食物过敏的发病率逐年升高，给患者及其家庭和社会带来了沉重的负担。近年来，通过明确疾病的临床表型、内型和生物标志物对食物过敏患者进行精准治疗已成为新兴的方法。现就食物过敏的精准诊治研究进展作一综述。
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食物过敏(food allergy，FA)是指机体摄入特定食物后，反复出现的、由免疫系统介导的一种不良反应。随着社会经济的发展以及人们生活水平的改善，FA的发病率逐年升高，在儿童中更为明显，严重影响了患儿的生活质量，并给家庭及社会带来沉重的负担。发达国家儿童发生FA的概率为4%～7%，在成人则为3%～6%[1]。我国重庆地区1999年、2009年和2019年3次FA流行病学调查数据显示，0～2岁儿童FA患病率分别为3.5%、7.7%、11.1%[2]，已引起医师和家长的普遍关注。由于缺少特异性治疗手段，严格回避过敏食物是临床上唯一有效的干预措施。然而，FA的发病机制复杂，临床表现异质性强，如何准确诊断并个体化治疗是医师面临的重大挑战。
精准医学(precision medicine，PM)是一种研究疾病发病机制、进展和治疗的新兴方法，通过获取个体特定的信息，以确定最佳治疗方案。目前，PM的三大支柱是疾病的表型(phenotype)、内型(endotype)和生物标志物(biomaker)。疾病表型是不考虑发病机制的可观察到的疾病特征；内型则指由独特的病理生理机制导致疾病呈现出不同的亚型。儿童期常见过敏性疾病包括哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎等，通常共享生物机制(内型)，并呈现相似的可见特性(表型)，需要个性化的方法来更好地选择治疗患者、风险预测等[3]，是PM领域关注的重点疾病之一。现就FA的精准诊治研究进展作一综述，希望能给FA的精准诊断以及个体化治疗提供一些新思路。
因过敏原、发病年龄、发生反应时间、共患其他特应性疾病、自然缓解以及对免疫治疗的反应等不同，FA患者的临床特征差异较大，这些均可影响其个体化治疗。尽管对疾病表型的描述尚未被纳入临床实践或临床试验设计，但越来越多的证据表明，界定疾病的临床表型可能有助于未来治疗方案的选择和临床试验设计。临床上除对症治疗外，细化FA相关疾病的表型可以更好地帮助个性化治疗，特别是在预测其病程、是否有必要采取严格饮食回避等方面。
通常将能引起IgE介导FA的食物称为Ⅰ型食物过敏原，它们能通过胃肠道屏障引起致敏，常见为鸡蛋、牛奶、花生、坚果、鱼、大豆和小麦；而将与植物花粉部分同源的食物过敏原称为Ⅱ型过敏原，主要是蔬菜、水果或坚果类，它们容易通过呼吸道黏膜引发过敏症状。如季节性过敏性鼻炎患者可能对桦树、草等花粉过敏，同时在进食某些未煮熟的蔬菜或水果时即可发生口腔过敏综合征(oral allergy syndrome，OAS)。约85%的患儿在3～10岁对很多食物的敏感性(如鸡蛋、牛奶、小麦、大豆)会消失，约50%的牛奶、鸡蛋过敏在学龄期获得耐受；而80%～90%的花生、坚果类或海鲜过敏则可持续数年，甚至成年后；非IgE介导的FA更易获得耐受[4]。
加热、加压等物理方式可能会改变某些食物过敏原的蛋白质构象，从而降低其过敏原性，使过敏患者不易产生较严重的过敏反应。比如，牛奶蛋白主要过敏组分之一的乳清蛋白就不耐热，在90 ℃以上的水中煮沸15～20 min后便会失去结合IgE的能力；鸡蛋蛋清中含量最丰富的过敏组分卵白蛋白(Gal d 2)热稳定性亦差。多项研究表明，超过70%的牛奶、鸡蛋过敏儿童可以耐受充分加热后的牛奶、鸡蛋，在这部分人群中引入加热处理后的过敏原，一定程度上可降低饮食回避所致的不良影响，还有助于早期耐受未加热的过敏原[5]。Leonard和Nowak－Węgrzyn[6]对79例鸡蛋过敏者的随访研究显示，那些能够耐受充分加热的鸡蛋并长期进食者，后期对鸡蛋产生耐受性的概率比严格回避者高14.6倍。