本讲座介绍临床试验与真实世界证据相结合，国外最早通过药品评审的3个范例，推荐监管部门所认可的3类混合设计，并建议通力合作迎接药物研发的春天。
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如前所述，本世纪以来，真实世界研究（Real World Study，RWS）广受青睐。临床医生，心知肚明，"真实世界"指的就是自己的临床一线；边看病、边积累数据，认真选题，适当分析，就是真实世界研究。医疗保险部门发现，药物在临床实践中的表现才是其价值所在；真实世界证据（Real World Evidence，RWE）有助于他们选好医保药，用好医保钱。制药企业也闻风而动，纷纷准备，借助真实世界证据，支持申报药物新适应症、新适应人群，以及开发新药。世界各国药物监管部门，顺势而上，发布指南，引导真实世界证据在药物开发中的应用，迎来监管科学"质"的飞跃！
传博纳吐单抗是2014年美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）和2015年欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）加速批准的药物，其依据是2015年发表于Lancet Oncology的真实世界证据。大量文献一致认为，复发或难治B-细胞前体急性淋巴母细胞白血病成人患者的结局都不好，亟需新的治疗方法[1,2]。博纳吐单抗是一个针对CD19抗原的双特异性T细胞接合抗体，由欧洲（23个中心）和美国（14个中心）共同完成了一项单臂、非盲、Ⅱ期临床试验，对象是难治或复发的费城染色体-阴性白血病患者（缓解12个月内首次复发，或同种异体造血干细胞移植后12月内复发，或首次挽救治疗无反应或复发）；每6周一个周期，静脉输注4周博纳吐单抗，持续5个周期；主要终点是完全缓解或前两周期内部分缓解（外周血计数恢复）。
结果，2012-2013年间189例患者用博纳吐单抗治疗两个周期后，63例（33%）完全缓解，18例（10%）部分缓解；其中，32例（40%）进行了干细胞移植。3级或3级以上不良事件有发热性粒细胞减少（25%）、嗜中性白细胞减少（16%）、贫血（14%）、细胞因子综合征（2%）、神经病学事件3级（11%）和4级（2%）；与治疗有关死亡3例。采用历史对照：1990-2013年间，694例标准治疗显示，完全缓解率24%。
这项研究显示，在预后很差的人群中，博纳吐单抗单药治疗达到43%完全缓解或部分缓解，与治疗相关的死亡率低，可能具有重要前景；有鉴于此，FDA（2014）和EMA（2015）加速批准。后来，FDA（2017）和EMA（2018）基于确证性Ⅲ期临床试验数据，完全批准。[3]
阿维单抗（avelumab）是FDA和EMA于2017年加速批准的药物，其依据是2016年发表于Lancet Oncology的真实世界证据。Merkel细胞癌（Merkel cell carcinoma，MCC）是一种罕见的侵袭性皮肤癌，进展期患者的预后很差[4]；目前以细胞毒化疗为标准治疗，但反应很少持久；肿瘤生成与Merkel细胞多瘤病毒融合以及紫外线引起的突变有关，有理由采取针对PD-L1/PD-1通路的抗体免疫疗法。北美、欧洲、澳洲和亚洲的35个肿瘤治疗中心和研究型医院合作完成了一项基于电子健康记录的多中心、单组、非盲、二期临床试验。将阿维单抗用于细胞毒化疗后病情进展的Ⅳ期MCC患者（≥18岁），评价其疗效。每2周静脉注射一次阿维单抗（10 mg/kg）；主要结局指标为完全或部分客观反应，由独立评估委员会确认；所有接受过一次治疗的患者都评估安全性和临床获益（变通的ITT人群）。
结果，2014年7月至2015年9月期间88名患者注射了至少一次阿维单抗，中位随访时间10.4个月；28名达到完全反应，20名达到部分反应；4名出现治疗相关3级不良反应。采用历史对照：美国肿瘤学网络一个数据库中，14例一线化疗后疾病进展的转移性Merkel细胞癌患者对二线化疗反应率为29%，持续时间无一超过6个月。结论是：阿维单抗的反应持久，耐受性好，可作为治疗晚期Merkel细胞癌的一种新的选择。
