新冠病毒侵入宿主细胞后，其RNA首先翻译表达出2条多聚蛋白前体，然后在主蛋白酶的切割作用下产生多个NSPs，这些NSPs参与病毒RNA的合成，进而完成子代病毒的复制与释放。因此3CL蛋白酶抑制剂可以有效抑制病毒的复制过程，达到治疗的作用。Mpro/3CLpro位于NSP5，在PP1ab上，至少有11个裂解位点。截至2023年4月，作用在此靶点上的小分子药物约有12款：Paxlovid(辉瑞)、S-217622(盐野义)、FB2001(前沿生物)、PBI-0451(Pardes Biosci.)、SIM0417(先声)、ASC11(歌礼)、EDDC-2214(云顶新耀)、EDP-235(Enanta)、GST-HG171(广生堂)、RAY1216(众生)、MP18(Sorrento)及ALG-097111(Aligos)等。其中Paxlovid、SIM0417和RAY1216为国内2022年以来已批准上市药物。

新冠病毒在入侵宿主细胞后，便开始大量复制；而病毒的RdRp在病毒的遗传物质—RNA的合成过程中起着至关重要的作用。以RdRp为核心，病毒会巧妙地利用其他辅助因子(如NSP7/NSP8等)组装一台高效的RNA合成部件，进行自我复制。RdRp作为这台复制部件的核心部分，是最重要的抗病毒药物靶点之一。此外，人体的RNA聚合酶不具有依赖RNA模板的RNA聚合酶活性，也就避免了靶向病毒RdRp的小分子药物干扰宿主细胞的正常生理反应。因此RdRp成为一个理想的抗病毒药物靶点。据不完全统计，目前全球在研发的抗新冠病毒的RdRp抑制剂共20余种，其中已批准上市的抗RdRp抑制剂共有5种：法维拉韦、瑞德西韦、莫诺拉韦、氢溴酸氘瑞米德韦和阿兹夫定等，但前2种临床试验疗效不理想，并且又在新冠病毒感染流行早期批准，本文不再阐述。

Paxlovid是由奈玛特韦(Nirmatrelvir)/利托那韦(Ritonavir)组合包装的一种复方抗新冠病毒药物，最早由美国辉瑞公司研发上市；前者是3CL蛋白酶抑制剂，后者是HIV-1蛋白酶抑制剂和CYP3A4(细胞色素P450 3A4酶)抑制剂。2021年12月22日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准Paxlovid可紧急用于治疗COVID-19^[8]，2022年2月12日，NMPA根据《药品管理法》进行紧急审批，附条件批准Paxlovid进口注册。《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》^[9]均一线推荐Paxlovid用于治疗发病5 d以内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人患者。Ⅱ/Ⅲ期、双盲、随机、对照EPIC-HR试验^[10,11,12]中，共纳入2 246例5 d内确诊的、有症状的、未接种疫苗的、未住院的、具有进展为严重疾病高风险的成人COVID-19患者，随机接受Paxlovid(1次/12 h，共5 d)或安慰剂，主要终点是28 d住院和死亡，根据辉瑞公布的临床试验数据，与安慰剂组相比，在症状发作后3 d和5 d内接受Paxlovid治疗的患者中，COVID-19患者的住院或病死率分别降低了89%和88%，病毒载量降低了10倍。28 d研究总体人群中，接受该药物的患者无死亡病例，而接受安慰剂的患者有10例(1.6%)死亡。Paxlovid适用于重症高风险患者的早期治疗。70周岁以上患者若出现以下症状之一，方可在医师的指导下使用：(1)体温>38.5 ℃超过3 d；(2)血氧饱和度<90%；(3)出现憋气等情况。此外，只有确诊新冠病毒阳性的患者才能使用。

先诺特韦/利托那韦组合包装，商品名叫"先诺欣®"，代号是"SIM0417"，由海南先声药业有限公司研发。先诺特韦的作用机制和奈玛特韦相类似，均为作用于新冠病毒复制必需的主要蛋白酶Mpro/3CLpro的拟肽类抑制剂，使其无法加工为多蛋白前体，从而阻止病毒复制^[13,14,15]。组合药物利托那韦抑制CYP3A介导的先诺特韦代谢，从而提高先诺特韦的血药浓度。NMPA于2023年1月29日公告，附条件批准海南先声药业集团有限公司申报的1类创新药——先诺欣®"(先诺特韦"Simnotrelvir"/利托那韦"Ritonavir")片组合包装上市^[15]，主要用于治疗轻中度COVID-19成年患者。

