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胎儿胸腔积液95例妊娠结局的影响因素分析
中华实用儿科临床杂志, 2024,39(2) : 118-122. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20230907-00167
摘要
目的

通过对95例胸腔积液胎儿及母体的多个因素进行分析，了解其与妊娠结局的相关性。

方法

病例系列分析。对2016年1月至2022年10月郑州大学第三附属医院收治的95例胎儿胸腔积液(FHT)患者进行回顾性分析。根据妊娠结局，分为引产组(13例)和分娩组(82例)；对引产组患者的一般资料及胎儿遗传学检查进行分析，了解其发病特点及遗传学规律；分娩组患者根据新生儿的Apgar评分分为正常组、窒息组，对2组的孕妇年龄、首诊孕周、孕妇有无并发症或合并症、胎儿胸水的位置、胎儿胸腔积液的严重程度、孕期胎儿胸腔积液的转归、有无胎儿腹水、有无胎儿水肿、胎儿有无其他结构异常、羊水量、有无宫内治疗、分娩孕周、分娩方式、新生儿性别、新生儿体重15项一般资料采用χ2检验进行差异分析；以新生儿Apgar评分为因变量，将上述单因素分析中具有统计学意义的变量纳入回归分析，建立多因素二元Logistic回归方程，探究影响妊娠结局的因素。

结果

正常组和窒息组间孕期胎儿胸腔积液的转归(消退/稳定/进展)(16/22/13例比2/18/11例，χ2＝6.994，P＝0.030)、胸腔积液严重程度(非重度/重度)(27/24例比9/22例，χ2＝4.475，P＝0.034)、有无胎儿水肿(14/37例比23/8例，χ2＝17.012，P＝0.001)、羊水量(多/不多)(21/30例比24/7例，χ2＝10.228，P＝0.001)、有无宫内治疗(19/32例比2/29例，χ2＝9.603，P＝0.002)、分娩孕周[(38.15±2.05)周比(34.83±3.14)周，t＝5.748，P＝0.001]、新生儿出生体重[(3 325.00±637.41) g比(2 714.58±837.99) g，t＝3.727，P＝0.001]7个指标差异均有统计学意义(均P<0.05)；其中合并胎儿水肿(OR＝7.070，P＝0.020)、严重的胸腔积液(OR＝6.927，P＝0.043)为新生儿Apgar评分的危险因素，宫内治疗(OR＝0.062，P＝0.027)、分娩孕周(OR＝0.577，P＝0.022)可作为新生儿Apgar评分的保护因素。

结论

FHT首诊孕周较早、合并多发结构异常，尤其是合并胎儿水肿者，遗传学检查异常的可能性大，胎儿预后较差；建议对于FHT患者产前尽早进行染色体核型、染色体微阵列分析检测、必要时进行快速全外显子测序以及一些遗传综合征的检测，避免不必要的胎儿治疗，从而提高宫内治疗后围生儿生存率；新生儿预后较差与合并水肿、严重的胸腔积液有关，而适时的宫内治疗、延长孕周可以改善妊娠结局，提高其生存率。

引用本文: 张慧芳, 董越, 郭晓珮, 等.  胎儿胸腔积液95例妊娠结局的影响因素分析 [J] . 中华实用儿科临床杂志, 2024, 39(2) : 118-122. DOI: 10.3760/cma.j.cn101070-20230907-00167.
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胎儿胸腔积液(fetal hydrothorax，FHT)是指在胎儿胸腔内，因液体积聚而引起的一种疾病，其发生率约为1/15 000[1]，目前其产前诊断主要依靠超声检查，表现为四腔心平面可见胎肺周围的单侧或双侧无回声区，但25%的胎儿还合并其他结构异常，包括腹腔积液、皮肤水肿、羊水偏多、颈部淋巴水囊瘤、颅脑异常、肢体异常、膈疝等。胎儿胸腔积液的致病因素包括染色体异常、一些遗传综合征(如努南综合征或其他罕见的遗传综合征等)、免疫因素、感染因素、胎儿结构发育异常等，还有很大一部分病例的病因仍不清楚。本研究回顾性分析FHT病例的临床资料及胎儿预后，为临床咨询及治疗提供参考依据。

