艾伏尼布是一种针对异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变的口服靶向抑制剂，已在美国获批单药治疗IDH1突变初诊或复发难治急性髓系白血病（AML）、胆管癌，或联合阿扎胞苷治疗IDH1突变初诊AML。2022年2月，艾伏尼布在我国获批用于治疗IDH1突变的复发难治AML成年患者。此外，2022年版中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南和中国肿瘤整合诊治指南（CACA）也将艾伏尼布纳入IDH1突变初诊AML的治疗推荐。但目前艾伏尼布在我国临床实践中的应用数据有限。为规范艾伏尼布在我国AML患者中的临床应用，专家组成员结合已公布的艾伏尼布相关研究数据，制定了该临床应用指导原则，供临床医生参考。
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急性髓系白血病（AML）是成年人最常见的急性白血病类型。AML确诊中位年龄约为68岁，发病率为3/10万~5/10万[1,2]。"3+7"经典治疗方案一定程度上改善了AML患者生存状况，但患者5年总生存（OS）率仍不足40%，老年（≥60岁）患者OS率仅为10%~15%[3]。2017年以来，国内外批准了多种靶向药物上市，部分AML患者生存预后得以改善[4,5,6]。
艾伏尼布（ivosidenib）是一种口服靶向异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变的小分子抑制剂，已被美国食品药物管理局（FDA）批准用于治疗IDH1突变的成年人AML、胆管癌等恶性肿瘤[7,8,9]。2022年2月9日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准艾伏尼布用于治疗IDH1突变的成年人复发难治AML[10]，2022年版中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南和中国肿瘤整合诊治指南（CACA）也将艾伏尼布纳入IDH1突变初诊AML的治疗推荐。目前该药在我国临床用药经验尚少，CSCO白血病专家委员会对艾伏尼布作用机制、临床研究、临床应用管理等进行了系统梳理，为临床应用艾伏尼布提供指导，以规范用药，提升患者临床获益。
IDH1是三羧酸循环过程的关键代谢酶，其可将异柠檬酸盐转化为α-酮戊二酸（α-KG），对细胞代谢及氧化还原平衡稳态的保持具有重要作用[11]。IDH1突变产生的酶可导致肿瘤代谢产物2-羟基戊二酸（2-HG）（α-KG结构类似物）的产生，2-HG蓄积可竞争性抑制α-KG依赖的双加氧酶，影响细胞结局，进而促进肿瘤的发生、发展[12]。因此，IDH突变导致的2-HG蓄积是恶性肿瘤发病机制之一。
AML患者中6%~10%存在IDH1突变[13]。IDH1突变包括R132H、R132S、R132C、R132G、R132L等多种类型，其中R132H为AML热点突变类型[14]。IDH1突变通常与其他突变共存。有研究认为IDH1突变是白血病发生的驱动突变，可能促进骨髓增生异常综合征（MDS）向AML转化[15,16,17]，但具体机制及IDH1突变详细的预后意义目前尚未阐明。
在AML首次诊断或疾病复发时均应进行基因检测，复发患者可能在治疗期间发生新的基因突变，有必要重新进行基因检测，以便后续调整治疗方案。在使用艾伏尼布治疗成年人复发难治AML前，必须确定患者骨髓或外周血中有IDH1突变。应采用充分验证过的检测方法确定患者IDH1突变状态。医院或实验室对IDH1突变进行检测，结果判断为IDH1突变的患者才能接受该药治疗[18,19]。目前IDH1突变检测的推荐方法主要包括Sanger、反转录-聚合酶链反应（RT-PCR）、二代测序（NGS）等。初诊患者应留取足够样本，优先推荐使用Sanger、RT-PCR或数字PCR快速确认IDH1的突变状态（72 h内），及时指导艾伏尼布应用。近年来，国内外指南均建议对初诊或复发难治AML患者进行包括IDH1在内的基因突变筛查，其对于疾病诊断、预后判断、靶向治疗和微小残留病（MRD）监测等具有重要意义[20,21,22]。
