人干扰素α1b是我国首个基因工程Ⅰ类新药，已获批应用于黑色素瘤等多种肿瘤的治疗。人干扰素α1b作为黑色素瘤术后辅助治疗及晚期系统治疗药物，可有效改善黑色素瘤患者生存且安全性好。中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会皮肤肿瘤学组及中国抗癌协会黑色素瘤专业委员会组织本领域专家，结合临床应用经验并参考新近文献，制订本共识，以期为黑色素瘤临床治疗决策提供参考。
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黑色素瘤是来源于黑色素细胞的恶性肿瘤，转移率、复发率及死亡率较高。全球癌症数据库（GLOBOCAN）的数据显示，2020年全球新发病例约325 000例，占当年新增肿瘤总量的1.7%。男性年龄标化发病率为3.8/10万，女性为3.0/10万[1]。2017年我国黑色素瘤新发病例估计为16 073例，年龄标化发病率为0.9/10万，当年总患病人数估计为109 316例[2]，致死病例估计为5 088例，年龄标化死亡率为0.3/10万[2]。我国黑色素瘤的主要亚型为肢端型和黏膜型，肢端型占60%以上[3]，其与非肢端皮肤型（以下简称皮肤型）黑色素瘤在流行病学特点、临床表现和治疗反应上均存在较大差异。由于发病部位隐匿或疾病诊疗滞后，有37.9%的汉族患者初诊即为晚期（美国癌症联合委员会黑色素瘤分期临床Ⅲ及Ⅳ期），Ⅲ及Ⅳ期患者5年生存率分别为38.4%及4.6%[3]，低于欧美白种人[4]。
近年来分子靶向药物及免疫检查点抑制剂等抗肿瘤药物已成功应用于黑色素瘤术后的辅助治疗及晚期系统治疗，但我国黑色素瘤患者靶向药物治疗的靶点基因突变率低，肢端型、黏膜型黑色素瘤对免疫检查点抑制剂类药物应答率低。例如，在肢端型、黏膜型黑色素瘤中，BRAF基因的突变率分别只有7.5% ~ 15%及12.8%[5,6,7]，限制了靶向BRAF抑制剂的临床应用。国内完成的临床研究结果显示，肢端型及黏膜型黑色素瘤对免疫检查点抑制剂类药物二线治疗的客观有效率仅为14% ~ 18.5%及0 ~ 13.3%[8,9]。此外，在国际上较早获批且目前仍在国内作为黑色素瘤术后辅助治疗药物的干扰素α2b（IFNα2b）虽可改善患者无复发生存期，但对其是否改善总生存期有争议[10,11,12,13,14]。
因此，探索可有效解决我国患者实际临床问题、可及性好的治疗新方法十分迫切且具有重要意义。国内开展人干扰素α1b（hIFNα1b）治疗黑色素瘤相关探索已十余年，多项临床研究显示，其单药或联合免疫检查点抑制剂系统治疗，可有效改善晚期黑色素瘤患者总生存期[15,16]；作为术后辅助治疗手段，hIFNα1b可有效提高患者的无进展生存期，目前已纳入国家医保范围。基于以上背景，中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会皮肤肿瘤学组及中国抗癌协会黑色素瘤专业委员会联合制定《人干扰素α1b治疗黑色素瘤专家共识（2024版）》，旨在为我国黑色素瘤临床治疗提供科学、实用的参考依据。
中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会皮肤肿瘤学组及中国抗癌协会黑色素瘤专业委员会遵循循证医学原则，参考国际国内黑色素瘤诊疗指南及最新研究进展，结合我国黑色素瘤患者的临床亚型特征、临床实际需要及诊疗手段可及性，首次制订本共识，旨在从hIFNα1b单药及联合治疗作为黑色素瘤术后辅助治疗、晚期系统治疗的具体用药建议和治疗相关不良反应处理方案等方面为各级医务工作者提供诊疗建议。
目标人群为中国黑色素瘤患者，使用人群为皮肤科、肿瘤科、骨软外科等临床科室医师及其他黑色素瘤诊疗相关的专业人员。
