探讨ZR2（泽布替尼+来那度胺+利妥昔单抗）方案治疗老年人弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的临床疗效及安全性。
回顾性病例系列研究。回顾性分析2021年1月至2023年2月泰兴市人民医院收治的接受ZR2方案治疗的16例老年（>65岁）非生发中心B细胞型DLBCL患者的临床资料，观察患者的疗效、不良反应发生情况及疾病转归。
16例患者中，男性11例，女性5例，年龄[M（Q1，Q3）]76岁（70岁，78岁）；Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期10例。16例患者中完全缓解9例，部分缓解4例。16例患者均出现不同程度的骨髓抑制，Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应包括中性粒细胞减少（7例）、血小板减少（2例），经粒细胞集落刺激因子、促血小板生成素治疗后骨髓造血恢复；Ⅱ级及以上非血液学不良反应主要有胃肠道反应（5例）、肝功能异常（3例）、外周神经炎（2例），经相应处理后均改善。2例患者因疾病进展退出此方案治疗，1例患者治疗2个疗程后因合并疾病死亡。治疗过程中未出现深静脉血栓，无心脏和肾脏不良反应。
ZR2方案治疗老年DLBCL患者有一定效果，不良反应可耐受。
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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是具有高度侵袭性及异质性的淋巴细胞恶性肿瘤，是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型，占NHL的35%～40%[1]。随着人口老龄化加重，>65岁老年人DLBCL发病率逐年增高[2]，其在我国每年新发NHL中约占40%[3]。老年患者往往骨髓储备有限、药物代谢改变、常合并其他疾病、机体功能和（或）认知功能受损，导致化疗耐受性降低[4]，对老年人DLBCL的治疗面临巨大挑战。临床上对此类患者选择高效的、不良反应低的治疗方案有重要意义。近年来，随着对DLBCL生物学特性研究的深入和药物的研发的进展，高效新药及其联合方案已成为当前的研究热点，但对于不能耐受强化疗或造血干细胞移植的老年患者，R2（来那度胺+利妥昔单抗）方案的缓解率及生存获益仍不尽如人意。我们采用ZR2（泽布替尼+来那度胺+利妥昔单抗）方案治疗老年DLBCL患者取得良好效果，现报道如下。
本研究为回顾性病例系列研究。回顾性分析2021年1月至2023年2月于我院采用ZR2方案治疗的16例新诊断老年（>65岁）非生发中心B细胞型（non-GCB型）DLBCL患者的临床资料。16例患者均根据2021年版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南[5]结合组织病理学和免疫组织化学检查结果而确诊。其中男性11例，女性5例，年龄[M（Q1，Q3）]76岁（70岁，78岁），范围66～82岁。美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～3分11例，3分以上5例；7例合并慢性疾病，包括慢性阻塞性肺病、高血压、糖尿病、心脏病等；10例Ki-67阳性指数>80%；3例c-myc和bcl-2双表达，2例有TP53突变（突变频率>80%）；Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期10例，修订的国际预后指数（R-IPI）危险分层中高风险9例。本研究经泰兴市人民医院医学伦理委员会审核批准（批准文号：LSLW2020005），患者及家属均签署知情同意书。
泽布替尼160 mg口服，2次/d，直至病情恶化或发生无法耐受的不良反应；来那度胺25 mg口服，第2天至第22天；利妥昔单抗375 mg/m2，第1个疗程每周1次，第2个至第8个疗程每个疗程1次，4周为1个疗程，共6～8个疗程。之后进入维持治疗阶段：来那度胺15 mg/d×21 d，28 d为1个疗程；利妥昔单抗375 mg/m2，每2个疗程（8周）1次；直至疾病发生进展或不良反应无法耐受。