1　资料与方法
1.1　研究对象

回顾性病例系列分析。选择2016年1月至2022年10月于郑州大学第三附属医院就诊、产前超声提示FHT并成功随访到妊娠结局的病例95例。其中因自身因素[引产后取胎儿组织行染色体、染色体微阵列分析(chromosome microarray analysis，CMA)或全外显子测序(whole-exome sequencing，WES)的检测]引产13例，余82例继续妊娠直至分娩，均有活产新生儿。孕期治疗过程均征得孕产妇及家属同意，且签署知情同意书，并通过医院科研伦理委员会批准(批准文号：202309601)。

1.2　患者评估工作流程及分组

FHT属于非免疫性胎儿水肿(non－immune hydrops fetalis，NIHF)的一种表现，根据母胎医学会公布的NIHF评估工作流程，FHT患者产前检查包括：(1)产妇血型及红细胞抗体筛查、血细胞计数、TORCH血清学(弓形虫、风疹、巨细胞病毒、细小病毒、梅毒、疱疹)、Kleihauer-Betke试验；(2)详细的胎儿解剖超声检查、超声心动图、多普勒评价大脑中动脉收缩速度峰值，其中胎儿重度胸腔积液指深度>1 cm，并伴肺不张、纵隔偏移、膈肌反向等[2,3]，未达到此标准的均属于非重度胸腔积液；(3)有创产前实时荧光定量聚合酶链式反应(quantitative fluorescent polymerase chain reaction，qPCR)、CMA和核型诊断[4]，必要时行WES检测。

根据妊娠结局分为引产组(13例)和分娩组(82例)；分娩组根据新生儿Apgar评分进行分组：正常组(1 min和5 min Apgar评分均>7分)和窒息组(1 min或5 min Apgar评分≤7分)。

1.3　宫内干预[5]

结合患者及家属意愿，在超声监视下行羊膜腔穿刺术、胎儿胸腔穿刺术(thoracocentesis，TC)，抽吸羊水、胎儿胸腔积液，应用羊水进行遗传学检查，对胎儿胸腔积液进行形态学、生化、分子、免疫等相关检查，明确诊断。根据患者孕周、胸腔积液的进展情况，行TC或胸腔-羊膜腔穿刺引流术(thoraco-amniotic shunting，TAS)。

1.4　统计学处理

采用SPSS 26.0软件进行数据分析，对服从或近似服从正态分布的计量资料采用±s描述，采用独立样本t检验进行差异分析；计数资料采用频数(%)描述，采用χ2检验进行差异分析；以新生儿Apgar评分为因变量，将上述单因素分析中具有统计学意义的变量纳入回归方程，对计数资料选择合适的参照，以比值比(odds ratio，OR)为风险评估参数，建立多因素二元Logistic回归方程；P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果
2.1　一般资料

孕产妇年龄21～43岁，首次诊断孕周为13～39＋2周，均为单胎妊娠。分娩组中21例行宫内治疗(TC或TAS)，61例保守治疗，均有活产新生儿。引产组胎儿组织行染色体、CMA者WES检测，一般资料及遗传学检查结果见表1。

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表1

胎儿胸腔积液13例引产患者一般资料及遗传学检查结果

Table 1
General information and genetic testing results of 13 cases of induced patients of fetal hydrothorax
表1

