭窄发生率高于既往研究，可能有以下两个原因：本研究纳入了T1b-SM期、全周ESD以及较大病灶的患者；此外，2019年之前的患者并未给予有效措施以预防食管狭窄的发生，现在则可以通过使用激素［27, 28, 29］或ESD术中放置食管支架进行预防。
一般而言，ESD/EMR联合放疗中采用的放疗剂量要低于根治性放疗［30, 31］，目前尚无相关指南或共识指导T1a-MM/T1b-SM期食管鳞癌患者进行ESD术后放疗。本研究采用46~60 Gy总放疗剂量以期获得预防复发和转移的最佳效果，随访期间ESD-放疗组未出现3级及以上放疗不良反应。低剂量放疗有助于降低周围正常组织的辐射暴露、减轻患者身体负担、减少放疗的不良反应；此外，对于未来因其他癌症需再次接受放疗的患者也将是有益的。
本研究结果显示联合放疗并未延长患者的总生存期，与既往文献中的报道不一致［23］，可能与下面两个原因相关：本研究纳入的部分患者在既往研究中多作为排除病例，包括不耐受外科手术、T1b-SM2期以及病变超过食管环周3/4的患者；本研究中ESD仅联合放疗，并未同时接受化疗。
本研究存在以下局限性：这是一项非随机、回顾性的单中心研究；此外，平均44个月的随访时间不足以评估长期结局，有待大样本、前瞻性、多中心的研究以明确ESD联合放疗治疗T1a-MM/T1b-SM期食管鳞癌的疗效及安全性。
综上，ESD联合放疗有助于延长T1a-MM/T1b-SM期食管鳞癌患者的无病生存期，减少单纯ESD治疗后出现的复发和转移，是一种有效且安全的治疗策略，尤其适用于年龄<70岁、T1a-MM/T1b-SM1期以及食管上段/中段的患者。
陈延方, 刘仕倩, 李明月, 等. 内镜黏膜下剥离术联合放疗治疗T1a-MM/T1b-SM期食管鳞癌的效果及安全性[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(45): 3676-3682. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230814-00222.
所有作者声明不存在利益冲突