由中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会皮肤肿瘤学组、中国抗癌协会黑色素瘤专业委员会中长期从事黑色素瘤临床、预防和研究的皮肤科、肿瘤科、骨软外科及循证医学等学科专家及其团队组成。
本共识制订了相应的利益冲突管理办法，并要求所有制订成员进行利益冲突声明。经共识指导委员会评估和审核，所有成员均无相关的经济和非经济利益冲突。
借鉴《美国国家综合癌症网络（NCCN）黑色素瘤临床实践指南》[17]、《2022中国肿瘤整合诊治指南（CACA）——黑色素瘤》[18]等国内外黑色素瘤诊疗指南以及黑色素瘤国内外相关专家共识、临床经验和真实世界研究。
全体专家对共识拟讨论的内容进行量化评分，确定共识编写内容框架；对拟采用的参考文献进行分析评估，确定纳入本共识的文献依据，参考文献检索时间范围为建库至2023年3月，检索数据库包括PubMed、Embase、Cochrary Library、中国知网（CNKI）、万方数据库和中国生物医学文献服务系统（SinoMed）。共识最终文本由全体专家审读并投票通过。
根据分泌干扰素的细胞类型及细胞膜表面结合受体类型的差异，干扰素分为Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型。Ⅰ型干扰素包括IFNα、IFNβ、IFNε、IFNκ及IFNω，同属细胞因子家族。IFNα编码基因位于人类9号染色体，编码165或166个氨基酸的多肽链。人白细胞经病毒诱导产生的干扰素以α1型及α2型为主。由于个别核苷酸的不同，α1型及α2型分别有3个等位基因，即α1a、α1b、α1c和α2a、α2b、α2c，其表达的干扰素有1或2个氨基酸的差异。IFNα1与IFNα2相比，基因同源性为80%，有29个氨基酸不同，且空间结构也有差异[19,20]。虽然同为天然免疫反应的主要成分，IFNα1分子结构特殊，基因重组技术难度大。我国科学家侯云德院士首先从健康人脐血白细胞中成功克隆获得了hIFNα1b，这也是我国第一个基因工程Ⅰ类新药[21]。本共识介绍IFNα1b相关的临床及基础研究。
IFNα的抗肿瘤作用包括强效免疫调节、抗肿瘤血管生成、诱导肿瘤细胞分化、抑制肿瘤细胞增殖并促进肿瘤细胞凋亡等[22,23]。免疫调节是IFNα最主要的抗肿瘤机制，可促进树突细胞成熟、迁移及存活，提高其抗原提呈水平[24,25,26]。IFNα可增强T细胞杀伤毒性，上调颗粒酶及穿孔素分泌水平，促进宿主对肿瘤的免疫应答向Th1型转变，并可诱导Th1型淋巴细胞在肿瘤组织中浸润[27,28,29]。IFNα可提高效应T细胞和记忆T细胞存活率[30]，促进巨噬细胞分泌如白细胞介素1β及白细胞介素18等促炎因子，下调调节性T细胞活性及免疫负向调控水平[31,32]。尽管IFNα1与IFNα2结合于相同细胞受体，但可能由于它们以不完全相同的氨基酸序列、结构和/或配体浓度与细胞表面受体结合，导致两者最终的生物学效应不完全相同[20,33,34,35,36,37]。此外，15 μg/m2 IFNα1b即可在转录水平上调节患者血清中干扰素诱导基因产物表达量，是IFNα2所需剂量水平的1/50[38]。冯晨等[39]报道，与同等剂量IFNα2b相比，IFNα1b对人黑色素瘤细胞A375增殖具有更显著的抑制作用，且可抑制A375细胞迁移并诱导其凋亡。Liu等[40]研究发现，高剂量IFNα1b对黑色素瘤细胞增殖抑制作用优于IFNα2b，且呈现显著的剂量依赖性；但IFNα1b与IFNα2b对CD8+ T细胞、自然杀伤细胞及自然杀伤T细胞的活化作用无显著差异。人乳腺癌及胶质母细胞瘤的研究证实，与血管抑制素/内皮抑素相比，IFNα1具有更强的抗肿瘤和抗肿瘤血管生成作用[41,42]。
