线粒体是一种复杂的细胞器，存在于除红细胞以外的所有细胞质中，促进细胞中能量生成的过程^［1］。人体内每个有核细胞的功能都依赖于健康的线粒体，线粒体基本功能如生物能量合成、氧化应激调节和离子稳态的紊乱通常被称为线粒体功能障碍。大量研究发现，线粒体功能障碍与许多疾病的发病机制相关，其中包括糖尿病、肾脏疾病、肿瘤、阿尔茨海默病（AD）等^［2］。而在线粒体产生能量的过程中，乙酰辅酶A（CoA）作为线粒体三羧酸循环中不可缺少的辅助因子，主要来源于糖酵解，其中泛酸激酶（PANK）作为丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC）的重要辅因子之一，参与了乙酰CoA的合成。而近年来也有大量研究探索PANK在线粒体功能障碍所致疾病中的作用。本文就PANK的结构及生物学特性以及在线粒体功能障碍相关疾病中的研究进展作一综述。

PANK是参与催化CoA生物合成的限速酶，并调节CoA的浓度^［3］。在许多代谢反应中，泛酸又称泛酸盐或维生素B5（VB5），是哺乳动物所必需的维生素^［4］。CoA的合成历经5个系列反应，第一步则由PANK所催化。PANK将泛酸盐磷酸化为40-磷酸泛酸盐，40-磷酸泛酸盐与半胱氨酸缩合之后进行脱羧反应生成30-磷酸泛酸盐。随后，30-磷酸泛酸盐与三磷酸腺苷（ATP）的单磷酸腺苷（AMP）部分合成去磷酸CoA，最后在30-羟基上磷酸化产生CoA^［5］。

基因表达谱分析显示，PANK家族PANK1、PANK2、PANK3和PANK4这4个基因分别定位于人类第10、20、5和1号染色体上，也分别定位于小鼠第19、2、11和4号染色体上^［6］。3.0 kb和1.8 kb的PANK1转录本在人肝脏和肾脏中高表达，在心脏和骨骼肌中低表达，这与小鼠组织的表达模式一致。然而，小鼠PANK1转录本更大，约为3.6 kb和3.1 kb。据报道，人PANK2的1.85 kb转录本在大多数组织中表达，其中肝脏的水平最高。对人类PANK2表达的研究表明，两种不同大小的转录本（2.4 kb和1.35 kb），预测编码2种蛋白亚型，这两者都不同于1.85 kb转录本编码的亚型。但最近的研究表明^［7］，最大的PANK2蛋白亚型（2.4 kb转录本编码）通过线粒体加工成两个较小的蛋白，从而解决了亚型间的大部分差异。人PANK3 1.65 kb转录本在肝脏中的表达水平最高，其次是肌肉和心脏^{［7, 8］}。PANK4则在肌肉和心脏中表达最高。PANK4预测编码的蛋白与其他3种PANK蛋白同源性最低，羧基端显著延长，与已知蛋白缺乏同源性，因此可能不是PANK蛋白。

PANK蛋白在哺乳动物中已经鉴定出4种密切相关的PANK亚型：PANK1α、PANK1β、PANK2和PANK3，它们分别由3个基因编码^［9］。亚型PANK1 α和PANK1 β起源于PANK1基因的交替起始外显子；PANK3基因产生单个多肽；PANK2基因与其他基因的不同之处在于，线粒体加工肽酶将PANK2蛋白从翻译最多的5′起始位点连续切割，产生寿命较长的成熟蛋白，同时还发现两个相对较短的PANK2亚型，其中一种也定位于线粒体，另一种则由于缺乏靶向序列而无法定位于线粒体。第4个基因PANK4由于缺乏存在于所有其他酶中的必需催化谷氨酸残基，因此可能不是功能性PANK。这4种人类与小鼠的PANK蛋白虽具有相同的C端催化结构域，但其N端不同^［10］。PANK1b和PANK3蛋白与PANK1a和PANK2相比较短，且从其催化结构域延伸出10个残基氨基末端。同时，PANK1b和PANK3蛋白序列高度同源，但具有不同的调控特性。正是这些独特的末端可将亚型导向不同的亚细胞区室。PANK1α仅为核性，在细胞分裂间期优先与核仁的颗粒成分结合，同时也与有丝分裂期间凝聚染色体的染色体周区相关。而PANK1β和PANK3亚型则存在于胞质中，其中一部分PANK1β与网格蛋白相关囊泡和再循环内体相关^{［9, 10］}。已知与线粒体结合的人类PANK2特异性定位于膜间隙，同时也在细胞核内检测到人类PANK2，具有功能性核定位和输出信号^［11］。核内PANK2从细胞核运输到线粒体，但不反向运输，并且在细胞周期的G2期不在细胞核内。人类PANK2在这两个区室中的定位与小鼠的PANK2只存在于细胞质中的特征形成了鲜明的对比。上述研究也表明，PANK亚型处于不同的细胞区室中，使它们能够感知不同的CoA稳态，并能够与在这些相同位置产生的调节配体相互作用。