每2个疗程评估1次疗效，2个疗程无效则终止该疗程治疗。4个疗程后行PET-CT综合评估，直至完全缓解（CR）。PET-CT评估阴性后，除非考虑到疾病发生进展，否则不再进行评估。依据Lugano淋巴瘤疗效评价标准（2014版）[6]进行疗效判定，分为CR、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD），总有效率以CR+PR计算。根据第4版不良反应通用术语标准（CTCAE）评估不良反应，分为0～Ⅳ级。
采用门诊、住院检查及电话等方式进行随访，常规监测患者外周血血常规、生化等指标。随访截至2023年2月28日。
16例患者中，9例CR，4例PR者，总有效率为81.3%（13/16）。随访时间[M（Q1，Q3）]15个月（6个月，19个月）。在随访期内，2例患者因疾病发生进展退出该方案治疗，1例患者在治疗2个疗程后因合并疾病死亡。
16例患者均出现不同程度的骨髓抑制。Ⅲ～Ⅳ级血液学不良反应包括中性粒细胞减少（7例）、血小板减少（2例），加用粒细胞集落刺激因子、促血小板生成素治疗后骨髓造血恢复。较常见的Ⅱ级及以上非血液学不良反应包括胃肠道反应（5例）、疲乏（5例）、恶心（5例）、肝功能异常（3例）和外周神经炎（2例）。仅观察到1例患者出现Ⅲ级非血液学不良反应（恶心），予以对症止吐治疗后症状消失。3例肝功能异常患者加强降酶治疗后肝功能恢复正常；2例外周神经炎患者用甲钴胺片营养神经治疗后症状缓解。无一例患者出现治疗延迟或减量。治疗中未出现深静脉血栓，无心脏和肾脏不良反应。
老年DLBCL患者多合并基础疾病，对标准化疗方案的耐受性较差[7]。近年来，用于治疗DLBCL的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂泽布替尼、免疫调节剂来那度胺这类非细胞毒性药物不断被开发出来，有研究显示二者单药治疗均不能显著改善DLBCL患者预后[8]，联合用药成为目前临床研究的方向之一。有研究显示，ZR2方案治疗难治DLBCL有良好的疗效[9]。
BTK参与介导B细胞和巨噬细胞的多条信号途径，在B细胞存活、增殖和分化过程中发挥重要作用，是临床治疗B细胞淋巴瘤的重要靶点。
利妥昔单抗是一种人鼠嵌合单克隆抗体，与B细胞淋巴瘤细胞膜CD20抗原特异性结合后，通过补体和抗体依赖的细胞介导的细胞毒效应杀伤靶细胞，最终达到抗肿瘤的目的[10]。进一步研究表明，利妥昔单抗能相对特异地杀伤NHL患者的肿瘤细胞，并能延长NHL患者无进展生存期，同时利妥昔单抗还能提高B细胞对化疗药物的敏感性[11,12]。
来那度胺通过抑制肿瘤血管生成，直接或间接诱导肿瘤细胞凋亡，调节肿瘤免疫微环境，联合利妥昔单抗可增强利妥昔单抗抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用，减少利妥昔单抗耐药的产生[8]。
本研究ZR2方案治疗的16例老年DLBCL患者中位年龄为76岁，其中9例患者获得了CR，并且总有效率达到81.3%，提示ZR2方案在老年DLBCL患者中有较好的疗效。
ZR2方案最常见的不良反应是血液学反应，包括中性粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少等。非血液学不良反应主要有胃肠道反应、肝功能异常、外周神经炎等。本研究中最常见的Ⅲ～Ⅳ级不良反应为血液学不良反应，但均可逆；非血液学不良反应主要为Ⅱ级，仅有1例患者出现Ⅲ级恶心。治疗及随访期间未出现因不良反应而退出治疗的情况，表明ZR2方案治疗老年DLBCL患者安全性良好。
综上，ZR2方案是一线治疗不适合强化疗及造血干细胞移植的老年non-GCB型DLBCL患者的有效方案，患者耐受性良好。但本研究为回顾性研究，且样本较少，疗效和不良反应评价可能存在一定偏倚，因此需要扩大样本量并进行前瞻性的临床研究进一步探讨。
叶春美，许荟，李娟，等. ZR2方案治疗老年弥漫大B细胞淋巴瘤患者效果观察[J].白血病·淋巴瘤，2024，33（1）：52-54. DOI：10.3760/cma.j.cn115356-20230323-00075.
所有作者声明无利益冲突
