患者男，15岁。因走路易跌倒3年至北京儿童医院神经内科就诊，因双眼进行性视力下降转诊于眼科。患儿1个月前无发热性抽搐2次，表现为双眼上翻，口唇发绀，牙关紧闭，约1～2 min缓解。无全身病史及家族遗传病史。眼科检查：右眼、左眼最佳矫正视力均为20/100；屈光状态：右眼－4.50 DS/－2.75 DC×180°、左眼－2.00 DS/－2.75 DC×5°。眼压：右眼、左眼分别为19、16 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼眼球运动正常；瞳孔圆，直径2.5 mm，对光反射存在；晶状体可见少量白色点状混浊。眼底检查，双眼视盘颜色淡、边界清楚，杯盘比约0.3~0.4，黄斑呈"樱桃红斑"改变（图1）。视觉诱发电位（VEP）检查，双眼在低、中、高空间频率刺激下P100波振幅明显降低（图2）。视网膜电图（ERG）检查，双眼分别在明、暗适应刺激下a、b波振幅大致正常。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼视盘周围神经纤维层厚度降低，右眼、左眼分别为76、79 μm；双眼黄斑中心凹形态大致正常，神经节细胞层因唾液酸沉积反射增强，与神经纤维层反射强度相同，界限不清，融合为一层，两层厚度正常（图3）。神经系统检查，四肢肌力及肌张力正常，腱反射正常，双侧巴宾斯基征（＋），踝阵挛（－）。共济运动失调检测，指鼻试验不准，走直线不稳。颅脑核磁共振成像（MRI）检查及脑电图检查未见异常。眼科初步诊断：双眼视神经病变、双眼黄斑病变。神经内科建议进一步完善外周血基因检查明确诊断。
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患者男，15岁。因走路易跌倒3年至北京儿童医院神经内科就诊，因双眼进行性视力下降转诊于眼科。患儿1个月前无发热性抽搐2次，表现为双眼上翻，口唇发绀，牙关紧闭，约1～2 min缓解。无全身病史及家族遗传病史。眼科检查：右眼、左眼最佳矫正视力均为20/100；屈光状态：右眼－4.50 DS/－2.75 DC×180°、左眼－2.00 DS/－2.75 DC×5°。眼压：右眼、左眼分别为19、16 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。双眼眼球运动正常；瞳孔圆，直径2.5 mm，对光反射存在；晶状体可见少量白色点状混浊。眼底检查，双眼视盘颜色淡、边界清楚，杯盘比约0.3~0.4，黄斑呈"樱桃红斑"改变（图1）。视觉诱发电位（VEP）检查，双眼在低、中、高空间频率刺激下P100波振幅明显降低（图2）。视网膜电图（ERG）检查，双眼分别在明、暗适应刺激下a、b波振幅大致正常。光相干断层扫描（OCT）检查，双眼视盘周围神经纤维层厚度降低，右眼、左眼分别为76、79 μm；双眼黄斑中心凹形态大致正常，神经节细胞层因唾液酸沉积反射增强，与神经纤维层反射强度相同，界限不清，融合为一层，两层厚度正常（图3）。神经系统检查，四肢肌力及肌张力正常，腱反射正常，双侧巴宾斯基征（＋），踝阵挛（－）。共济运动失调检测，指鼻试验不准，走直线不稳。颅脑核磁共振成像（MRI）检查及脑电图检查未见异常。眼科初步诊断：双眼视神经病变、双眼黄斑病变。神经内科建议进一步完善外周血基因检查明确诊断。
取得患者及其监护人知情同意后，取患者及其父母外周血行基因检测。结果显示，患者存在NEU1基因chr6：31829889 exon2 c.239C>T（p.P80L）杂合突变（来源于父亲）、NEU1基因chr6：31827858 exon5 c.982G>A(p.G328S）杂合突变（来源于母亲）（图4）。根据临床表现、黄斑部"樱桃红斑"改变及基因检测结果，最终诊断：Ⅰ型唾液酸沉积症（SD）。
