1987年Poser将可以影响中枢神经系统髓鞘代谢的遗传性或代谢疾病定义为髓鞘发育不良性白质疾病^[1]。2015年国际脑白质营养不良协会对脑白质营养不良(leukodystrophies，LE)重新下了定义，LE是一种影响中枢神经系统白质的遗传性疾病，伴或不伴周围神经系统受累，其神经病理学主要特征为神经胶质细胞[包括少突胶质细胞(oligodendrocytes，OLs)、星形胶质细胞及其他非神经元细胞]或髓鞘异常。LE不包括获得性中枢神经系统髓鞘疾病，包括多发性硬化和感染性、感染后白质损伤等继发性髓鞘疾病^[2]。根据细胞病理学可将LE分为低髓鞘、髓鞘形成障碍、脱髓鞘等。本文主要阐述的是低髓鞘化脑白质营养不良(hypomyelinating leukodystrophies，HLDs)。

HLDs是一类以中枢神经系统髓鞘形成减少为主要特征的神经退行性疾病，目前根据致病基因不同分为23种亚型。HLDs多依赖于临床表现及头颅磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)表现进行临床诊断，而仅凭临床结果难以诊断，明确诊断目前多依赖于基因测序。早在10年前近半数LE患者没有得到具体的诊断，直至2016年，约80%的LE患者可通过基因测序确诊。未来随着基因检测技术的发展，相信会有更多的LE患者得以确诊。现主要对HLDs相关致病基因及相关表型进行综述。

佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease，PMD)是由于PLP1基因突变导致。根据临床严重程度，PMD可分为先天型、中间型、经典型、无PLP1综合征、复杂型痉挛性截瘫、单纯型痉挛性截瘫。PLP1基因位于Xq22.2，长约17 kb，含有7个外显子，编码由267个氨基酸组成的PLP1及其剪切异构体DM20。PLP1基因缺陷可导致髓鞘和OLs功能异常，从而导致髓鞘形成障碍，导致髓鞘形成减少。根据临床研究发现基因型与临床表型的相关性，约70%的PMD患者可归因于PLP1重复突变，而约25%的患者为点突变所致^[3]。PLP1的重复突变使其蛋白的毒性过度表达，导致神经功能和正常髓鞘化障碍。目前有研究表明，PLP1重复突变导致细胞的线粒体和内质网的形态受损，导致功能障碍，但PLP1复制导致线粒体功能障碍的确切机制尚不清楚^[3]。而PLP1点突变和拷贝数异常的大多数变异均会导致严重的临床表现。点突变会导致内质网中错误折叠的蛋白质积累，触发未折叠蛋白质反应途径或突变PLP1的缺陷运输和融合^[3]。

DM20基因突变导致早期有髓鞘结构的低髓鞘化(hypo－myelination of early myelinated structures，HEMS)。HEMS表型的严重程度介于较重的先天性或经典PMD和较轻的纯合SPG2之间。PLP1剪接异构体DM20是通过外显子3内受位点的选择性替代剪接供体位点衍生而成的一个蛋白。这2种异构体的表达在空间和时间上受到严格的调控，因为DM20主要在髓鞘形成之前在发育中的大脑中表达，而PLP1在髓鞘形成和完成这一过程后也有表达。而DM20突变导致了PLP1/DM20的选择性剪接，导致PLP1/DM20比率降低。PLP1/DM20选择性剪接和维持一定比例的PLP1/DM20对早期髓鞘形成很重要^[4]。HEMS患者的脑干、小脑白质、视神经辐射、脑室周围白质中缺乏髓鞘，这些结构通常是早期形成的髓鞘，而获得髓鞘化较晚的其他结构则髓鞘化较好。

HLD-2是由于致病基因GJC2突变导致的罕见常染色体隐性遗传病。GJC2位于染色体1q42.13，编码产物为含有439个氨基酸的缝隙连接蛋白47(gap junction protein 47，Cx47)。Cx47包括2个细胞外、4个跨膜和3个细胞质结构域，包括N-末端和C-末端以及细胞质环。C末端包括各种可磷酸化的丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基，是不同缝隙连接通道电压和低pH门控重要组成部分^[5]，GJC2基因属于广泛的连接蛋白家族，主要参与细胞周期的信号转导调控OLs的增殖。GJC2该区域突变可能导致Cx47偶联功能障碍，影响OLs功能而致病。