Esmaeilzadeh等[7]在2018年进行的一项实验中，将84例6个月～3岁确诊牛奶蛋白过敏且经口服食物激发试验(oral food challenge，OFC)确定能耐受烘焙的牛奶制品的患儿随机分为2组，实验组加用烘焙的牛奶制品1年，而对照组则严格回避，1年后对两组患儿进行OFC，结果显示实验组对未加热牛奶的耐受率明显高于对照组(88.1%比66.7%)。然而，由于缺乏大样本随机对照实验支持，对于是否应早期引入热处理后的牛奶、鸡蛋以及如何添加尚未达成共识。对于花生过敏就有些不同，煮熟可能会降低花生蛋白的免疫原性，而烘焙可能会增强其免疫原性[8]。所以，过敏患者应在专科医师指导下添加，以防出现严重过敏反应。
阈值的确定为FA患者提供了个人可能的敏感性水平更准确的信息。诱发过敏反应的阈值因人而异，亦受其他因素的影响，故根据现有数据就常见致敏食物的阈值剂量达成共识还有困难。严格饮食回避是为了避免发生过敏反应，但暂无证据表明严格的饮食回避(与不那么严格的回避相比)对自然缓解率有影响。临床上可以通过病史询问或OFC来确定FA患者可耐受的最大剂量。例如，部分对牛奶或鸡蛋整蛋白发生反应的患者，却可耐受大量充分加热的牛奶、鸡蛋或烘焙食品；部分轻度OAS患者可食用新鲜水果和蔬菜。需要注意的是，由于过敏反应也可能发生在上述人群，故允许患者暴露于可耐受形式或量的过敏原所产生的利与弊应根据个人情况确定。将食物过敏原重新加入个人饮食的过程称为食物过敏原引入"阶梯"，目前已在国际上被广泛应用。食物过敏原引入的"阶梯"是指从加热程度较高的食物到加热程度较低的食物逐步过渡的过程，同时蛋白质的含量也被考虑在内[9]。2013年发布的《牛奶过敏初级(MAP)护理指南》首次提出食物过敏原引入"阶梯"，主要应用于轻-中度非IgE介导的牛奶蛋白过敏(不包括食物蛋白诱导的小肠结肠炎综合征和嗜酸细胞性食管炎)。此"阶梯"包括12个步骤：从麦芽饼干开始，然后逐渐降低食物的加热程度，增加牛奶蛋白的剂量，最后是巴氏消毒的牛奶。随着应用经验的增加、对FA知识的提升以及医疗专业人员和家长对牛奶"阶梯"应用后的反馈，2017年Venter等[10]在2013年的指南基础上发布了一个改良后的更简短的、国际化版本，其中包含了具体的配方，明确了牛奶蛋白含量、加热时间和每个步骤的加热温度。一项国际调查发现，在医疗保健专业人员中，近70%的人经常使用牛奶"阶梯"来建立非IgE介导的FA儿童在家中对牛奶蛋白的耐受性[11]。
结合生物标志物的PM可帮助预测FA症状的严重程度。研究发现，血清血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)水平与过敏反应的严重程度呈正相关，而血清PAF乙酰水解酶活性与过敏反应的严重程度呈负相关；低水平的PAF乙酰水解酶在致命的过敏反应中发挥作用，这种酶不能灭活PAF，故可能有助于识别有严重过敏反应风险的个体[12]。此外，Brough等[13]的研究表明，与花生致敏或无特应性疾病的儿童相比，花生过敏患者的白细胞介素(interleukin，IL)-9水平更高，这表明IL-9可能是一种有价值的诊断生物标志物。
当FA患者合并其他过敏性疾病时，可显著增加发生严重过敏反应的风险。Summers等[14]在一项对1 094例树坚果和花生过敏患者的研究中发现，严重哮喘不仅与这些患者进食食物引起的危及生命的支气管痉挛有关，而且严重咽部水肿在严重变应性鼻炎患者中更常见；此外，严重的特应性皮炎与急性过敏反应期间昏迷的风险增加3倍相关，从而进一步强调了急性过敏反应的严重程度与同时存在的特应性疾病的严重程度之间的联系。
尽管表型对疾病的特征描述有助于FA患者的个体化治疗，然而，随着时间的推移，疾病的表型可能会发生变化，从而影响治疗结局。因此，根据发病机制确定疾病内型是实现PM的另一个关键步骤，即临床医师可以基于疾病分子特征去识别那些更有可能从治疗中取得积极结果的患者。