有研究发现高度保守的PANK具有一种特定的细胞功能^［12］，通过其代谢产物磷酸酶活性来直接限制CoA的合成速率，以对抗4′-磷酸泛素和其他可能的相关底物。PANK具有独特定位作用，调节CoA的合成不仅可以从VB5开始，还可以从细胞外来源输入4′-磷酸泛素。同时，PANK也可加工受损的4′-磷酸戊二胺衍生物。除了调节CoA合成速率外，PANK还可将其产物分流至尚不清楚的不同区域或用途。有研究曾发现，PANK可通过调节激素和生长因子的信号通路，从而控制CoA和乙酰CoA的代谢及生成途径^［13］。

线粒体是多功能的细胞器，被称为细胞的动力源^［1］。线粒体功能障碍包括细胞能量产生障碍、氧化应激、Ca²⁺调节障碍和线粒体动力学障碍等^［2］。能量产生受损则是由于三羧酸循环紊乱与其中关键酶的改变导致线粒体产生能量受阻。

乙酰CoA是碳水化合物、蛋白质和脂肪酸分解时产生的一种分子。在有氧条件下，糖酵解产生的丙酮酸盐通过主动转运体从细胞质转运到线粒体基质，随后被PDHC脱羧，转化为乙酰CoA，它通过与草乙酸盐结合生成柠檬酸盐进入三羧酸循环。严格地说，乙酰CoA不是三羧酸循环的中间产物。然而，线粒体内的乙酰CoA水平对于维持三羧酸循环活性是必不可少的。因此，乙酰CoA合成障碍可以改变由线粒体动力学调节的线粒体功能和产生ATP的能力。

有研究发现，PANK1基因敲除小鼠的两种表型分别是较低的血清甘油三酯和葡萄糖^［14］，这表明PANK抑制剂对CoA水平的调控可能在代谢紊乱的管理中有潜在的应用价值。此外，该研究还发现，PANK1基因的多态性可以影响胰岛素分泌水平，表明PANK活性可能与葡萄糖稳态相关^［14］。这些发现表明PANK对CoA生物合成的调节在肝脏葡萄糖稳态和脂肪酸代谢中起关键作用，同时，PANK调节的主要机制是乙酰CoA对其的反馈抑制。有研究通过使用PANK竞争性抑制剂以及敲除小鼠PANK1基因，发现PANK可影响CoA水平在支持糖异生和脂肪酸氧化中的重要性^［15］。综上，乙酰CoA的合成与线粒体功能有着密不可分的联系，而CoA合成的动态方面受PANK亚型活性的控制；因此，笔者认为PANK与线粒体功能障碍之间存在联系，从而导致疾病的发生发展。

1. 糖尿病肾病（DKD）：DKD是糖尿病常见并发症，但由于病理生理机制复杂，其发病机制尚未完全阐明^［16］。近年来，大量研究通过蛋白质组学研究技术，致力于为不同患者提供个性化的诊断、治疗方案及改善预后。有研究发现泛酸可作为诊断和评估DKD早期病变的新型生物标志物^［17］。泛酸是维生素B族的重要成员，也是CoA的前体，长期以来被认为是各种生物体内生化反应的必需辅因子。泛酸在PANK的催化下，在线粒体和细胞质中转化为D-4′-磷酸泛酸盐，然后在辅助因子ATP的作用下，脱磷酸CoA进一步被ATP和位于线粒体外膜胞质侧的脱磷酸CoA激酶代谢为CoA。此外，该研究还发现DKD患者泛酸相关代谢受到干扰，导致体内泛酸水平降低。作为必需的乙基供体，维生素B群能够通过调节碳代谢和DNA甲基化来降低2型糖尿病（T2DM）引发的DKD风险^［17］。同时，作为酰基载体和羰基激活基团，CoA是线粒体α-酮戊二酸和PDHC合成所必需的^［18］，而线粒体α-酮戊二酸和PDHC是三羧酸循环中的关键酶，三羧酸循环是体内产生ATP的主要代谢途径。虽然现阶段暂无PANK分子直接作用于DKD的相关研究，但综合泛酸在DKD中的相关研究，笔者认为PANK可能通过影响泛酸的合成致线粒体能量代谢障碍，最终可能影响DKD的发生发展，但因现有研究暂无证据表明PANK可直接影响DKD的发生发展，故未来需要更多相关研究进一步验证。