多tRNA合成酶复合物是一种特殊的大分子多酶复合物，由9个氨基酰基tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetases，ARS)和3个辅助蛋白氨基酰tRNA合成酶相互作用多功能蛋白质1(AIMP1/p43)、氨基酰tRNA合成酶相互作用多功能蛋白2(AIMP2/p38)和氨基酰tRNA合成酶相互作用多功能蛋白3(AIMP3/p18)组成。多tRNA合成酶复合物参与蛋白质合成和多种细胞信号通路。ARS是将遗传信息翻译成功能蛋白质所需的管家酶，存在于细胞质和线粒体中，其致病性变体与神经系统病变相关。

HLD-3是由AIMP1基因突变引起的罕见常染色体隐性遗传病。AIMP1位于染色体4q24，编码AIMP1/p43。AIMP1是多ARS复合物的关键组成部分。AIMP1基因缺陷可能导致轴突功能损害和继发性髓鞘减少。AIMP1与神经丝轻链相互作用，调节其磷酸化和神经元网络中的组装。AIMP1/p43在调节神经丝轻链磷酸化和维持中枢神经系统细胞骨架完整性方面起作用。在AIMP1缺失小鼠中，缺乏AIMP1会导致运动和感觉根中有髓轴突数量显著减少，运动轴突中的神经丝解体，从而导致肌肉萎缩和运动神经末梢变性，AIMP1缺失小鼠表现出明显的神经病变^[6]。

HLD-4，也称为MitCHAP60病，是由HSPD1基因突变导致的常染色体隐性遗传病。HSPD1位于染色体2q33.1，HSPD1基因首尾相连，大约包含17 kb，由12个外显子组成，无内含子，编码线粒体热休克蛋白60(heat shock protein 60，Hsp60) 。HSPD1基因突变除会导致致命性的HLD4外，也会导致其他神经系统疾病，如痉挛性截瘫、髓内化障碍等。HSPD1编码Hsp60。Hsp60及其辅助结合蛋白Hsp10产生一种大型、高效的蛋白质编辑机制，促进线粒体输入蛋白质的正确折叠和组装，并纠正线粒体氧化应激下产生的错误折叠多肽。而HSPD1突变可能干扰了Hsp60伴侣复合物的功能，干扰了ATP结合区域，直接接触或未直接接触ATP结合域均有可能发生。而患者尿液代谢筛查检测中乙基丙二酸增加，是短链酰基辅酶A脱氢酶(short chain acyl-CoA dehydrogenase，SCAD)缺乏症的表现，早期的研究表明SCAD与Hsp60伴侣的功能相互作用，因此可能是SCAD常见杂合突变导致，与损伤Hsp60功能有关^[7]。

HLD-5即髓鞘形成不足和先天性白内障(hypomyelination and congenital catarac，HCC)，是一种由FAM126A基因突变引起的常染色体隐性遗传病，其特征为HCC、进行性神经损伤以及中枢和外周神经系统髓磷脂缺乏。FAM126A位于染色体7p15.3，编码521个氨基酸的膜蛋白，其蛋白被命名为Hyccin。HCC是由FAM126A突变导致Hyccin蛋白丢失所致。FAM126A调节磷脂酰肌醇4-磷酸(phosphatidylinositol 4-phosphate，PI4P)的合成，并调节质膜上的PI4P水平。FAM126A是质膜磷脂酰肌醇4激酶复合物的固有成分，该复合物包含PI4KⅢα及其转接器TTC7和EFR3。FAM126A的缺乏破坏了小鼠大脑和患者成纤维细胞中PI4KⅢα复合物的稳定性。FAM126A基因突变导致OLs中PI4P产生缺陷，导致髓鞘形成减少^[8]。

但在FAM126A基因敲除的小鼠中没有观察到相关表型，其中包括髓鞘形成不足。FAM126A是在质膜表达和稳定PI4KⅢα复合物所必需的，并且对于果蝇视觉系统中胶质细胞的富集和轴突鞘的形成至关重要。因此，FAM126A敲除的小鼠未表现出相应表型，可能原因在于FAM126B的表达水平高到足以弥补FAM126A的缺失^[8]。而FAM126A对髓鞘形成中起到的作用，可能是通过调节质膜上PI4KⅢα复合物的稳定实现的。