过敏性疾病发生是遗传与环境因素共同作用的结果，表观遗传可以解释为什么遗传和环境因素相互作用可产生不同临床表型。然而，过敏相关基因及表观遗传机制在疾病发生中的研究尚不充分，故目前针对FA内型的诊治侧重于其直接发病机制环节。FA的发病机制主要包括IgE介导和非IgE介导。对FA发生过程中涉及的细胞(如上皮细胞、肥大细胞、嗜酸性细胞)、细胞因子(如IL-4、IL-5、IL-9、IL-13、IL-25、IL-33)、抗体(如IgE、IgG)和其他促炎分子(如组胺、类胰蛋白酶)的深入了解促成了许多药物的开发，特别是针对特定免疫通路。目前，PM在IgE介导的FA诊治过程中发挥较大作用。
Valenta等[15]在1999年正式提出"CRD"这一概念，这是一种利用提纯的天然或重组的过敏原来检测针对单个过敏原分子特异性IgE的诊断方法。不同于传统的针对过敏原粗提取物IgE的检测，CRD是一种分子检测技术，能检测过敏原蛋白中的某一个或多个组分，这更加符合PM的要求。CRD可以用来区分真正过敏还是交叉过敏，判断疾病的严重程度及发生严重过敏反应的风险，预测免疫治疗疗效，对多重过敏患者尤其适用。此外，CRD也有助于更好地了解致敏过程。例如，如果儿童早期对花生过敏原Ara h2致敏，预示其花生过敏症状更严重；但如果儿童花生致敏开始较晚，且对Ara h8致敏，其症状通常比较轻微[16]。CRD还可用于优化OFC，避免不必要的激发试验，减少过敏反应发生的风险，提高诊疗的效率及安全性。
饮食回避只能暂时缓解症状，只有针对病因治疗，过敏症状才可能达到长期的缓解。因而，抗原特异性免疫治疗(antigen specific immunotherapy，ASIT)已成为FA治疗的新方向，是目前唯一可能改变过敏性疾病自然进程，使其脱敏，甚至产生耐受的疗法，其中口服免疫疗法(oral immunotherapy，OIT)是常用且有效的治疗方式。关于牛奶、鸡蛋和花生的研究结果表明，OIT治疗IgE介导的FA具有积极意义；虽然在治疗过程中可能会出现某些不良反应，但相对安全，故通常无需特殊处理。总的说来，有关OIT的多中心、开放、随机对照试验的研究结果提示高达80%～90%的患者实现脱敏，50%的患者持续无反应，并随着时间的推移具有显著的免疫调节作用[17]。这些研究显示了OIT在诱导临床脱敏和特异性免疫调节方面的有效性，但OIT不能在短期内诱导出临床耐受，需要长期维持治疗，且尚不肯定能否建立长久耐受。然而，已有研究显示，在接受OIT治疗的患者中可诱导出持续无反应性[18]。2020年1月，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准了第1种用于花生的OIT产品，即Palforzia(AR101)[19]。同年，欧洲变态反应与临床免疫学会发布了OIT治疗FA的专家共识，对患者的选择、治疗目标、共同决策等进行分析，指出OIT是治疗IgE介导FA治疗的方法之一，能有效诱导脱敏，但亦有潜在风险且并不能治愈疾病，因此需要医师和家长共同从多方面权衡利弊以确定OIT是否为个体患者恰当的治疗选择[20]。尽管表皮免疫疗法(epicutaneous immunotherapy，EPIT)是一种相对较新的免疫治疗方法，但其显示出在FA治疗中的巨大前景。目前，针对EPIT的药物开发主要集中于牛奶和花生过敏上。Dupont团队首先将EPIT用于治疗FA患儿，他们通过对3月龄～15岁牛奶过敏患儿进行为期3个月的双盲安慰剂对照随机试验表明，EPIT组中50%的患儿经治疗后对牛奶的耐受量显著增加，且无严重不良反应[21]。现已有3项使用Viaskin花生贴片(DBV技术公司)EPIT的试验，研究结果表明，花生贴片的剂量是安全的且具有一定的诱导脱敏作用，尤其是在年幼儿童中，其3期临床研究正在进行中[22]。
