帕金森病是一种常见的神经退行性疾病，临床表现为运动迟缓、静止性震颤、肌强直等运动症状，以及自主神经功能障碍、神经精神症状、感觉异常、睡眠障碍等一系列非运动症状。自主神经功能障碍包括流涎、吞咽困难、胃轻瘫、便秘等胃肠道功能障碍，以及膀胱功能障碍、心血管功能障碍等^{［1, 2］}。炎症性肠病是一种常见的肠道慢性炎症性疾病，主要包括克罗恩病与溃疡性结肠炎，临床常表现为腹泻、腹痛、便血等一系列肠道症状，伴有不同程度的肠外并发症与肠外表现，前者是肠道炎症的直接或间接后遗症，后者则由肠道外的炎症所致，肠外表现可累及关节、皮肤、眼睛，甚至周围和中枢神经系统^{［3, 4, 5］}。已有研究报道，帕金森病与炎症性肠病间存在关联，本文进一步阐述帕金森病与炎症性肠病的发病风险、病理生理机制和治疗，尤其是肠道微生物及其代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）在两种疾病中的变化。

1.炎症性肠病患者中帕金森病的发病风险研究：2016年，中国台湾一项包含41 865例患者（炎症性肠病组8 373例，非炎症性肠病组33 492例）的队列研究发现，炎症性肠病组的帕金森病发病风险高于非炎症性肠病组（HR=1.35，P<0.05）^［6］。2018—2022年间，4项更大型的队列研究结论与上述研究结果一致^{［7, 8, 9, 10］}。同时另有2项队列研究在校正混杂因素后，发现炎症性肠病组与非炎症性肠病组的帕金森病发病风险间的差异无统计学意义^{［11, 12］}。2022年，一项包含了9项共涉及12 177 520例患者的荟萃分析发现，炎症性肠病患者的帕金森病发病率较一般人群增高（RR=1.24，P<0.001）^［13］。2023年，另一项荟萃分析结果也证实：和一般人群相比，炎症性肠病患者帕金森病的发病率更高（OR=1.30，P=0.024）^［14］。故流行病学证据支持炎症性肠病患者帕金森病的发病风险较高。该结论的可靠程度有待进一步验证，原因如下：（1）上述研究所采用的原始数据多来自于保险数据库或医院登记，故对疾病的诊断标准可能存在偏差；（2）炎症性肠病患者服用的部分药物例如他克莫司、环孢素等免疫抑制剂可能诱发药源性帕金森综合征，但很少有研究强调排除继发性帕金森综合征；（3）吸烟是一项重要的混杂因素，流行病学显示，吸烟增加克罗恩病的发病风险，降低溃疡性结肠炎及帕金森病的发病风险，但并非每一项研究都将吸烟作为混杂因素进行校正^{［1，15, 16］}。

2.帕金森病患者中炎症性肠病的发病风险研究：关于帕金森病患者的炎症性肠病发病风险较一般人群是否有差异，现有的研究结论并不一致，目前缺乏足够的流行病学研究。2015年中国台湾一项纳入1 968例帕金森病患者与6 792例对照者的队列研究发现，两组患者间炎症性肠病患病率的差异无统计学意义（P=0.561）^［17］。而2019年瑞典一项纳入39 652例炎症性肠病患者与396 520名对照者的病例对照研究发现，与对照人群相比，炎症性肠病患者诊断为炎症性肠病时即患有帕金森病的可能性较大（OR=1.4，95%CI：1.2~1.8）；在克罗恩病（OR=1.6，95%CI：1.1~2.3）和溃疡性结肠炎（OR=1.4，95%CI：1.1~1.9）亚组分析中也存在同样的情况^［11］。