HLD-6，即伴有基底核和小脑萎缩的HLDs(H-ABC)是一种由TUBB4A基因突变引起的常染色体显性遗传病。TUBB4A位于染色体19p13.3，共有4个外显子，编码445个氨基酸蛋白质，即β-微管蛋白4A。此蛋白与α-微管蛋白结合共同构成微管结构，微管是细胞骨架的重要组成部分，在有丝分裂、细胞内转运、神经元形态、纤毛和鞭毛运动中起核心作用，在脑发育过程中，微管在调节神经元极化、迁移、突起生长和突触发生等方面起重要作用。TUBB4A变体对微管稳定性和动力学、神经突起生长、树突棘发育和运动蛋白结合的细胞产生影响。微管稳定性和动力学受损、轴突生长缺陷和树突状棘发育形成TUBB4A相关LE的共同分子基础。对驱动蛋白结合亲和力降低可能是导致表型的病理生理学基础^[9]。

POLR3A、POLR3B、POLR1C、POLR3K的致病性双等位基因变异导致常染色体隐性LE被称为POLR3-HLD，主要特征为髓鞘形成不足、牙缺失、促性腺功能减退及性腺功能减退。其中POLR3A突变导致的POLR3-HLD表型较其他3种基因突变表型更严重。RNA聚合酶Ⅲ是一种DNA导向的RNA聚合物，转录编码核糖体5S RNA、tRNA、U6小核RNA等。

POLR3A位于染色体10q22.3带中54 367 bp的基因组区域，由31个外显子组成，编码1 390个氨基酸蛋白质，POLR3A是RNA聚合酶Ⅲ最大的亚基。POLR3B位于染色体12q23.3，POLR3A和POLR3B共同构成酶的活性中心。POLR3A、POLR3B基因突变使其相应的rRNA和tRNA的转录能力降低或表达水平降低，他们的突变导致其蛋白在溶酶体中定位，降低了mTOR信号分子活性，从而影响OLs形态分化；而布洛芬作为mTOR信号分子激活剂可以改善OLs的形态学分化^[10,11]。POLR1C位于染色体6p21.1，编码342个氨基酸，相对分子质量为38.6 kD，POLR1C基因突变可导致RNA聚合酶Ⅲ组装受损，影响核导入以及染色质相互作用，减少tRNA或其他小的非编码RNA的转录，这些RNA对CNS髓磷脂发育所必需蛋白质的合成至关重要^[12]。POLR3K位于16p13.3，编码108个氨基酸蛋白质，包含3个外显子，跨度超过7 kb。POLR3K基因突变影响POLR3K-POLR3B相互作用，降低了5S和7SL RNA水平，mRNA翻译的核糖体调节中断可能导致患者白质发育异常^[13]。

HLD-9是由RARS1基因突变引起的常染色体隐性遗传病。RARS位于染色体5q34，约2.2 kb，编码细胞质精氨酰-tRNA合成酶，是ARS家族的一员，通过与同源tRNA的特异性连接进行编码合成蛋白质。RARS基因最常见突变c.5A>G(p.D2G)导致了细胞中表达蛋白减少，这种突变不会影响酶的结构或者氨基酰化活性，而是降低了酶的活性，并导致细胞内蛋白质降解，表明RARS基因突变导致了功能缺失^[14]。

HLD-10是由PYCR2基因突变引起的常染色体隐性遗传病。PYCR2基因位于染色体1q42.13，编码320个氨基酸蛋白的线粒体酶吡咯啉-5-羧酸还原酶2，定位于线粒体中，其功能是催化吡咯啉-5-羧酸合成酶，将谷氨酸还原为脯氨酸反应，调节NADPH/NADP^＋平衡、细胞凋亡以及细胞内氧化还原。PYCR2的缺失可能会损害线粒体功能并破坏氧化平衡，即NADP^＋水平。PYCR2基因突变会导致吡咯啉-5-羧酸合成酶功能和结构稳定性受损，可能导致脯氨酸生物合成中断和代谢功能障碍，进一步影响中枢神经系统^[15]。

HLD-11是由VPS11基因突变导致的常染色体隐性遗传病。VPS11位于染色体11q23.3，编码囊泡蛋白分类相关蛋白11，VPS11属于液泡蛋白分选相关蛋白家族成员，参与囊泡向液泡的转运。VPS11基因野生型构建的细胞中，野生型蛋白定位于早期内体抗原1和Rab7阳性囊泡中，而VPS11基因突变型蛋白质则存在于细胞质中，并形成聚集体，下调70 kDaS6蛋白激酶(70 kDa S6 protein kinase，p70S6K)的信号转导，而p70S6K在调节OLs分化和髓鞘形成中起关键作用。VPS11基因野生型构建的OLs表现出了网格形状的分化表型，而突变型则未表现出^[16]。这可能是VPS11基因突变导致HLD-11的分子机制。