尽管非随机、小样本，基于上述结果，阿维单抗被美国、欧洲和澳洲监管部门突破性快速认可！然而，鉴于历史对照的数据并不理想，监管部门要求申办者承诺，加速批准后在从未化疗过的此病患者中，进行另一项单臂、历史对照研究。
长效型抗精神病药物有助于改善精神分裂症患者服药的坚持性。虽有一些随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）比较了长效型棕榈酸帕利哌酮与口服抗精神病药物的疗效，但结果不一致。2015年，一项全称为Paliperidone Palmitate Research in Demonstrating Effectiveness（PRIDE）的真实世界研究使得长效型棕榈酸帕利哌酮获得批准。[5]该研究属于多中心、随机化、前瞻性、开放、独立委员会盲态检测的平行组对比试验。对象是有司法监禁史的DSM-IV诊断的成年精神分裂症患者；从分布于美国25个州和波多黎各的50个点收集450名患者，随机分2组，试验组（230名）每月1次注射棕榈酸帕利哌酮，对照组（220名）每日口服抗精神病药物（从7种可接受药物中随机分配）；历时15个月（2010年5月至2013年12月）。主要结局指标是首次治疗失败的时间，包括：被捕/坐牢、因精神病住院或自杀治疗中止、因疗效、安全或不耐受而补充其他治疗、增加精神科服务以避免住院。
结果，每月一次注射棕榈酸帕利哌酮与每日口服抗精神病药物相比较，首次治疗失败的风险为1∶1.43；首次治疗失败人数占比为39.8%∶53.7%，其中，被捕、入狱占比21.2%∶29.4%，因精神病住院占比8.0%∶11.9%；5个常见急性不良事件是注射部位痛（18.6%）、失眠（16.8%）、增重（11.9%）、失静症（11.1%）和焦虑（10.6%）。其结论是：据历时15个月观察，每月一次注射棕榈酸帕利哌酮可推迟首次治疗失败时间。
据此，这个长效型药物得以批准，而过往的若干RCT却未能达此目的。何故？可能有两个原因，一是以前的试验对象往往排除复杂合并症或复杂病史的患者；二是以前的结局指标不能反映真实世界精神分裂症患者治疗效果的某些重要方面。这项研究的亮点正是：在有司法监禁史的精神分裂症患者中，比较了"首次治疗失败"的时间——真实世界关切的对象和结局！
上述范例提示，至少3类混合设计为监管部门所认可。
在真实世界获取新药临床结局和安全性数据，可用于扩展说明书。例如，上述治疗精神分裂症的棕榈酸帕利哌酮注射剂具有RCT的许多特征（包括随机化）；又不同于RCT：规模特别大，可纳入较广泛的患者群；展示实用性的效果（effect），而不是理论上的功效（efficacy）。
近10余年，利用RWE支持有效性，成功导致监管部门加速批准、完全批准或扩展说明书的情形比较多见。外部对照的非随机化临床试验，已成功应用于不断增长的罕见病；尤其适用于随机化不可行或违背伦理，或患者数有限的情形。
许多上市后研究采用观察性设计和方法进一步监测安全性，同时兼顾探索新的有效性结局和长期性结局；这类新型方法尤其可用于发现已上市中药新的适应症，培育针对中医证型的大品种。
随机对照临床试验的科学性毋庸置疑，RCT在新药审批中的地位依然重要。鼓励以真实世界证据支持和补充临床试验，RCT与RWE紧密结合造福广大患者，是监管科学的重大进展[6]。
一如既往，新药申办方要尽早让监管部门了解研究目的、设计，以保证研究开始前就符合监管目标。与RCT一样，真实世界研究一开始就要做到两点：一是准备好全面的研究方案和分析计划；二是创新性设计，预示未来产生的结果可望为监管部门决策提供适宜的科学证据。
研究方案必须以充足的文献回顾和真实世界证据说明实践之亟需；数据来源可靠，时间点清楚，测量工具可信、可溯源；患者群较广泛，符合临床所见；结局指标具有实际意义、以患者为中心、与社会生活密切关联；事先确定分析方法，适宜且透明；明确可能获益的临床价值和社会意义；坦言可能的风险与对策。
监管部门鼓励使用大型数据集和新型数据源（例如，可穿戴数据源）。申办者和数据拥有者必须建立标准操作方法，以备监管部门审查和监督；结局的测量指标必须反映确定的临床获益；研究者要熟悉偏倚和误差的潜在来源。
最后，我们坚信，随着真实世界证据的涌现和监管科学的进步，在申办方与监管方通力合作之下，药物研发的春天必将来临。
所有作者均声明不存在利益冲突