奥马珠单抗(Omalizumab)是一种重组人源化抗IgE单克隆抗体，可选择性与IgE抗体表面Fc片段的Cε3结合，从而阻止IgE与嗜碱性粒细胞、肥大细胞表面的FcεRI(高亲和力IgE受体)结合，有效降低血清中IgE水平，广泛应用于过敏性疾病的治疗，对过敏性哮喘、难治性慢性荨麻疹的作用尤其明显。已被美国FDA和我国国家药品监督管理局批准用于治疗过敏性哮喘和慢性荨麻疹。
抗IgE抗体首次用于FA治疗是在2003年，Leung等[23]首次应用他利珠单抗治疗花生过敏患者。自2011年后陆续有采用奥马珠单抗治疗FA的报道，均显示奥马珠单抗单独治疗FA时，可在一定程度上提高患者对致敏食物的耐受阈值。由于奥马珠单抗的广泛应用，有研究者开始尝试OIT联合奥马珠单抗治疗FA，发现在安全性和有效性方面均优于单用OIT，可缩短治疗持续时间、降低不良反应发生的风险，且停用奥马珠单抗后效果仍可持续[24,25]。由于目前临床研究项目较少，且多为样本量较小的单中心研究，因此，亟待更大规模、多中心研究去证实奥马珠单抗治疗FA的安全性和有效性，特别是长期疗效。
其他获批用于过敏性疾病的生物疗法，未来在FA方面有潜在的应用前景。其中包括靶向胸腺基质淋巴细胞生成素(thymic stromal lymphoprotein，TSLP)和IL-4/IL-13通路的抑制剂，以及正在研发的新型抗IgE抗体。
"组学"(Omics)是利用先进的高通量技术来研究、表征和量化组成有机体的分子和细胞，并了解它们的相互作用和关系的一门系统科学。组学在定义疾病内型、表型及治疗靶点的确定方面做出了重大贡献，基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、微生物组学和暴露组学等使调控网络和生物途径模型的构建成为可能。生物信息学和计算技术的并行发展有助于对这些呈指数级增长的数据集的集成、分析和解释，PM的成功实施将取决于对这些数据的理解和有效利用。
随着FA的发生率逐年升高，环境对FA发生的影响越来越多地受到关注。除了遗传、代谢影响，一个人的非遗传性外部暴露，如辐射、压力、生活方式、微生物暴露、药物、饮食、社会经济和心理等也会影响健康。所有这些非遗传性的外部暴露被称为"暴露组"，对暴露组的分析被称为"暴露组学"。FA是一种复杂的异质性疾病，除了遗传和表观遗传因素，微生物组和暴露组可能在FA易感性、疾病进展和对不良食物反应的严重程度中起关键作用。
目前，环境暴露领域中的研究热点是微生物组。增加婴儿期食物摄入的多样性与增加肠道微生物群的多样性有关，而这反过来似乎与减少过敏有关。研究表明，FA患者与健康人群的肠道微生物区系存在差异。例如，一项对鸡蛋过敏婴儿和非FA对照组婴儿进行的多中心研究显示，二者肠道微生物区系组成存在差异，鸡蛋过敏婴儿肠道微生物区系中来自毛螺菌科和链球菌科明显丰富，而明串珠菌科显著减少[26]。在另一项针对166名婴儿的基于人群的研究中，3个月时肠杆菌科/拟杆菌科的比例每增加四分位数与1岁时对至少1种常见食物过敏原过敏的风险增加2倍有关[27]。此外，Jones等[28]研究表明，在特应性皮炎患者中，与金黄色葡萄球菌定植相关的皮肤屏障功能障碍可以促进FA。微生物群被认为是代谢活跃的"器官"，影响宿主的新陈代谢能力、免疫力和致病机制，故微生物组特征有望作为特定内型的潜在生物标志物，为个性化的营养和/或医疗干预提供思路。
总之，FA的发展是一个复杂的过程，主要受遗传因素、免疫反应、环境因素等影响。应用患者多层次的特异性数据，为个人量身定制诊断和可行的治疗方法是FA精准诊治的方向。PM在FA中的开展尚处于初级阶段，根据疾病内型和表型是个体化治疗的先决条件，而组学技术的发展使人们对FA有了更深层次的理解，继而进一步推动FA精准诊疗的发展。
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