HLD-13是由HIKESHI基因突变导致的常染色体隐性遗传病。HIKESHI位于染色体11q14.2，编码197个氨基酸，是热休克蛋白的核输入载体。HIKESHI基因缺陷会导致十分严重的临床表现。HIKESHI通过与核孔蛋白的相互作用介导热休克诱导的70 kDa热休克蛋白的核摄取。HIKESHI的功能对热休克应激条件下的细胞活力十分重要，而目前的临床报道中，部分患者在发热后病情恶化，甚至死亡，这表明了患者的热休克应激反应异常。HIKESHI基因突变蛋白在溶酶体中异常聚集，并下调溶酶体相关的磷酸化信号，突变体构建的OLs不表现出分化表型，而野生型蛋白并不在溶酶体中表达，且野生型构建的OLs表现出分化的表型^[17]。这进一步表明了HIKESHI基因对OLs分化和髓鞘形成十分重要。

HLD-14是由UFM1基因突变导致的常染色体隐性遗传病。UFM1位于染色体13q13.3，大约9.1 kD，编码85个氨基酸的泛素折叠修饰物1，一种泛素样蛋白质。翻译后修饰是一种调节过程，其中蛋白质的酶修饰发生在蛋白质生物合成期间或之后，泛素化是一种成熟的翻译后修饰，涉及一系列将泛素添加到其目标蛋白质的酶反应。UFM1共价连接到其靶蛋白的高度保守的过程称为Ufmylation，对人类正常的大脑发育和功能至关重要，目前收录的UFM1基因突变位于该基因启示子区域，这种缺失具有显著降低转录活性的神经细胞特异性作用^[17]。但UFM1基因突变导致脑白质低髓鞘化疾病具体发病机制尚不清楚，且其与TUBB4A突变引起的H-ABC临床表型及头颅MRI表现十分相似，TUBB4A与UFM1是否参与共同过程仍需进一步研究。

HLD-15是由EPRS1基因突变导致的常染色体隐性遗传病。EPRS1位于染色体1q41-q42，编码1 440个氨基酸，大约172 kD，由29个外显子组成。EPRS1是一种双功能氨基酰-tRNA合成酶，对谷氨酸和脯氨酸tRNA物种的氨基酰化进行催化。EPRS1及其磷酸化调节参与γ-干扰素激活的翻译抑制剂复合物的形成，该复合物调节多个基因的翻译，因此，EPRS1是维持基本细胞功能，如细胞分化以及生长和体内平衡的必需分子。EPRS1基因突变蛋白在囊泡结构中聚集，抑制OLs形态学变化，而野生型蛋白定位于整个细胞体中，且野生型蛋白构建细胞表现出分化诱导后带有突起的髓鞘脂网状结构，突变型构建的细胞则未表现出分化表型^[18]。这可能是EPRS1导致HLD-15的分子机制。

HLD-16是由TMEM106B基因突变导致的常染色体显性遗传病。TMEM106B位于染色体7p21.3，相对分子质量为31 kD，编码274个氨基酸的髓鞘磷脂膜蛋白，其蛋白影响溶酶体功能，是溶酶体膜的结构成分，在溶酶体酸化中起重要作用。TMEM106B基因突变导致溶酶体酸化受损^[19]，但其中特异性蛋白相互作用尚不明确，VSP11基因突变同样被发现与溶酶体相关，髓鞘形成不足与溶酶体功能受损之间的分子机制尚不清楚。

HLD-17是由AIMP2基因突变导致的常染色体隐性遗传病。AIMP2位于染色体7p22.1，编码312个氨基酸的AIMP2/p38，相对分子质量为38 kD。AIMP2/p38作为多tRNA合成酶复合物的组装和稳定性所需的支架。AIMP2基因突变型构建的细胞定位于高尔基体中的聚集体，并触发高尔基应激信号传导，发生功能增益，导致突变型构建的细胞被抑制形态分化，而野生型AIMP2定位于整个细胞中，且细胞表现出髓磷脂网状结构的分型^[20]。这些为AIMP2基因突变导致HLD-17的分子机制提供了新思路。

HLD-18是由DEGS1基因突变导致的常染色体隐性遗传病。DEGS1位于染色体1q42.11，编码323个氨基酸的Δ4-二氢神经酰胺去饱和酶，相对分子质量为38 kD，该酶催化Δ 4，5-反式双键插入二氢神经酰胺(dihydroceramide，dhCer)，在神经酰胺(ceramide，Cer)生物合成途径的最后一步将其转化为Cer。DEGS1基因突变患者成纤维细胞和肌肉中能检测到过量的dhCer以及dhCer/Cer比例增高，过量的dhCer可能对OLs及髓鞘形成具有生物毒性作用。在治疗多发性硬化症的一线治疗药物盐酸芬戈莫德(Fingolimod HCl，FTY720)的临床前实验中，DEGS1基因突变疾病建模在使用FTY720后降低了dhCer/Cer比例，增加了有髓OLs数量^[21]。以上机制为进一步研究DEGS1基因突变导致HLD-18的分子致病机制提供了思路以及治疗前景。