胎儿胸腔积液13例引产患者一般资料及遗传学检查结果

Table 1
General information and genetic testing results of 13 cases of induced patients of fetal hydrothorax
序号年龄(岁)首诊孕周(周)产前超声筛查结果染色体检查结果说明
13313.0双侧胸水，腹水，全身淋巴水囊瘤，半叶全前脑21q21.1-q22.12检出17.48 Mb的重复片段，21q22.12-q22.3检出11.84 Mb缺失片段均为致病性
22312.4左侧胸水，皮肤水肿，全身淋巴水囊瘤45，X45，X
32418.0双侧胸水，全身淋巴水囊瘤45，X45，X
42622.3左侧胸水，左侧膈疝，右移心，单脐动脉(右侧缺失型)8p23.1区段检出4 851 kb缺失片段致病性
53312.6双侧胸水，全身淋巴水囊瘤，双肾积水45，X45，X
64112.1左侧胸水，淋巴水囊瘤18-三体18-三体
72120.3皮肤水肿，双侧胸水，腹水，双足姿势异常，心胸比减小5q35.3区段检出998 kb缺失片段不明确
82221.8双侧胸水、腹水、全身皮肤水肿，双肺发育不良16p11.2区段检出1 338 kb的重复片段多态性
92720.6右侧胸水，透明隔腔小，双侧侧脑室增宽、颈后皮肤增厚Y区域(q11.223q11.23)起始部位(24，987，791-28，464，713)检出3 477 kb重复片段Y重复不明确倾向良性
102130.0双侧胸水10q26.3区段检出2 903 kb缺失片段临床意义不明
114324.0皮肤水肿，双侧胸水、腹水21-三体21-三体
123420.9皮肤水肿，双侧胸水PIEZO1基因c.3082C>T可能致病性杂合变淋巴管畸形6型
132731.0胎儿双侧胸腔积液，合并腹水、羊水过多、皮肤水肿、血流多普勒异常Noonan Panel努南综合征
2.2　分娩组单因素分析

对分娩组中的正常组与窒息组间的孕妇年龄、首诊孕周、孕妇有无并发症或合并症、胸水的位置、胸腔积液的严重程度、孕期胎儿胸腔积液的转归、有无腹水、有无胎儿水肿、有无其他结构异常、羊水量、宫内干预情况、分娩孕周、分娩方式、新生儿性别、新生儿体重15个指标进行单因素分析，结果显示：孕妇的年龄、首诊孕周、孕妇有无合并症或并发症、胸水的位置、有无腹水、有无合并其他结构畸形、分娩方式、新生儿性别8个指标差异均无统计学意义(均P>0.05)；孕期胎儿胸腔积液的转归、胸腔积液严重程度、有无胎儿水肿、羊水量、有无宫内治疗、分娩孕周、新生儿出生体重7个指标差异均有统计学意义(均P<0.05)。结果见表2。

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表2

影响胸腔积液胎儿结局的单因素分析

Table 2
Univariate analysis of factors affecting the outcome of pleural effusion fetuses
表2

影响胸腔积液胎儿结局的单因素分析

Table 2
Univariate analysis of factors affecting the outcome of pleural effusion fetuses
组别例数孕妇年龄(岁，±s)首诊孕周(±s)孕妇伴随疾病[例(%)]胸水位置[例(%)]胸腔积液的严重程度[例(%)]胸腔积液转归[例(%)]胎儿腹水[例(%)]
有无单侧双侧非重度重度消退稳定进展有无
正常组5129.73±5.1631.77±6.2629(63.0)22(61.1)34(69.4)17(51.5)27(75.0)24(52.2)16(88.9)22(55.0)13(54.2)12(50.0)39(67.2)
窒息组3130.94±4.5631.62±4.1817(37.0)14(38.9)15(30.6)16(48.5)9(25.0)22(47.8)2(11.1)18(45.0)11(45.8)12(50.0)19(32.8)
t/χ2值 －1.0750.1140.0322.6794.4756.9942.146
P值 0.2860.9090.8580.1020.0340.0300.143
组别胎儿水肿[例(%)]羊水量[例(%)]其他结构异常[例(%)]分娩孕周(周，±s)宫内干预[例(%)]分娩方式[例(%)]新生儿性别[例(%)]新生儿体重(g，±s)
有无多不多有无有无剖宫产顺产男女
正常组14(37.8)37(82.2)21(46.7)30(80.1)3(42.9)48(64.0)38.15±2.0519(90.5)32(52.5)18(78.3)33(55.9)31(63.3)20(60.6)3 325.00±637.41
窒息组23(62.2)8(17.8)24(53.3)7(18.9)4(57.1)27(36.0)34.83±3.142(9.5)29(47.5)5(21.7)26(44.1)18(36.7)13(39.4)2 714.58±837.99
t/χ2值17.01210.2281.2175.7489.6033.5090.0593.727
P值0.0010.0010.2700.0010.0020.0610.8080.001
2.3　分娩组Logistic回归分析