艾伏尼布（AG-120）是一种口服靶向IDH1突变的小分子抑制剂，其化学名称为（2S）-N-[（1S）-1-（2-氯苯基）-2-[（3，3-二氟环丁基）氨基]-2-氧代乙基]-1-（4-氰基吡啶-2-基）-N-（5-氟吡啶-3-基）-5-氧代吡咯烷-2-甲酰胺，分子式为C28H22ClF3N6O3，相对分子质量为583.0，化学结构式如图1所示。
注：*表示手性中心
在AML患者中，IDH1突变被定义为导致白血病细胞中2-HG水平升高的突变，可通过以下方式预测疗效：在艾伏尼布推荐剂量下发生具有临床意义的缓解，和（或）根据经过验证的方法检测显示，艾伏尼布在推荐剂量的可耐受浓度下，对IDH1突变的酶活性具有抑制作用。体外研究显示，艾伏尼布对热点突变IDH1 R132突变的选择性抑制浓度远低于野生型IDH1[23]。艾伏尼布对IDH1突变产生的酶的抑制作用可使2-HG水平降低，在体外IDH1突变模型和体内IDH1突变AML小鼠异种移植瘤模型中可诱导髓样分化。在IDH1突变AML患者的血液样本中，艾伏尼布可降低2-HG水平及原始细胞数，并增加成熟髓细胞的占比。
艾伏尼布吸收迅速，达到血浆峰浓度（Cmax）的中位时间约为3 h，单次给药后平均Cmax为4 503 ng/ml，稳态浓度为6 551 ng/ml，14 d内达到稳态血浆浓度，高脂肪饮食可能会干扰艾伏尼布吸收。达稳态时，艾伏尼布体外蛋白结合率为92%~96%。该药主要通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）在肝脏中代谢，次要代谢途径包括N-脱烷基和水解等。对健康受试者的研究表明艾伏尼布主要通过粪便和尿液途径排泄[18]。
一项开放标签、单臂、多中心、剂量递增和扩展临床研究评估了艾伏尼布治疗AML的疗效、安全性、最大耐受剂量和推荐Ⅱ期剂量[24]。该研究纳入≥18岁、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0~2分且经过充分验证为IDH1突变的血液系统恶性肿瘤患者258例，患者中位年龄68岁。在179例复发难治AML患者中，原发性和继发性AML比例分别为67%和33%，大多数（87%）患者细胞遗传学危险度分层为预后中等或预后不良。完全缓解（CR）率为21.6%，CR或伴部分血液学恢复的完全缓解（CRh）率为30.4%。中位随访14.8个月（0.2~30.3个月），患者中位OS时间为8.8个月（6.7~10.2个月），达CR+CRh的患者中位OS时间为18.8个月（14.2个月至未达到）。
一项在我国开展的桥接研究首次评估了艾伏尼布治疗我国成年复发难治AML患者的效果与安全性[25]。共纳入≥18岁、ECOG评分0~2分、器官功能良好的IDH1突变成年复发难治AML患者30例。患者中位年龄63岁（28~77岁），原发性和继发性AML患者比例分别为86.7%和13.3%，73.3%的患者既往至少接受过≥2种抗白血病方案治疗。在30例可评估患者中，主要疗效终点CR+CRh率为36.7%，11例患者达CR。预估12个月CR+CRh持续缓解率为90.9%，达CR+CRh中位时间为3.68个月（1.0~6.5个月）。总体中位OS时间为9.1个月，CR+CRh患者的中位OS时间未达到。