3.帕金森病与炎症性肠病的因果关系研究：2019年世界运动障碍协会（MDS）更新的帕金森病前驱期诊断标准认为，炎症性肠病是帕金森病的候选诊断标志物，即目前已存在可靠且病理生理学上可信的证据，但缺乏相应的前瞻性研究证实^［18］。孟德尔随机化（MR）是一种将遗传变异作为工具变量进行因果推定的方法，其中涉及的遗传变异通常来自全基因组关联分析（GWAS）^［19］。近年来，此研究方法用于分析帕金森病与炎症性肠病的因果关系。2022年，对463 372例炎症性肠病相关数据（病例组7 045例，对照组456 327名）及1 474 097例帕金森病相关数据（病例组56 306例，对照组1 417 791例），采用逆方差加权（IVW）法进行MR分析，发现炎症性肠病与帕金森病的发病风险无关（OR= 0.98，P = 0.48）^［20］。同年，对另一项59 957例炎症性肠病相关数据（病例组25 042例，对照组34 915例及同一项帕金森病相关数据），采用五种统计方法进行MR分析，其中两种方法是IVW和Robust Adjusted Profile Score（RAPS），帕金森病患者炎症性肠病的发病风险较对照人群增高（IVW和RAPS的OR值分别=1.062、1.063，均P<0.05），另外3种统计学方法结果为阴性^［21］。2023年，对214 053例炎症性肠病相关数据（病例组3 753例，对照组210 300例）及482 730例帕金森病相关数据（病例组33 674例，对照组449 056例）进行双向MR研究，发现帕金森病中炎症性肠病的发生率（OR = 1.014，95%CI：0.967~1.063，P = 0.573）以及炎症性肠病中帕金森病的发生率（OR = 0.978，95%CI：0.910~1.052，P = 0.549）差异均无统计学意义^［22］。目前缺乏足够的证据证明帕金森病与炎症性肠病间存在直接关联，但这两种疾病在流行病学方面存在一定相关性，提示需要进一步分析帕金森病与炎症性肠病共同的病理生理机制。

1.遗传因素：帕金森病与炎症性肠病（特别是克罗恩病）有一些共同的遗传危险因素。富含亮氨酸重复序列激酶2（LRRK2）基因位于12号染色体，编码LRRK2蛋白。LRRK2基因是帕金森病的重要致病基因之一，同时，该基因也与炎症性肠病相关^［23］。LRRK2基因在外周血单个核细胞（PBMCs）中高表达，可能参与炎性反应过程^［24］。帕金森病患者的LRRK2基因在B细胞、T细胞、CD16⁺单核细胞等PBMCs中的表达高于健康对照者；而对于克罗恩病患者，γ干扰素的刺激可增加LRRK2基因在免疫细胞中的表达^{［25, 26］}。LRRK2基因存在许多单核苷酸多态性（SNPs）位点，目前认为N1437H、R1441C/G/H、Y1699C、I2012T、G2019S、I2020T等是帕金森病致病突变位点，M2397T是克罗恩病的风险位点，N2081D是帕金森病和克罗恩病共同的风险位点，而N551K、R1398H是帕金森病和克罗恩病共同的保护位点^［24］。N2081D位于LRRK2基因的激酶结构域，与LRRK2蛋白的激酶活性增加有关。R1398H位于LRRK2基因的Roc（Ras/GTP酶-蛋白复合体）结构域，该位点的突变可通过增加GTP酶的活性，从而使LRRK2蛋白失活。N551K不在LRRK2基因的任何一个结构域中，但有观点认为，N551K与R1398H处于连锁不平衡状态^{［27, 28］}。由于神经慢性炎症与肠道慢性炎症分别是帕金森病与炎症性肠病重要的病理生理过程，LRRK2基因的突变可能通过影响LRRK2蛋白的激酶和GTP酶活性等介导炎症反应，进而参与帕金森病与炎症性肠病的发病^［24］。