先诺欣是我国自主研发的首个作用于新冠病毒3CL蛋白酶靶点的创新药。与已获批上市的Paxlovid类似，均为复方抗病毒类药物。从公开的临床数据上来看，先诺欣在COVID-19轻度患者康复、降低体内病毒载量等方面具有更大的优势。并且先诺欣在后期临床试验阶段，纳入了更多的奥密克戎毒株感染者，对目前所流行的新冠毒株类型更具有针对性^[16]，临床前研究也证实其能广谱抑制不同新冠病毒突变株^[17]。一项评估先诺欣治疗轻中度COVID-19成年患者有效性和安全性的多中心、随机、双盲及安慰剂对照的Ⅱ/Ⅲ期临床研究，由中国医科院、国家呼吸医学中心和中日友好医院牵头，自2022年8月19日开始，在国内20个省市自治区共设立43家临床研究中心，共纳入1 208例COVID-19患者，成为国内3CL靶点口服小分子药物首个Ⅱ/Ⅲ期临床研究^[18]。该研究是迄今为止国内外针对新冠病毒奥密克戎毒株感染的中国患者人群，第一个进入注册性Ⅲ期试验并完成全部计划入组病例数的临床研究。临床给药方案为先诺欣，对照组予安慰剂，连续口服5 d，研究终点包括COVID-19症状恢复所需的时间、病毒载量下降等。先诺欣临床研究终点为11种新冠病毒感染症状评分均为0且持续2 d。数据显示，先诺欣组较安慰剂组可缩短约1.5 d，其中重症高风险人群亚组显著缩短约2.4 d，核酸转阴时间缩短2.2 d，患者全面获益。国际上另外一款3CL靶点抗新冠病毒药物系日本盐野义(Shionogi)的Xocova(Ensitrelvir fumaric acid，代码：S-217622，125 mg片剂，已获得日本厚生劳动省紧急监管批准)。2022年4月24日，在第32届欧洲临床微生物学和传染病大会(ECCMID)上公布了S-217622的最新研究结果^[19]：S-217622仅在5种主要症状(包含在先诺欣临床设计的11种症状内)达到缩短1 d的疗效终点，无论症状还是病程缩短时间都短于先诺欣。最为关注的"病毒载量下降"结果，同样为5 d一个疗程，先诺欣与安慰剂组相比，可使病毒载量下降超96%(Paxlovid下降86.4%)，先诺欣超过Paxlovid近10个百分点，缩短核酸转阴时间约2.2 d。安全性数据显示，先诺欣在中国轻中度COVID-19患者中安全耐受性良好。此外，对于免疫功能缺陷人群，先诺欣也是共识推荐应用首选的小分子抗病毒药物之一，可根据临床需要延长使用时间^[20]。先诺欣服用剂量与方法：先诺特韦0.75 g(0.375 g × 2粒)联用利托那韦0.1 g(0.1 g ×1粒)，1次/12 h，空腹吞服，5 d为一个疗程。

莫诺拉韦(EIDD-2801, MK-4482)是美国埃默里(Emory)大学发现的一种具有口服抗病毒活性的前体药物，其活性代谢物为β-D-N4-羟基胞苷三磷酸(NHC-TP，胞嘧啶核苷类似物)。胞嘧啶核苷是RNA合成的基本原料，NHC-TP被病毒RdRp误认作"胞嘧啶核苷"，嵌入新合成的RNA中，引发"致死突变"，使病毒不能进一步复制。研究表明，莫诺拉韦对多种RNA病毒具有抗病毒活性，包括甲型和乙型流感病毒、埃博拉病毒、诺如病毒、呼吸道合胞病毒、丙型肝炎病毒、冠状病毒和委内瑞拉马脑炎病毒等^[21]。随着2020年初新冠病毒的出现，焦点迅速转移到莫诺拉韦对新冠病毒的抑制作用。