除复发难治AML患者外，AG120-C-001研究还纳入34例不适合强化疗的初诊AML患者[26]。入组患者中位年龄76.5岁（64~87岁），原发性和继发性AML患者比例分别为24%和76%，97%的患者细胞遗传学危险度分层为预后中等或预后不良。治疗后CR+CRh率为42.4%，CR率为30.3%，客观缓解率（ORR）为54.5%。中位随访时间为23.5个月（0.6~40.9个月），中位OS时间为12.6个月，预估12个月OS率为51.1%。
一项剂量探索、剂量扩展Ⅰb/Ⅱ期研究评估了艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗IDH1突变成年初诊AML患者的效果与安全性[27]。研究共纳入≥18岁、ECOG评分0~2分、不适合强化疗的AML患者23例。患者中位年龄76岁（61~88岁），87%的患者细胞遗传学危险度分层为预后中等或预后不良。患者中位治疗持续时间为15.1个月（0.3~32.2个月），ORR为78.3%，CR率为60.9%，CR+CRh率为69.6%。中位随访时间为16个月，预估12个月OS率为82.0%。
一项全球性、双盲、随机、安慰剂对照Ⅲ期研究对比了艾伏尼布联合阿扎胞苷与安慰剂联合阿扎胞苷治疗不适合强化疗的IDH1突变初诊AML患者的效果与安全性[28]。入组≥18岁、ECOG评分为0~2分且肝肾功能良好的患者。意向治疗人群包括146例患者，以1∶1的比例随机分配接受艾伏尼布联合阿扎胞苷或安慰剂联合阿扎胞苷治疗。艾伏尼布联合阿扎胞苷组中22%的患者细胞遗传学危险度分层为预后良好，安慰剂联合阿扎胞苷组为27%。结果显示，与安慰剂联合阿扎胞苷治疗组相比，艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗组CR率（47%比15%）、CR+CRh率（52.8%比17.6%，）和ORR率（62.5%比18.9%）均显著提高（均P<0.000 1）。在中位随访28.6个月时，艾伏尼布联合阿扎胞苷组患者无事件生存（EFS）（治疗失败、缓解复发或死亡）显著优于安慰剂联合阿扎胞苷组（HR=0.33，95% CI 0.16~0.69，P=0.002）。艾伏尼布联合阿扎胞苷组患者中位OS时间较安慰剂联合阿扎胞苷组明显延长（29.3个月比7.9个月，P<0.000 1）。
（1）肝功能损害患者：轻度或中度（Child-Pugh A级或B级）肝功能损害患者，无需调整起始剂量；艾伏尼布在重度肝功能损害（Child-Pugh C级）患者中的药代动力学和安全性尚不明确。（2）轻度或中度肾功能损害[肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml·min-1·1.73 m-2，肾脏病膳食改良试验（MDRD）]患者：无需调整起始剂量；艾伏尼布在重度肾功能损害（eGFR<30 ml·min-1·1.73 m-2，MDRD）或需要透析的肾功能损害患者中的药代动力学和安全性尚不明确。（3）老年患者：有研究纳入179例复发难治AML患者，其中112例（63%）年龄≥65岁，40例（22%）年龄≥75岁，在≥65岁患者与年轻患者之间未观察到艾伏尼布在有效性或安全性方面的总体差异[18,19]。
艾伏尼布整体安全性良好，AML患者长期用药期间未出现严重的骨髓抑制。AG120-C-001研究显示最常报告的治疗相关不良反应（发生率≥10%）为恶心和QT间期延长、疲劳和腹泻，最常报告的与治疗相关的严重不良反应（发生率≥5%）为分化综合征和心电图QT间期延长[18,19]。但经过适当管理，没有患者因此类不良反应而停止治疗。需要特别关注的不良反应及建议措施见表1。
艾伏尼布用药期间需要特别关注的不良反应及建议措施
艾伏尼布用药期间需要特别关注的不良反应及建议措施
| 不良反应 | 发生情况 | 建议措施 |
|---|---|---|