除LRRK2基因外，核苷酸的寡聚域2（NOD2）/CARD15基因也可能是帕金森病与炎症性肠病共同的风险基因^［29］。该基因位于16号染色体，编码结合NOD2蛋白^［30］。在克罗恩病与帕金森病患者中发现NOD2/CARD15基因的4个SNPs位点（R702W、G908R、L1007fs、P268S）均高表达^{［29，31, 32, 33］}。但最新一项研究认为，R702W、G908R、L1007fs这3个SNPs与帕金森病无相关性^［34］。目前认为该基因编码的NOD2蛋白在维持肠道稳态性方面起重要作用，其突变可能通过核因子-κB（NF-κB）活化与细胞因子应答等，使相应人群中炎症性肠病的易感性增高^［35］。

2.肠道炎症：炎症性肠病的重要病理生理特征是肠道慢性非特异性炎症，常伴随胃肠道黏膜屏障结构和功能紊乱。克罗恩病可影响从口腔到肛门任何黏膜的所有层面，而溃疡性结肠炎通常影响结肠上皮内层。炎症性肠病患者血液中的C反应蛋白是可靠的反映疾病严重程度的生物标志物；其胃肠道中存在肿瘤坏死因子（TNF）-α等细胞因子水平升高；且该类患者粪便中钙卫蛋白（calprotectin）、钙粒蛋白C（calgranulin C，又称S100A12）、乳铁蛋白等与炎症相关蛋白水平升高^［36］。神经炎症是帕金森病的重要病理生理特征之一^［37］，目前已有研究证实帕金森病患者胃肠道中也有典型的炎症发生。帕金森病患者结肠组织中，表达TNF-α、干扰素、白细胞介素（IL）-6和IL-1β等细胞因子的mRNA水平升高；粪便中IL-1α、IL-1β、C反应蛋白、钙卫蛋白等水平升高^［38］。关于肠道炎症如何继发后续的帕金森病，有以下假说：（1）肠道炎症本身可导致α-突触核蛋白（α-syn）在肠道黏膜下神经元中错误折叠和积聚，随后“由下而上”通过迷走神经逆行进入中枢神经系统，在此大量积聚，引起多巴胺能神经元变性坏死；（2）肠道炎症可能通过继发全身炎症反应，进而引起脑部炎症的产生，最终促使α-syn在脑部异常积聚，诱发帕金森病^［39］。上述假说存在以下证据支持：（1）2019年，对8例炎症性肠病患者（克罗恩病4例，溃疡性结肠炎4例）及4名对照者的结肠组织进行免疫组化分析，结果发现克罗恩病患者非炎症区域α-syn水平是对照组的2.07倍，炎症区域是2.35倍^［40］；（2）2014年，对10例帕金森病患者进行尸检，8例患者胃肠道中存在α-syn异常积聚^［41］；（3）2010年，一项研究使用葡聚糖硫酸钠（DSS）构造结肠炎小鼠模型后，向黑质中注射脂多糖，发现结肠炎小鼠较对照组小鼠更早出现运动障碍^［42］；（4）2019年，另一项研究向A53T基因突变小鼠提供含低浓度DSS（0.5%）的饮用水以诱发结肠炎，结果发现，与未服用DSS的对照组小鼠相比，实验组小鼠更早出现运动障碍、α-syn异常积聚和多巴胺能神经元变性^［43］。

3.肠道微生物及其代谢产物SCFAs：帕金森病与炎症性肠病患者中均存在肠道微生物失调。2021年，一篇对帕金森病和炎症性肠病患者中肠道微生物的组成变化趋势进行总结的综述指出，两者均存在变形菌门（Proteobacteria）丰度的增高与厚壁菌门（Firmicutes）粪杆菌属（Faecalibacterium）、罗氏菌属（Roseburia）丰度的降低，而后二者被认为是产生SCFAs的主要细菌^［44］。具体如下：帕金森病与炎症性肠病患者中普遍存在变形菌门肠杆菌科（Enterobacteriaceae）等促炎菌丰度的增高，拟杆菌门（Bacteroidota）普雷沃氏菌科（Prevotellaceae）、厚壁菌门毛螺菌科（Lachnospiraceae，包括Roseburia）与Faecalibacterium等产SCFAs的细菌丰度降低，而疣微菌门（Verrucomicrobia）疣微菌科（Verrucomicrobiaceae），包括阿克曼菌属（Akkermansia）、厚壁菌门乳杆菌科（Lactobacillaceae）与放线菌门（Actinobacteria）双歧杆菌属（Bifidobacterium）等抗炎菌的丰度存在异质性。有观点认为，Akkermansia、Lactobacillaceae与Bifidobacterium等抗炎菌可在炎症环境中生长，其丰度的上升晚于帕金森病与炎症性肠病的“肠道炎症”过程^{［45, 46, 47, 48］}。