2. 认知功能障碍：AD的特征是进行性认知功能恶化，表现为行为和精神症状^［19］。事实上，考虑到身体能量的20%是由大脑消耗的，而所有细胞能量的93%左右是由线粒体产生的，因此，线粒体是神经元系统不可或缺的能量来源。近年来，有研究提出了线粒体级联假说，认为线粒体功能障碍是认知功能障碍中导致Aβ斑块沉积的驱动力^［20］。线粒体损伤被认为是AD发病机制中的早期事件之一，并且与年龄相关的因素如非特异性mtDNA损伤和活性氧等密切相关。

早在20世纪80年代就有关于AD患者糖代谢降低的报道^［21］，其中线粒体功能障碍被认为是主要原因。大量证据显示，AD患者额叶、顶叶、颞叶和后扣带回皮质的葡萄糖代谢降低，可能是由于三羧酸循环紊乱所致。有研究发现，从泛酸合成CoA的代谢途径缺陷会导致神经变性，而与遗传性神经退行性病变PANK相关神经变性（PKAN）相关的PANK2突变可导致苍白球和黑质中的神经元细胞死亡，并引起这两个区域的铁积累^［22］。其表现出痴呆的一些症状，但没有AD的病理特征，即异常水平的β-淀粉样蛋白在神经元之间形成的斑块在脑内堆积。因此，在PKAN中，Aβ/tau蛋白聚集显然不是神经变性所必需的，其强调了泛酸缺乏本身的致病作用。目前提出了两种假说来解释与PANK2突变相关的临床问题^{［23, 24］}：（1）由于CoA合成受到抑制而导致含半胱氨酸的底物积累，这些底物可能在铁存在的情况下发生快速的自氧化，导致自由基生成和细胞损伤；（2）线粒体CoA缺乏导致自由基氧化应激增加。这两种假说均假设突变的PANK2蛋白有功能缺陷，反映出CoA缺乏本身是PKAN潜在发病机制，因此，也可能是AD潜在的发病机制。

3. 急性髓系白血病（AML）：在AML中PANK2高表达提示疾病预后良好，而该影响并非独立因素，PANK4高表达则提示疾病预后不佳^［25］。此外，PANK4高表达在高危和复杂核型患者中更常见，这与之前的研究即具有复杂核型和高危AML患者预后一般较差的研究结论一致。多因素分析显示，PANK4高表达是患者无病生存期（EFS）和总生存期（OS）的独立危险因素，而PANK2高表达则不是。因此，PANK2和PANK4的高表达均可影响AML患者的预后，但PANK4高表达的影响更显著。有研究发现，PANK2的异常表达可导致半胱氨酸聚集和氧自由基的合成，进一步调节细胞内的氧化应激^［26］。而AML细胞由于其呼吸链的备用储备能力低而易受氧化应激的影响，因此PANK2可能通过增强白血病细胞的氧化应激并促进细胞死亡来影响患者的生存。除此之外，既往多项研究表明PANK家族在癌症中发挥重要作用。PANK2可能成为甲状腺癌的治疗靶点；PANK1是p53的直接转录靶点，与人类结肠癌细胞能量稳态的调节相关^［27］。虽然相关研究结果有限，但仍提示PANK成员可能在肿瘤疾病的进展中发挥重要作用。

PANK与糖尿病肾病、AD和AML等线粒体功能障碍相关疾病关系密切，可通过不同途径在疾病发生发展中发挥作用。目前，线粒体功能障碍与临床相关疾病机制的研究取得了一定进展，但PANK在相关疾病中的具体机制尚未完全明确，有待进一步研究。PANK与线粒体功能障碍相关疾病的形成存在潜在联系，可能作为相关疾病治疗的研究方向，并可能成为临床治疗相关疾病的潜在新靶点。