临床研究显示，hIFNα1b的最高血清浓度出现在第1次给药后3 h；平均药物半衰期与剂量无关，为（7.0 ± 1.0）h[38]。在小牛肾传代细胞（MDBK）测定体系中，hIFNα1b比活性为每毫克蛋白含1 × 108 ~ 2 × 108国际单位，与在人羊膜细胞（WISH株）测定体系中检测结果，即每毫克蛋白含1 × 107 ~ 2 × 107国际单位相比有差异，为避免混淆，建议以重量（μg）而非国际单位来表示hIFNα1b剂量。
hIFNα1b作为不可切除中晚期黑色素瘤系统治疗方法，其严重不良反应发生率极低，安全性好。一项Ⅰ期临床试验[38]纳入32例转移性恶性肿瘤（包括黑色素瘤）患者，分别接受不同剂量（1.5 ~ 270 μg·m-2·d-1）hIFNα1b皮下注射治疗，56%的患者可以耐受8周以上的治疗。厌食症、体重减轻和疲劳等慢性不良反应及3/4级不良反应发生率低。在该研究中，6例患者无进展生存期超过1年[38]。
Shi等[15]回顾性分析了90例接受高剂量hIFNα1b治疗的Ⅳ期黑色素瘤患者的疗效及安全性，单次给药剂量最低200 μg，最高1 500 μg，81.1%的患者治疗剂量≥ 500 μg。结果显示，研究队列的中位总生存期14.1个月（95% CI：11.3 ~ 16.9个月）。42例既往未接受过干扰素辅助治疗的患者中，客观缓解率、疾病控制率和临床获益率分别为7.1%、28.5%和21.4%[15]。hIFNα1b治疗耐受性良好，仅7.8%的患者出现3级治疗相关不良反应，无4级治疗相关不良反应或治疗相关死亡病例。最常见的不良反应为发热（发生率为78.9%，首次注射时出现）。尚未发现药物剂量与不良事件发生率之间的相关性。
Zhu等[16]回顾了hIFNα1b（单次治疗剂量为600 μg）与PD-1抑制剂联合治疗的疗效及安全性，研究共纳入70例不可切除的Ⅳ期黑色素瘤患者，肢端型和黏膜型分别占48.6%和20%，52.9%的患者美国东部肿瘤协作组体能状态评分≥ 1，75.7%的患者联合治疗为一线治疗；中位随访期15.1个月，中位总生存期18个月（95% CI：14.2 ~ 21.8个月），中位无进展生存期5.2个月（95% CI：4.2 ~ 6.2个月）；客观缓解率32.8%，疾病控制率55.7%；3/4级治疗相关不良反应发生率8.2%，无治疗相关死亡病例。该研究显示，hIFNα1b联合PD-1抑制剂治疗晚期不可切除性黑色素瘤有良好的疗效和安全性。
赵艳红[43]回顾性分析了170例术后经hIFNα1b辅助治疗的ⅡB、ⅡC、ⅢB和ⅢC期黑色素瘤患者的疗效及安全性，56例在随访期内发生了疾病进展，中位无进展生存时间为43个月（95% CI：28.0 ~ 58.0个月）；3年和5年生存率分别为87%和80.9%。
基于以上hIFNα1b临床研究数据，拟定如下用药建议。
首次治疗或停药后重启治疗时需完成剂量爬坡，以降低患者高热及流感样症状的发生率及严重程度，有效提高患者治疗依从性。首日给药剂量为50 μg（如无特殊注明，给药途径均为皮下注射），次日300 μg，其后600 μg隔日1次。
ⅠB ~ ⅡA期600 μg隔日1次治疗6个月，300 μg隔日1次治疗6个月；ⅡB ~ ⅡC期600 μg隔日1次治疗1年；Ⅲ期600 μg隔日1次治疗1年，建议联合PD-1抑制剂治疗；Ⅳ期600 μg隔日1次治疗2年，建议联合PD-1抑制剂治疗。
600 μg隔日1次，治疗有效患者需用药至肿瘤完全消退后1年。建议联合PD-1抑制剂治疗。
高浓度（50 μg：1 ml/支）hIFNα1b瘤内、瘤周多点注射（根据肿瘤大小可给药1 ~ 10 ml隔日1次，局部注射药物剂量计入hIFNα1b总剂量）。