肠道微生物的代谢产物如SCFAs在帕金森病与炎症性肠病患者中也存在相似的变化。SCFAs是一类碳原子数≤6的饱和脂肪酸，包括乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、异戊酸、己酸、异己酸等，主要在结肠内由肠道微生物发酵膳食纤维而成^［49］。SCFAs通过影响血脑屏障完整性、小胶质细胞功能、神经元自噬和凋亡、肠道屏障完整性以及肠道炎症等，参与帕金森病的发生^［50］。同时，SCFAs通过参与调节固有免疫细胞、适应性免疫细胞分化及调控相关细胞的功能，对炎症性肠病起免疫调节作用^［51］。2022年有研究指出，帕金森病患者粪便中SCFAs减少；而血液、尿液、唾液中的SCFAs增高，可能与SCFAs影响肠道黏膜通透性有关^［52］。截至2023年8月，共有7项研究，对总计436例帕金森病患者及371名健康对照者的粪便样本中的SCFAs进行分析，均发现帕金森病患者粪便中SCFAs下降^{［53, 54, 55, 56, 57, 58, 59］}。而对于帕金森病患者血液中SCFAs的变化情况，目前共有10项相关研究，共涉及511例帕金森病患者及377名健康对照者，其中有6项研究（帕金森病患者304例，健康对照者228名）发现帕金森病患者血液中SCFAs升高^{［57, 58，60, 61, 62, 63］}；另有3项研究发现帕金森病患者血液中SCFAs下降^{［64, 65, 66］}；1项研究发现差异无统计学意义^［67］。炎症性肠病患者粪便中SCFAs的变化趋势不同，研究结果也各不相同。2019年，一项荟萃分析纳入12项研究，炎症性肠病患者572例，健康对照者282名，结果发现炎症性肠病患者粪便中乙酸、丙酸、丁酸、戊酸浓度下降；但亚组分析发现克罗恩病与溃疡性结肠炎患者粪便中SCFAs变化情况不同，溃疡性结肠炎患者中乙酸、戊酸和总SCFAs呈下降趋势，克罗恩病患者粪便中乙酸、丁酸、戊酸呈下降趋势；此外，亚组分析发现，溃疡性结肠炎患者的不同疾病阶段，丁酸的浓度会发生变化，活动期低于健康对照者，缓解期增高^［68］。总之，帕金森病与炎症性肠病患者粪便中的SCFAs呈下降趋势，SCFAs可能作为帕金森病与炎症性肠病诊断的生物标志物。故肠道微生物对帕金森病与炎症性肠病发病的影响可能通过微生物本身参与炎症反应的过程，也可能通过微生物的代谢物进而影响炎症反应的过程。