莫诺拉韦是全球第1个获批用于治疗成人轻至中度COVID-19的口服抗病毒药物。此次批准主要基于2021年12月发表的Ⅲ期MOVe-OUT研究的数据^{[19,20,21,22]}。通过分析，初次治疗的患者服用莫诺拉韦和安慰剂相比，莫诺拉韦治疗组在29 d内的住院/死亡比例为7.3%(28/385)，安慰剂对照组为14.1%(53/377)，差异具有统计学意义(P＝0.0012)。莫诺拉韦治疗组的住院和死亡风险降低了50%，而且在29 d内未见患者死亡报告，安慰剂对照组报告8例患者死亡。莫诺拉韦临床Ⅲ期实验(NCT04575597)在非住院、未注射疫苗的1 433例COVID-19患者中进行，出现症状的5 d内服用莫诺拉韦或者安慰剂，结果发现在29 d内服用莫诺拉韦组的住院比例为6.8%(48/709)，安慰剂组为9.7%(68/699)。莫诺拉韦组有1例死亡，安慰剂组有9例死亡。莫诺拉韦组不良反应发生率为30.4%，安慰剂组为33%。进行为期14 d的病毒检测，结果表明，与安慰剂相比，莫诺拉韦将家庭接触下的新冠病毒感染风险降低了23.6%，这一差异未达到试验成功的标准^[22,23]。另外也有学者担忧莫诺拉韦被广泛使用之后，可能会加速诱导新冠病毒的突变。因其为前药，需要在体内转化成MTP参与RNA合成，通过诱导突变来抑制病毒复制。但当时在临床抗新冠病毒治疗药物需要上，认为莫诺拉韦仍值得候选，2021年11月4日在英国获批上市，同年12月先后获美国FDA紧急授权及日本紧急特例批准。NMPA官网公示，2022年12月29日，附条件批准默沙东公司新冠病毒治疗药物莫诺拉韦胶囊(商品名：利卓瑞®/Lagevrio)进口注册^[24]。

莫诺拉韦作用的靶点虽然是RdRp，但其作用机理与Paxlovid和先诺欣不同，其为核糖核苷类似物的前药，可以扰乱新冠病毒的复制。对此，最近研究认为莫诺拉韦无法降低接种过3剂疫苗者的住院或病死率^[25]。多位专家的意见表示，莫诺拉韦只限制用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度COVID-19患者，推荐剂量：成年800 mg(200 mg×4粒胶囊)，1次/12 h，口服5 d，确诊后尽快在症状出现后5 d内服用。孕妇和青少年不推荐使用。

来瑞特韦(Leritrelvir，商品名：乐睿灵®)是国产第4个上市的口服小分子新冠病毒感染治疗药物，用于治疗轻中度COVID-19成年患者^[26]。也是中国首个具有自主知识产权的3CL单药抗新冠病毒1类创新药物，与Paxlovid中的奈玛特韦相比，其在P1~P4 4个基团上进行了优化，通过α-ketoamide warhead共价连接到催化的Cys145上，最终将共价弹头由腈基改为α-酮酰胺基团。来瑞特韦是一种新冠病毒主蛋白酶Mpro/3CLpro的拟肽类抑制剂，可通过作用于新冠病毒的3CL蛋白酶，抑制病毒多聚前体蛋白的切割，进而阻断病毒复制。还有着较好的药效学/药代学属性，半衰期大概能延长3倍，不需要联合使用肝药酶抑制剂(CYP3A4酶抑制剂-利托那韦)，禁忌证更少，适用人群也更广。抗病毒活性的体外实验显示^[27]，使用来瑞特韦(0~1 000 nmol/L, 72 h)接种Vero E6细胞，针对不同新冠病毒变异株的半最大有效浓度(EC₅₀)值分别为95 nmol/L(野生株)、130 nmol/L(阿尔法)、277 nmol/L(贝塔)、97 nmol/L(德尔塔)、86 nmol/L(奥密克戎BA.1)和158 nmol/L(奥密克戎BA.5)，显示出对新冠病毒野生株和变异株的抗病毒活性^[26]。以来瑞特韦(150~600 mg·kg^－1·d^－1，灌胃，5 d)给药新冠病毒感染小鼠的实验表明，其能有效延长小鼠的生存期。