| 分化综合征 | 19%（34/179）的复发难治AML患者接受艾伏尼布治疗后发生分化综合征 | 如果怀疑发生分化综合征，应予地塞米松10 mg，1次/12 h静脉输注（或等效剂量口服或静脉输注皮质类固醇替代治疗），直到症状消失并至少维持3 d；如果给予全身性皮质类固醇治疗后，重度症状和（或）体征持续超过48 h，应暂停服用艾伏尼布；在体征和症状改善至2级或更低级别时，可恢复艾伏尼布治疗 |
| 心电图QT间期延长 | 在258例接受艾伏尼布治疗的恶性血液病患者中，9% 的患者心电图QT间期>500 ms，14% 的患者心电图QT间期比基线增加60 ms；1例患者发生了与艾伏尼布相关的心室颤动 | 如果QT间期增加至>480 ms且<500 ms，应暂停艾伏尼布治疗，根据临床指征，监测并补充电解质，调整用药，在QT间期恢复至≤ 480 ms后恢复500 mg/d治疗；如果QT间期增加至>500 ms，应暂停艾伏尼布治疗，处理方法同上，并在QT间期恢复至基线±30 ms以内或≤480 ms时，减量至250 mg/d恢复治疗；对发生QT间期延长并伴发危及生命的心律失常症状或体征的患者，应永久停用艾伏尼布 |
| 吉兰-巴雷综合征 | <1%（2/258）接受艾伏尼布治疗的患者发生吉兰-巴雷综合征 | 永久停用艾伏尼布 |
| 低钾血症 | 在我国临床研究中，50%（15/30）接受艾伏尼布治疗的患者发生低钾血症 | 在治疗前及治疗期间应常规监测患者的电解质水平，并注意是否存在低钾血症；对于治疗前及治疗过程中发生低钾血症的患者，应及时补充纠正，并加强电解质的监测；对于存在低钾血症的患者，建议同时关注患者是否存在QT间期延长，并根据与治疗相关的其他不良反应的总体指导原则及QT间期延长的指导原则，对艾伏尼布进行必要的减量及暂停 |
（1）艾伏尼布与CYP3A4强或中效抑制剂联用会导致艾伏尼布血药浓度升高，进而可能导致QT间期延长风险。应尽量避免二者联用，若不可避免，应降低艾伏尼布剂量至250 mg/d，并监测患者QT间期，在CYP3A4强效抑制剂治疗停止后至少5个半衰期，可恢复艾伏尼布剂量至500 mg/d。与CYP3A4强诱导剂联用会导致艾伏尼布血药浓度下降，应尽量避免二者联用。CYP3A4的抑制剂和诱导剂类药物见表2[29]。（2）艾伏尼布与延长QT间期药物联用可能增加患者QT间期延长的风险。应尽量避免二者联用，若不可避免，应严密监测患者心电图的QT间期[18,19]。导致QT间期延长的药物见表3[30]。
细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的不同强度抑制剂和诱导剂
细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的不同强度抑制剂和诱导剂
| CYP3A4相关制剂 | 重度 | 中度 | 轻度 |
|---|---|---|---|
| 抑制剂 | 波西普韦、克拉霉素、考尼伐坦、葡萄柚汁、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、伏立康唑 | 安普那韦、阿瑞匹坦、阿扎那韦、环丙沙星、克唑替尼、达芦那韦、利托那韦、地尔硫卓、红霉素、氟康唑 | 阿普唑仑、胺碘酮、氨氯地平、阿托伐他汀、西洛地唑、比卡鲁胺片、西咪替丁、环孢霉素、氟西汀，氟伏沙明、银杏、白毛茛、异烟肼、拉帕替尼、尼洛替尼、口服避孕药帕唑帕尼、雷尼替丁、雷诺嗪、替拉那韦、替格瑞洛、齐留通（zileuton） |
| 诱导剂 | 阿伐麦布、卡马西平、苯妥英、利福平、圣约翰草 | 波生坦、依法韦伦、依曲韦林、莫达非尼、萘夫西林 | 氨普奈韦、阿瑞匹坦、莫达非尼、吡格列酮、泼尼松、卢非酰胺、维莫非尼 |
导致心电图QT间期延长的药物
导致心电图QT间期延长的药物
| 药物种类 | 药物名称 |
|---|---|