1.药物：治疗炎症性肠病的常用药物包括非生物制剂和生物制剂。经典的非生物制剂包括氨基水杨酸制剂、硫嘌呤类药物、激素等；生物制剂包括抗TNF、IL等细胞因子类药物及作用于特定炎症相关通路的药物等^{［69, 70］}。5-氨基水杨酸（5-ASA）、抗TNF药物等是治疗炎症性肠病常用的药物。2018年，一项纳入144 018例炎症性肠病患者的横断面研究发现，接受抗TNF药物治疗者比未接受抗TNF药物治疗者帕金森病发病风险低（IRR=0.22，P=0.03）^［7］。2019年，一项纳入20 208 682例患者的研究发现，65岁以下人群使用5-ASA的同时接受抗帕金森病药物治疗的概率低于未使用5-ASA人群（OR=0.28，P=0.0103）^［71］。2023年的一项荟萃分析，其中6项研究包含炎症性肠病药物使用相关数据，结果表明治疗炎症性肠病的药物对帕金森病的发病具有保护作用（RR=0.88）^［72］。上述研究提示，炎症性肠病的部分常见治疗药物可能对于帕金森病的发病有保护作用，为今后帕金森病的治疗及“老药新用”提供了一定的参考依据。但需注意的是，帕金森病好发于老年人群，5-ASA与抗TNF药物常应用于较年轻的炎症性肠病患者，在未来的研究中应当注意年龄等可能造成的潜在偏倚。此外，前文中提及的MR方法可被用于寻找药物靶点。2023年，一项对帕金森病与炎症性肠病进行MR分析的研究认为CXCR4基因是潜在的药物靶点，该基因编码趋化因子受体CXCR4蛋白，黄酮类化合物可能通过抑制CXCR4蛋白，进而成为帕金森病与炎症性肠病潜在的治疗药物^［73］。

2.粪菌移植（FMT）与益生菌治疗：FMT通过调节肠道微生物的多样性与丰度，进而调整肠道微生态^［74］。对于炎症性肠病患者，FMT被认为是一种有争议的治疗方法，尽管小规模临床研究发现FMT有助于缓解炎症性肠病患者的症状，但有观点认为，FMT治疗容易发生感染、发热等不良反应^{［75, 76］}。在帕金森病相关研究中，已有动物实验表明，FMT能改善帕金森病小鼠模型的肠道微生物失调，增加纹状体多巴胺和5-羟色胺水平，通过抑制神经炎症发挥神经系统的保护作用^［77］。另有研究发现，FMT在一定程度上可改善帕金森病患者的运动症状（震颤、运动迟缓等）和非运动症状（便秘、焦虑、抑郁、睡眠障碍等）^{［78, 79］}。FMT长期疗效有待证实，其涉及供体的筛选及伦理问题，且费用相对较高^［80］。与之相比，益生菌的临床实用性更强，亦可调整肠道微生态^［81］。益生菌尼氏大肠杆菌1917（E.coil Nissle1917）在延缓溃疡性结肠炎的进展方面，与标准的5-ASA治疗一样有效^［82］。而前文中提到的能产生SCFAs的Faecalibacterium prausnitzii与Akkermansia muciniphila，未来也有希望被用于治疗炎症性肠病^［75］。动物实验结果显示，每天补充益生菌可改善帕金森病小鼠模型的步态、平衡功能和运动协调性，且长期服用益生菌对多巴胺神经元具有神经保护作用^［83］。随机双盲对照试验发现，益生菌可以帮助缓解帕金森病患者的便秘、腹痛和腹胀等非运动症状，以及统一帕金森病评估量表（UPDRS）总分等^{［84, 85, 86, 87］}。上述研究提示，肠道微生态调节在帕金森病与炎症性肠病治疗中均具有一定的前景，但总体临床数据不足，需要进行更长期的随机双盲对照试验，以证实FMT与益生菌的临床疗效和安全性。

综上，虽然帕金森病与炎症性肠病为两种不同系统的疾病，但现有研究提示二者在流行病学、病理生理机制上存在一定联系，尤其在肠道微生物及其代谢产物SCFAs等方面。炎症性肠病的治疗对帕金森病有一定保护作用，两者还存在共同的潜在治疗方式即肠道微生态调节。因此，关于炎症性肠病的治疗方案和发病机制的探讨和研究，可能为帕金森病治疗和发病机制研究提供新思路。

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早发性脊柱侧凸的发病率和患病率：一项区域性多中心流行病学研究