2023年3月23日，NMPA附条件批准广东众生睿创生物科技有限公司申报的1类创新药来瑞特韦片(商品名：乐睿灵)上市。众生药业3月23日公告介绍临床前研究结果，来瑞特韦在野生株和变异株的多种新冠病毒感染的细胞模型中，可以有效抑制新冠病毒复制，展现了广谱抗新冠病毒的能力。在细胞实验中，来瑞特韦的EC₅₀大于奈玛特韦；在感染小鼠的动物实验当中，来瑞特韦降低小鼠肺部病毒载量的效果稍弱于奈玛特韦，不过差异无统计学意义。因此，来瑞特韦的抗病毒活性不亚于奈玛特韦。据NMPA附条件批准新冠病毒感染治疗药物来瑞特韦上市公告中批露，一项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究中(编号002317)，共纳入轻、中度COVID-19成人患者1 359例。受试者随机(1∶1)接受来瑞特韦片(400 mg)或安慰剂口服给药，3次/d，共服药5 d。来瑞特韦组观察到11项目标症状/体征均恢复正常(症状评分为0分)且持续至少3 d。研究结果证实，与安慰剂组比较，来瑞特韦可以快速、显著降低新冠病毒受试者的病毒载量，不良事件发生率与安慰剂组相当^[28]。值得注意的是，众生药业认为来瑞特韦片不需要联合使用肝药酶抑制剂-利托那韦(CYP酶抑制剂)，单药治疗即可显著降低病毒载量及缩短临床恢复时间，避免联合用药可能产生的不良反应。

阿兹夫定(Azvudine)是一种广谱RNA病毒抑制剂。2021年7月，作为抗HIV药物的阿兹夫定获批上市，是全球首个针对双靶点(HIV-1 RT抑制剂和辅助蛋白Vif抑制剂)口服抗HIV-1创新核苷类似药物，属于4′修饰的核苷候选药物之一^[29,30]。在临床前、Ⅰ期和Ⅱ期临床研究中，阿兹夫定显示出对HIV-1感染的有效和持久的抑制作用。据郑州大学和真实生物科技公司等联合研究发现，阿兹夫定可特异性作用于新冠病毒RdRp，阻断RNA的延伸，从而抑制病毒复制，药物靶向性强^[31]。阿兹夫定在体外几乎不具备抗病毒活性，真正发挥活性的是其三磷酸盐形式，所以阿兹夫定需要在体内进行3次磷酸化才有抗病毒活性。动物实验中，大鼠口服阿兹夫定显示出显著的胸腺归巢特征，阿兹夫定三磷酸盐集中在胸腺和外周血单个核细胞(PBMC)中。口服阿兹夫定(0.07 mg/kg，1次/d)治疗新冠病毒感染的恒河猴可降低病毒载量，改善淋巴细胞谱，减轻炎症和器官损伤，并减少X线检查中肺部毛玻璃样混浊，单细胞测序提示阿兹夫定可恢复或促进胸腺功能^[32]。因此，阿兹夫定可抑制新冠病毒的复制，诱发特异性抗病毒免疫，达到全身抗病毒效果。在新冠病毒的RNA合成过程中嵌入病毒RNA，从而抑制新冠病毒的复制，达到治疗COVID-19的作用。阿兹夫定(商品名：捷倍安®)是我国NMPA首个获批上市的口服抗新冠病毒小分子药物，该药曾在中国、巴西和俄罗斯开展了治疗COVID-19的随机、双盲及安慰剂对照Ⅲ期临床试验研究(包括河南真实生物科技公司800多例，巴西312例及俄罗斯314例等)，涵盖了COVID-19病例的轻症、中症及重症，以病毒载量和临床获益作为评价指标。2022年7月15日临床试验结果显示，阿兹夫定有4项优势^[32,33]：(1)可显著缩短轻症患者核酸转阴时间，阿兹夫定组与安慰剂组相比，首次为5.55 d比8.27 d(P<0.001)，第2次为6.70 d比9.40 d(P<0.001)，患者住院时间也明显缩短；(2)能够有效降低患者病毒载量，该研究通过微滴式数字聚合酶链反应(ddPCR)检测病毒载量，发现与安慰剂组相比，阿兹夫定组在用药后第3、5、7和9天时病毒载量更低(P<0.001)；(3)显著改善COVID-19患者症状，提高临床症状改善比例。首次给药后第7天临床症状改善的比例，阿兹夫定组为40.43%，安慰剂组为10.87%(P<0.001)；(4)阿兹夫定安全性好，对轻症患者的肝肾功能无显著影响，不良反应与安慰剂组相似。2023年1月6日，国家卫生健康委员会将阿兹夫定片纳入《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》^[9]，是国内首款获批上市治疗COVID-19的国产口服药。普通型成年患者，每次5 mg，1次/d，空腹口服，疗程至多不超过14 d。