HLD-19是由TMEM63A基因突变导致的常染色体显性遗传病。TMEM63A位于染色体1q42.12，编码807个氨基酸的CSC1样蛋白1，是机械激活离子通道OSCA/TMEM63家族的成员之一。TMEM63s是一种机械激活离子通道，在幼稚细胞中表达时会引发拉伸激活电流。TMEM63A在早期髓鞘发育中起到了重要作用。TEME63A基因突变导致的功能丧失可导致髓鞘相关的变异^[22]。但TMEM63A如何导致婴儿早期短暂神经系统异常具体机制尚不清楚。

HLD-20是由CNP基因突变导致的常染色体隐性遗传病。CNP位于染色体17q21上，长约8.5 kb，由4个外显子和3个内显子组成，编码2′，3′-环核苷酸-3′-磷酸二酯酶，是一种膜结合微管相关蛋白，在髓鞘中含量非常丰富，中枢神经系统中的CNP仅在OLs中定位。CNP通过组织F-肌动蛋白细胞骨架来抵消髓鞘碱性蛋白的髓鞘压实作用，而CNP缺乏会导致髓磷脂膜崩塌。但CNP基因缺乏会导致患者成纤维细胞中F-肌动蛋白染色减少，反之，CNP过表达会导致F-肌动蛋白染色增加^[23]。但CNP基因如何影响髓鞘形成的具体分子机制暂不明确。

HLD-22是由CLDN11基因突变导致的常染色体显性遗传病。CLDN11位于染色体3q26.2，编码OLs特异性蛋白(oligodendrocyte-specific protein，OSP/claudin-11)，CLDN11是Claudin紧密连接家族的成员，是髓磷脂径向成分的不可或缺的一部分，在中枢神经系统中，PLP1是最常见的髓磷脂蛋白，占50%～60%，其次是髓磷脂碱性蛋白，占40%，CLDN11是第三常见的蛋白，占7%。在CLDN11敲除的小鼠表型同HLD-22患者临床表型相似，但小鼠的鞘磷脂蛋白并不缺乏。但当PLP1和CLDN11基因同时敲除时，小鼠的鞘磷脂形成会受到破坏，而其中一个基因缺失不会引起鞘磷脂蛋白缺乏，PLP1和CLDN11基因之间存在相互补偿机制，这二者之间特异性相互调节。而CLDN11基因突变可能存在与PLP1相互作用障碍，从而导致髓鞘形成受损的HLD-22^[24]。

HLD-23是由RNF220基因突变导致的常染色体隐性遗传病。RNF220位于染色体1p34.1，编码566个氨基酸的E3泛素连接酶，在大脑和脊髓中大量存在，尤其是在小脑和大脑皮质中，并且参与神经干细胞增殖和分化的调节，以及去甲肾上腺素能神经元的发育。RNF220基因突变改变了亚细胞定位，RNF220主要定位于细胞核中，而突变体不仅定位于细胞核中，且在细胞质中形成囊泡样聚集体。RNF220可能存在通过与层黏连蛋白B1泛素化作用而影响层黏连蛋白的功能调节。与RNF220野生型相比，其突变体与层黏连蛋白B1结合减少，且不同突变位点结合力不同。而层黏连蛋白B1是由LMNB1基因编码，LMNB1基因复制或缺失会导致严重的进行性脱髓鞘疾病，即成人显性白质营养不良(adult form of dominant leukodystrophy，ADLD)。RNF220基因突变导致层黏连蛋白B1的蛋白水平异常，从而影响OLs分化水平，最后导致髓鞘形成不足的HLD23。但是不排除RNF220基因突变影响其他层黏连蛋白，例如层黏连蛋白AC，从而导致患儿心肌病变^[25]。

目前发现的HLDs是一大类谱系疾病，每种疾病的遗传致病机制不同，但也存在彼此相互重叠的部分。分析HLDs遗传致病机制，有利于指导神经系统疾病的表型分析、诊断及治疗。随着对HLDs遗传致病机制研究的深入，HLDs表型谱可能会进一步扩大，通过分析其遗传致病机制的特点，可能为研究新的治疗方案提供线索。