| 抗心律失常药物 | 奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因胺、伊布利特、多菲利特、胺碘酮、索他洛尔等 |
| 促胃肠动力药物 | 西沙必a、多潘立酮等 |
| 抗生素类药物 | 红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、司帕沙星等 |
| 精神类药物 | 吩噻嗪类、丁酰苯类、洛哌丁胺等 |
| 抗肿瘤药物 | 三氧化二砷、酪氨酸激酶抑制剂（如凡德他尼）等 |
| 其他药物 | 麻醉药物（如氟烷）、镇吐药物（如氟哌利多、昂丹司琼）、抗过敏药物（如特非那定a、阿司咪唑a）等 |
注：a已被美国食品药物管理局禁用
一项正在进行的Ⅱ期研究IDIOME（NCT03503409）旨在评估艾伏尼布在3个MDS患者队列中的疗效与安全性[31]，3个队列分别为经阿扎胞苷治疗失败的高风险MDS（队列A，29例）、未经治疗的高风险MDS（队列B，29例）和低风险MDS（队列C，10例）。截至2021年6月，共招募32例患者，其中26例可评估主要终点。中期结果显示，ORR为69%，包括12例（46%）CR，1例部分缓解（PR）。大多数（17/18）患者在治疗3个周期后获得缓解。队列A、B、C中分别有7例（54%）、10例（91%）和1例（50%）有反应。中位随访时间为9.1个月，18例有应答患者的中位缓解持续时间为7.4个月，总体中位OS时间为14个月。最常见的治疗相关严重不良反应为分化综合征。
一项开放标签、多中心、Ⅰ期研究（NCT02632708）评估了艾伏尼布（60例）或IDH2抑制剂（91例）分别联合化疗治疗初诊AML的疗效及安全性[32]。结果显示，500 mg/d艾伏尼布联合标准化疗组CR或血液学不完全恢复的完全缓解（CRi）或血小板不完全恢复的完全缓解（CRp）率为88%，其中CR率为76%。
一项多中心、Ⅰ期试验评估了18例IDH1突变AML患者接受异基因造血干细胞移植后使用艾伏尼布维持治疗的情况，以确定艾伏尼布最大耐受剂量（MTD）或推荐Ⅱ期剂量（RP2D）[33]。结果显示6个月Ⅱ~Ⅳ级急性移植物抗宿主病（GVHD）累积发生率为6.3%，2年所有级别的慢性GVHD的累积发生率为63%，2年复发死亡和非复发死亡的累积发生率分别为19%和0，2年无进展生存（PFS）率为81%，2年OS率为88%。
艾伏尼布作为一种靶向IDH1突变的创新小分子抑制剂，在IDH1突变成年人初诊或复发难治AML中显示出了一定疗效，且不良反应经积极处理后可控，为成年人AML临床治疗提供了新的选择。同时，该药在MDS等其他血液系统恶性肿瘤治疗中也取得了一定进展。随着艾伏尼布在我国的上市，临床医生用药经验将不断丰富，会为艾伏尼布的临床应用提供更多有益参考。
主要执笔者 贡铁军
专家组成员（按照姓氏汉语拼音字母排序） 常春康（上海交通大学医学院附属第六人民医院）、陈苏宁（苏州大学附属第一医院）、贡铁军（哈尔滨血液病肿瘤研究所）、纪春岩（山东大学齐鲁医院）、金洁（浙江大学医学院附属第一医院）、刘启发（南方医科大学南方医院）、马军（哈尔滨血液病肿瘤研究所）、牛挺（四川大学华西医院）、沈志祥（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、宋永平（郑州大学第一附属医院）、王季石（贵州医科大学附属医院）、王建祥（中国医学科学院血液学研究所血液病医院）、魏辉（中国医学科学院血液学研究所血液病医院）、吴德沛（苏州大学附属第一医院）、肖志坚（中国医学科学院血液学研究所血液病医院）、阎骅（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、赵维莅（上海交通大学医学院附属瑞金医院）、周道斌（北京协和医院）
所有作者均声明不存在利益冲突