hIFNα1b在妊娠妇女及哺乳期女性中使用经验不多，应慎用。对年老体衰、耐受差、可能发生非药物相关不良反应者应谨慎使用。根据《重组人干扰素-α1b在儿科的临床应用专家共识》及西京皮肤医院药物临床试验机构儿科感染专业组研究数据，该类药物应用于4月龄以上儿童，每次肌内注射2.0 μg/kg，安全且耐受性良好[44,45]。
已知对干扰素制品过敏者；有心绞痛、心肌梗死以及其他严重心血管病病史者；有其他严重疾病不能耐受本品不良反应者；有癫痫和其他中枢神经系统功能紊乱者。
hIFNα1b治疗引起的急、慢性不良反应发生率及严重程度均显著低于IFNα2b，且多种不良反应在治疗结束后可逆。在与其他免疫治疗药物联合使用时，不良反应发生的频率及严重程度有所增加。建议根据《常见不良事件评价标准（CTCAE）》[46]及《NCCN免疫治疗相关毒性管理指南》[47]对治疗相关不良反应进行分级。治疗前应教导患者充分了解可能发生的治疗相关不良反应和相应干预措施，以更好地配合治疗。
治疗相关的发热及流感样症状多出现于初始用药及停药重启时，多系干扰素诱导释放前列腺素E所致。初始用药及停药重启进行hIFNα1b注射剂量爬坡时，联合使用环氧化酶2（COX-2）抑制剂或其他解热镇痛类药物可显著降低患者高热及流感样症状的发生率及严重程度，有效提高患者治疗依从性。推荐注射干扰素前口服塞来昔布200 mg。对COX-2抑制剂过敏者、对磺胺过敏者、服用阿司匹林或其他非甾体类消炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者、冠状动脉搭桥手术围手术期疼痛患者、活动性消化道溃疡、出血患者及重度心力衰竭患者，禁用COX-2抑制剂。治疗期间应注意保持水电解质平衡。
治疗后发生白癜风的患者，可外用糖皮质激素软膏或钙调磷酸酶抑制剂等。出现短暂、轻微的散在皮疹或注射部位红斑或硬结的患者，可局部对症处理。如出现药疹，多系COX-2抑制剂所致，宜先停用COX-2抑制剂并观察。脱发是最常见的皮肤附属器不良反应，多出现于用药2个月后，一般3个月左右稳定，停药后可恢复，治疗期间可不予特殊处理。
急性实验室检测指标异常包括外周血白细胞（中性粒细胞）减少、血小板减少，肝酶升高及甲状腺功能异常。用药后1个月及3个月需监测血常规、肝功能及甲状腺功能，若无异常，其后每3个月复查1次。外周血白细胞减少严重程度多为1/2级，可予口服地榆升白片等处理；当出现白细胞低于2 × 109/L时（CTCAE 3级及以上），可降低hIFNα1b剂量，同时予重组人粒细胞集落刺激因子。血小板减少多为1/2级，可不予处理，当出现CTCAE 3级及以上的血小板减少（<50 × 109/L ~ 25 × 109/L），且无其他抗肿瘤治疗方案可选择的情况下，经患者充分知情同意，权衡利弊，在严密监测并降低hIFNα1b剂量的情况下进行治疗。部分患者可出现暂时性血红蛋白下降，停药后可恢复正常。肝酶增高可由hIFNα1b治疗本身或联合使用COX-2抑制剂所致，可给予适当的保肝治疗，同时停用COX-2抑制剂。1周后复查肝功能，若肝酶继续增高至正常值上限3倍以上（CTCAE 2级及以上），可在保肝治疗基础上调整hIFNα1b用量，继续监测肝酶变化；当肝酶增高至正常值上限5倍以上（CTCAE 3级及以上）时，宜暂停使用hIFNα1b，同时予保肝治疗，待CTCAE恢复至≤ 1级时，重启hIFNα1b治疗。甲状腺功能减退可参考《NCCN免疫治疗相关毒性管理指南》[47]，依据促甲状腺素水平分级，必要时口服左甲状腺素钠片。