以新生儿Apgar评分正常组和窒息组为因变量，以有无胎儿水肿、羊水量是否正常、胸腔积液严重程度、胸腔积液转归情况、宫内治疗、分娩孕周、新生儿体重为协变量，进行多因素Logistic回归分析，结果提示，合并胎儿水肿(OR＝7.070，P＝0.020)、严重的胸腔积液(OR＝6.927，P＝0.043)为新生儿Apgar评分的危险因素，宫内治疗(OR＝0.062，P＝0.027)、分娩孕周(OR＝0.577，P＝0.022)可作为新生儿Apgar评分的保护因素。结果见表3。

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表3

影响胸腔积液胎儿结局的Logistic多因素回归分析

Table 3
Multifactorial Logistic regression analysis of factors affec－ting the outcome of pleural effusion fetuses
表3

影响胸腔积液胎儿结局的Logistic多因素回归分析

Table 3
Multifactorial Logistic regression analysis of factors affec－ting the outcome of pleural effusion fetuses
影响因素βSEχ2值P值OR值95%CI
胸腔积液转归(消退)0     
胸腔积液转归(稳定)－0.1531.1820.0170.8970.8590.085～8.701
胸腔积液转归(进展)－0.6381.3110.2370.6260.5280.040～6.890
胸腔积液严重程度1.9350.9564.0950.0436.9271.063～45.150
胎儿水肿1.9560.8385.4480.0207.0701.368～36.531
羊水量0.5470.7710.5020.4781.7270.381～7.832
宫内治疗－2.7841.2604.8800.0270.0620.005～0.731
分娩孕周－0.5500.2395.2790.0220.5770.361～0.922
新生儿体重00.0010.0010.9771.0000.999～1.001
常量17.9338.2324.7460.02961 407325.712
3　讨论

FHT可以是非特异性液体积聚于胎儿胸膜腔内，也可以是继发于全身疾病的一种表现。根据病因不同，目前常将FHT分为原发性和继发性2种。原发性胸腔积液(primary fetal hydrothorax，PFHT)主要与胸导管异常或淋巴系统发育异常、淋巴液产生过多或排出功能受损有关，需排除以下继发性胸腔积液的原因：免疫性水肿、遗传因素(包括染色体异常，如唐氏综合征和特纳综合征，以及单基因病)、血红蛋白病[6]、感染(风疹病毒等[6])、胎儿膈疝、隔离肺、肺囊腺瘤、心脏病变等[7]。FHT可以单侧或双侧发生。

FHT常见病因是乳糜胸，多发生于孕晚期，其致病机制目前尚不明确。Yeang等[8]认为先天性乳糜胸的形成与免疫应答和淋巴管生成相关，其发病率较低，且临床发展过程及转归差异较大，可自然消退，也可维持稳定或进一步恶化。目前针对该病，国内外尚无统一明确的诊疗指南。

乳糜胸以外的胎儿结构异常、胎儿染色体异常、胎龄<24周是预后不良的指标[9]。本研究结果显示，引产组患者的首诊孕周大部分<24周，大多合并多发结构异常，遗传学检查结果显示，5例为染色体异常(如唐氏综合征、特纳综合征)、6例微缺失微重复(仅2例为致病性)、1例单基因病、1例努南综合征。FHT发病孕周越小，遗传学检查异常的可能性越大；有研究认为CMA对NIHF或FHT的诊断价值较低[10,11]，当CMA结果示非致病性时，建议行WES或罕见综合征的检测。除了本研究中发现的可能致病的单基因，还有LZTR1、RIT1、KMT2D、EPHB4、RYR1、ACTN2可能致病[12,13]。宫内干预之前的快速WES，可以减少不必要的宫内治疗，而宫内治疗后围生儿生存率可提高至86.7%[14]。