VV116是一款新型口服核苷类抗病毒药物，能够以三磷酸形式非共价结合到新冠病毒RNA聚合酶的活性中心，直接抑制病毒RdRp的活性，阻断子代病毒的复制，从而实现抗病毒作用。VV116由君实生物和中国科学院上海药物研究所、中国科学院武汉病毒研究所及苏州旺山旺水生物医药有限公司等机构共同研发^[34]。从结构上看，VV116具有瑞德西韦(Remdesivir，吉利德公司2020年产品，因其抗新冠病毒疗效不佳，尚未在任何国家获得批准上市)同类化合物的骨架，是瑞德西韦母核结构(GS-441524)的衍生物(前药)。VV116对瑞德西韦分子水平上的基团进行了改进和优化，将瑞德西韦分子中C7位氢原子替换成氘原子，是瑞德西韦的氘代类似物，可称为"氘代药物"，又引入三异丁酸酯以提高口服生物利用度。VV116对包括奥密克戎在内的新冠病毒原始株和变异株表现出显著的抗病毒作用。在新冠病毒感染小鼠模型上，VV116可有效清除病毒，同时显著改善肺组织病理变化。VV116无致突变风险，也未发现与其他药物相互作用导致严重不良反应，在安全性方面具有优势。

VV116与Paxlovid的头对头Ⅲ期临床研究(NCT05341609)，由上海交通大学医学院附属瑞金医院牵头开展，是奥密克戎变异株流行期间首个针对中国COVID-19患者开展的小分子口服抗病毒药物研究^[35]。这项研究为一项多中心、单盲、随机、对照Ⅲ期临床试验，于2022年4月4日至5月2日在上海的7家COVID-19定点医院联合开展，共纳入822例确诊为伴有进展高风险的轻至中度COVID-19成人患者，按照1∶1的比例被分配至VV116组和Paxlovid组。最终，共有771例患者接受了VV116(n＝384)或Paxlovid(n＝387)的治疗。与Paxlovid相比，VV116组的临床症状恢复时间更短(4 d比5 d)，安全性方面的顾虑更少。该研究成果已在全球权威期刊《新英格兰医学杂志》刊出^[28]。

随后又于2022年10月，快速启动一项全国多中心Ⅲ期临床研究(NCT05582629)，VV116与安慰剂对照治疗伴或不伴有进展为重症高风险因素的轻中度COVID-19患者。此项研究由浙江大学医学院附属第一医院李兰娟院士牵头，在全国32家中心开展。从2022年10月21日首例患者筛选开始，在不到3个月的时间内，完成了1 300多例轻中度COVID-19患者的入组。目前本研究已经完成方案预设的中期分析，在有效性方面显示，接受VV116治疗的患者与安慰剂组相比，临床症状缓解的时间显著缩短，新冠病毒Ct值的上升速度及病毒载量的下降速度也明显优于安慰剂组；在安全性方面，VV116治疗组在治疗期间不良事件的发生率与安慰剂组相当，有望成为治疗COVID-19的一线药物之一^[36,37]。

奥密克戎变异株已成为世界范围内的主要新冠病毒感染株。近期，国家传染病医学中心Shen等^[38]进行了一项开放的前瞻性队列研究，以评估VV116对奥密克戎变异株感染患者的安全性和有效性。入组了136例住院非重症COVID-19患者，治疗组(60例)予VV116 300 mg，2次/d，5 d，对照组(76例)未接受VV116治疗。从第一次核酸阳性到第一次VV116给药的中位时间为5 d。在第一次核酸阳性后5 d内接受VV116治疗的受试者病毒排出时间短于对照组(8.56 d比11.13 d)。在有症状亚组中，VV116组的病毒排出时间也短于对照组(P＝0.016)。VV116组无严重不良事件，不良反应均无需干预即可自行恢复。这提示VV116对早期奥密克戎感染是一种安全、有效的口服抗病毒药物。

2023年1月29日，NMPA附条件批准COVID-19治疗药物氢溴酸氘瑞米德韦片(商品名：民得维®)上市^[15]。氢溴酸氘瑞米德韦片用于治疗轻、中型COVID-19成年患者，应在出现症状后3 d或以内尽快服用本品。推荐1次/12 h，连续服药5 d。第1天(前2次)：每次0.6 g；第2~5天(第3~10次)：每次0.3 g，空腹或餐后服用。