主要包括疲劳、乏力、厌食，极少数患者可出现抑郁、焦虑状态，也包括在长期治疗过程中出现的实验室检查异常（如白细胞减少、肝酶水平升高、甲状腺功能异常等），发生率低且患者多可耐受，但仍有必要在治疗过程中监测血常规、肝功能及甲状腺功能，同时也需对患者可能出现的少见/罕见慢性药物相关不良反应进行必要的监测和对症处理。下述内容主要参照既往文献报道的IFNα2b用药经验。
部分患者的疲劳、乏力在治疗期间持续存在。应先排除是否由其他原因引起，必要时排查甲状腺功能减退、贫血、肌炎、心肌炎、垂体炎、抑郁或抑郁状态及发生脱水的可能，并给予相应处理。鼓励患者适量运动，保持正常的日常和社交活动，可缓解部分患者的症状，必要时降低药物剂量或停药。有研究报道，兴奋剂、孕激素和抗抑郁药可有效缓解部分患者的疲劳[48,49]。
厌食症可能与味觉障碍、恶心、胃肠动力障碍、口干、抑郁、疲劳或缺乏社交互动和支持等原因相关。可给予改善胃肠动力障碍、摄入高营养含量食物等对症处理及中药治疗。
认知功能受损包括注意力和短期记忆减弱，运动减慢和协调性降低等。应密切观察患者的精神状态，鼓励患者适量运动，保持正常的日常和社交活动，积极参加支持性心理治疗。谨慎使用抗抑郁药，必要时完善相关科室会诊，调整治疗剂量或停药。
合理调整治疗剂量对于提高治疗安全性和降低停药率至关重要，可使患者获得最大治疗受益。推荐剂量调整方案：患者首次出现难以耐受或严重治疗相关不良反应时，可将剂量减至起始剂量的50%；若症状或辅助检查指标无改善，仍存在难以耐受或严重不良反应时，需暂停治疗。
在本共识的编写过程中，专家组最大程度考虑了相关领域的最新进展，进行了广泛的意见征询和讨论，但受限于目前hIFNα1b治疗黑色素瘤高级别的临床证据数量有限，因此本共识中的部分推荐意见基于专家的临床经验。未来需要高质量、大样本前瞻性临床试验进一步为IFNα1b治疗黑色素瘤的有效性和安全性提供高级别证据，本共识也将根据新的证据定期更新。
参与本共识制订的专家（以姓氏拼音排序）：蔡涛（重庆医科大学附属第一医院）、陈丽红（福建医科大学附属第一医院）、陈勇（复旦大学附属肿瘤医院）、付思祺（中南大学湘雅二医院）、高天文（空军军医大学西京皮肤医院）、顾黎雄（南通大学附属医院）、黄慧（陆军军医大学第一附属医院）、江仁兵（新疆肿瘤医院）、康晓静（新疆维吾尔自治区人民医院）、李春英（空军军医大学西京皮肤医院）、李久宏（中国医科大学附属第一医院）、李军（华中科技大学同济医学院附属武汉市中心医院）、李涛（浙江省肿瘤医院）、李扬（中山大学附属第一医院）、林晶（福建省肿瘤医院）、刘彤云（昆明医科大学第一附属医院）、刘业强（上海市皮肤病医院）、马志红（牡丹江医学院附属红旗医院）、潘展砚（上海交通大学医学院附属仁济医院）、任国欣（上海交通大学医学院附属第九人民医院）、商冠宁（中国医科大学附属盛京医院）、石琼（空军军医大学西京皮肤医院）、史季桐（首都医科大学附属北京同仁医院）、宋丹（江苏省肿瘤医院）、宋建民（甘肃省人民医院）、苏飞（武汉市第一医院）、粟娟（中南大学湘雅医院）、孙小燕（华中科技大学同济医学院附属同济医院）、陶娟（华中科技大学同济医学院附属协和医院）、王雷（空军军医大学西京皮肤医院）、王焱（中国医学科学院皮肤病医院）、王海龙（天津市中医药研究院附属医院）、王婷婷（四川大学华西医院）、王玉名（辽宁省肿瘤医院）、吴荻（吉林大学第一医院）、项晓军（南昌大学第一附属医院）、徐丹（昆明医科大学第一附属医院）、徐秀莲（中国医学科学院皮肤病医院）、许雪珠（大连医科大学附属第二医院）、杨吉龙（天津医科大学肿瘤医院）、姚伟涛（河南省肿瘤医院）、章必成（武汉大学人民医院）、赵涛（空军军医大学西京皮肤医院）、朱冠男（空军军医大学西京皮肤医院）、朱惠军（杭州市第三人民医院）
执笔者 石琼、朱冠男
所有作者均声明无利益冲突