病因评估对胎儿预后有重要影响，Randenberg[15]的一项荟萃分析显示，染色体异常的婴儿死亡率最高(99%)，其次为遗传综合征/先天性代谢错误的婴儿，感染或胎盘问题的婴儿死亡率最低。

胸腔积液进一步发展，不仅可导致胎肺发育受限、肺发育不良、胎死宫内，也可导致胎儿在分娩后发生严重窒息，其围生期病死率高达50%[16]；而重度胸腔积液、双侧胸腔积液、积液持续进展、积液退而复现、孕早期(孕30周之前)诊断、伴有皮肤水肿、腹水、胎儿水肿均为预后不良因素，其中胎儿水肿是提示预后不良的最重要指标[17]。本研究结果显示，胎儿水肿是胎儿窒息的危险因素，其中胎儿合并水肿的窒息发生率为62.2%(23/31)；Cömert等[18]的研究显示，合并水肿的胸腔积液胎儿的围生期总生存率为63%，不合并水肿的胸腔积液胎儿在不治疗的情况下生存率为73%～100%；夏波等[19]研究中，无水肿和伴有水肿的胸腔积液胎儿的生存率分别为73%～100%和58%～71%。

重度胸腔积液胎儿的预后往往较差。有的孕产妇及家属对胎儿的期待值较高，从而选择宫内治疗，期望能改善胎儿预后。目前较常用的宫内治疗方式为超声引导下TC或TAS，但国内外对于宫内干预的时机及方法尚无统一方案。

多数学者指出，若胸腔积液严重或进展迅速、合并胎儿水肿、发现孕周较晚、出现其他并发症等情况时，可以考虑行宫内治疗，并指出宫内治疗可以提高其生存率[20]；Yinon等[21]提出，若胸腔积液明显进展后积液量超过胸腔容积的50%、伴随有纵隔移位，则可以考虑宫内治疗；Yamamoto等[22]也认为，纵隔移位和横膈变平则提示胸腔内压力增加，可以作为宫内治疗的指征；且有研究显示，宫内干预可以有效地改善胎儿及新生儿的预后[5,23,24]；Carr等[25]指出，FHT经宫内治疗，可减少新生儿呼吸机使用及并发症。本研究结果也显示，宫内干预与新生儿预后较好密切相关，与文献[5,23,24]基本一致。

研究表明，低出生体重、早产与新生儿窒息相关[26,27,28,29,30]；与正常出生体重和足月新生儿相比，低出生体重和早产儿更易发生出生窒息，低出生体重、早产与新生儿窒息呈正相关[31]；早产儿由于肺部表面活性物质缺乏，是呼吸窘迫综合征的高危人群[32]，本研究中窒息组的新生儿分娩孕周(34.83±3.14)周，正常组为(38.15±2.05)周，也证实了早产与新生儿窒息的负相关性，所以延长胎龄，有利于新生儿的预后；由于本研究有一定的局限性，未发现低出生体重是新生儿Apgar评分的危险因素，可能与样本量少，导致结果偏倚有关，可以考虑进一步行大样本多中心研究；其次，本研究部分患儿进行了WES及全基因组测序等技术，单基因病检出率较低。

综上，FHT首诊孕周较早、合并多发结构异常者，尤其是合并胎儿水肿者，遗传学检查异常的概率较高，预后较差；建议对于FHT患者产前尽早进行染色体核型、CMA检测、必要时进行快速WES以及一些遗传综合征的检测，避免不必要的胎儿治疗，从而提高宫内治疗后围生儿生存率；新生儿预后较差与合并有水肿、严重的胸腔积液有关，而适时的宫内治疗、延长孕周可以改善妊娠结局，提高其生存率。

利益冲突
利益冲突

所有作者均声明不存在利益冲突

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