SD是一种极为罕见的常染色体隐性遗传的神经代谢类疾病。它系NEU1基因突变导致α-N-乙酰神经氨酸酶（即唾液酸酶）异常，糖蛋白和糖脂的正常代谢分解受阻，导致唾液酸寡糖在细胞内异常蓄积所致。根据发病年龄和临床症状SD分为两型：Ⅰ型SD发病率为1/250 000~2 000 000成活婴儿，发病年龄多在10岁之后[1]。初期症状较轻，随着病情发展出现中枢神经系统表现，以肌阵挛最常见，另可伴有共济失调（88.3%）和癫痫（72.5%）。颅脑MRI多表现为正常[2]。临床上因其缺乏特异性表现常常造成误诊或漏诊。眼部在早期即可出现视力下降，发生率高达68.4%[2]。黄斑"樱桃红斑"具有明显的特异性，为诊断此病提供了重要线索。Ⅱ型SD于患儿出生即发病，表现为面部粗糙、肝胆脾肿大、骨骼异常、脊柱畸形及严重发育迟缓，常常在1岁内死亡[3,4]。本例患者最初症状表现为走路不稳，逐步进行性加重的肌阵挛和癫痫发作，与SD特征性肌阵挛、癫痫发作、小脑共济失调表现相一致，因此此类患者常首诊于神经内科。因患者出现视力进行性下降，经眼科检查发现眼底特征性黄斑"樱桃红斑"表现，特别注意的是我们发现其OCT显示唾液酸化代谢产物沉积在黄斑周围的神经节细胞层，导致其反射增强与神经纤维层界限不清。VEP检查提示双眼传导通路异常。基因检测结果发现，本例患者携带NEU1基因c.239C>T和c.982G>A复合杂合突变，分别来自表型正常的父母。结合以上信息，该患儿符合Ⅰ型SD诊断。
目前国内有关儿童SD鲜见报道。吕瑞娟等[5]纳入77例全球范围内发表的Ⅰ型SD患者数据进行分析，发现中国内地Ⅰ型SD患者的发病年龄明显偏小，为（10.8±2.7）岁；视力损害的发生率较其他亚洲地区更高，约81.8%～100.0%；39/72（54.2%）的患者存在黄斑"樱桃红斑"。"樱桃红斑"在临床上具有辨识度和特异性，既往研究报道Ⅰ型SD患者的"樱桃红斑"发生率在50%以上[6,7]。Ahn等[8]认为，发病早的患者较发病晚的患者，更容易出现"樱桃红斑"。SD患者出现"樱桃红斑"的可能机制是，唾液酸化代谢产物沉积在黄斑周围的神经节细胞层中，导致黄斑中心凹周围神经节细胞层透明度下降而呈现白色外观，中心凹缺乏神经节细胞而透出脉络膜红色，在白色背景的映衬下呈"樱桃红斑"的改变[9]。黄斑部神经节细胞最多，呈3～4层排列，随着大量的唾液酸寡糖或糖肽的代谢产物沉积，在OCT图像上表现为反射增强至与神经纤维层相同，两层间界线模糊、融合为一层；同时造成视神经逐步萎缩，导致视力损伤[10]。本例患者黄斑部神经节细胞层呈乳白色、在OCT上表现为反射增强与神经纤维层相同，给唾液酸代谢物沉积所致的发病机制提供了临床支持。
黄斑"樱桃红斑"还可见于其他溶酶体沉积症疾病，如神经节苷脂沉积症、神经元蜡样脂褐质沉积症、戈谢病、黏多糖病等。但这些疾病都有各自特点，临床上较容易鉴别[11]。如婴幼儿神经节苷脂沉积症发病较早，多在出生后6~7个月出现发育倒退，伴有表情淡漠、对声音刺激的"惊跳"现象、抽搐以及肌力改变等[12]。神经元蜡样脂褐质沉积症以进行性痴呆、发育倒退、癫痫、视力丧失、神经元内蜡样脂褐素贮积为表现。戈谢病患儿多表现为明显生长发育落后、骨骼受累、脾脏肿大、脾功能亢进血小板减少、贫血及眼球运动异常等。黏多糖病以面容粗陋、肝脾肿大和多发性骨发育不良为特征表现，伴或不伴进行性中枢神经系统疾病异常。因此，"樱桃红斑"对临床上诊断SD具有较高的特异性，是确诊SD的重要线索。
本例SD患者双眼VEP检查显示P100波振幅明显降低。Fan等[2]发现，几乎所有的Ⅰ型SD患者均可见潜时延长和巨大的体感诱发电位（SSEP），即使在没有视觉症状的SD患者中，VEP和SSEP也可能是Ⅰ型SD患者视力受损敏感的神经电生理标记物。Lai等[13]报道的17例Ⅰ型SD患者中，仅4例（23.5%）有视觉损害的临床症状，而16例（94.1%）发现伴有VEP异常表现，因此VEP检查对该病的视力损害有早期诊断价值，尤其适用于无法配合视力、OCT或视野检查的低龄儿童。
本例患者同时伴有癫痫、肌阵挛、共济失调等神经系统症状，尽管就诊时颅脑MRI检查及ERG早期无明显异常。出现癫痫的SD患者脑电图常显多棘波和多棘-慢波，随着病情进展，颅脑MRI检查显示大脑皮质萎缩或小脑萎缩[11, 14,15]。Lu等[15]通过Ⅰ型SD患者颅脑MRI检查发现，颅脑后部皮质受损最严重位于枕叶和颞叶，而患者出现大脑微结构损伤最初发生在后部视觉区域，随病情加重向更广泛的大脑功能区域扩展。病理学研究发现，在Ⅰ型SD患者的大脑中枢神经元内积累的唾液酸寡糖[16]，癫痫发作可能提示病变范围增加或病情加重。
所有作者均声明不存在利益冲突
