脓毒性休克是感染诱发的循环功能障碍^[1]，其病情进展迅速，不论是成人还是儿童患者，病死率均居高不下^{[2, 3]}。提高脓毒性休克患者的生存率，一直是重症医学领域亟待解决的重要问题。应用血管活性药物是脓毒性休克治疗的基石之一^[4]，对于液体难治性（即液体复苏无效）的脓毒性休克，血管活性药物的早期、合理及正确使用对改善预后至关重要。儿童作为特殊群体，在发生脓毒性休克时的血流动力学改变与成人有显著不同^{[5, 6]}，故其血管活性药物的最佳选择亦存在诸多区别。本文就儿童与成人脓毒性休克血管活性药物应用的异同点进行分析和阐述。

按照血流动力学改变的不同，休克可分为低排高阻、高排低阻、低排低阻等类型^[7]。虽然同为分布异常性休克，但儿童与成人脓毒性休克的血流动力学改变却不尽相同。成人脓毒性休克主要表现为血管失张力，外周血管阻力降低和低血压，心动过速，即“暖休克”^[8]，虽然也存在心肌抑制及每搏输出量降低，但成人可通过心率增加等机制进行代偿，使得心排血量正常甚至增加^[9]。成人脓毒性休克主要为氧利用障碍^[10]，通过强心等增加氧输送的方法，并不能改善其预后。

而多项研究证实，儿童脓毒性休克的血流动力学异常通常表现为心输出量下降^{[11, 12, 13, 14]}，即低排为主。Carcillo等^[10]报道了50例液体难治性患儿（第1小时补液量达60 mL/kg），其中58%呈现低心输出量和高外周血管阻力，22%表现为低心输出量和低外周血管阻力，其中心输出量下降是影响脓毒性休克患儿预后的关键因素。Carcillo等^[10]的研究也显示，对于儿童液体抵抗性脓毒性休克，通过血管活性药物调节心输出量[心脏指数维持在3.3~6.0 L/(min·m²）]，可改善患儿的预后。故低心排导致的氧供不足是儿童脓毒性休克的主要问题，这也与成人脓毒性休克以氧利用障碍为主要矛盾是不同的。此外，因为大部分儿童脓毒性休克外周血管阻力是增加的，故低血压的表现不明显或出现较晚^[15]，这也与成人脓毒性休克易出现低血压有显著不同。

脓毒性休克的儿童或成人均会出现心肌受损^{[16, 17]}，为何他们却呈现不一样的血流动力学改变呢？研究显示，与成人相比，儿童的基础心率快、左心室心肌质量相对减少^[18]，Ⅰ型胶原蛋白（弹性降低）与Ⅲ型胶原蛋白（弹性增加）的比例增加^[19]、心脏中结缔组织含量增加、肌动蛋白和肌球蛋白含量减少^[20]，这些因素均导致儿童脓毒性休克时心脏的代偿能力不足而出现低心排。成人也会出现每搏输出量的降低，但通过增加心率和心室扩张进行代偿后，总的心输出量没有明显降低^[21]。上述机制导致了儿童与成人脓毒性休克时血流动力学反应的差异以及对药物治疗的不同反应^{[5, 6]}。

综上，脓毒性休克的血流动力学改变儿童主要为低心排，成人主要为低外周血管阻力，这也是后续血管活性药物选择策略不同的主要理论依据。另外需要强调的是，2020年拯救脓毒症运动（Surviving Sepsis Campaign，SSC）指南建议，不要仅凭临床体征将休克分为暖休克和冷休克，而是建议使用高级的血流动力学监测（有创血压、超声造影、系统血管阻力指数和混合静脉氧饱和度）对休克的病理生理进行分类^[22]，并指导休克的精准治疗。

肾上腺素和去甲肾上腺素均是常用的儿茶酚胺类血管活性药物，肾上腺素主要激动α1和β1/2受体（β1/2 >α1），小剂量强心、扩血管，大剂量强心、缩血管^[23]；去甲肾上腺素主要激动α1/β1受体（α1＞β1），其作用主要表现在血管水平，通过提高血管充盈压力，重新分配血流^[23]，同时它还能强心，增加心输出量，但对心率影响不大^[24]。

SSC诊疗指南自2012年起即推荐将去甲肾上腺素作为成人脓毒性休克的首选血管活性药物^[25]，这与成人脓毒性休克的血流动力学以“低阻”为主要矛盾^[26]相契合，且多项研究也证实了其有效性^{[27, 28]}。而成人指南中一直未推荐肾上腺素作为一线的血管活性药物。多项研究显示，在成人脓毒性休克患者中，与去甲肾上腺素相比，肾上腺素会使内脏血流减少^{[29, 30]}，心肌氧耗增加，心率增加，心律失常的发生率显著升高^[27]，增加与药物相关的不良反应^[31]。且有研究显示，在脓毒性休克的成人患者^[32]及动物模型^[33]中，应用肾上腺素会使肌肉组织中Na⁺-K⁺-ATP酶介导的有氧糖酵解过度激活^[34]，引起血乳酸水平升高以及动脉pH值降低，导致体内酸碱失衡，进而导致不良预后。故在成人脓毒性休克中，肾上腺素被认为是三线治疗药物，推荐用于显著心功能下降或去甲肾上腺素联合血管加压素治疗后仍低血压的情况下^{[35, 36]}。

与成人脓毒性休克不同的是，针对儿童脓毒性休克，2017年美国重症医学会（American College of Critical Care Medicine，ACCM）指南推荐，液体难治性（液体复苏无效）儿童脓毒性休克可选择肾上腺素或去甲肾上腺素作为一线的血管活性药物，其中外周血管阻力增高者推荐使用肾上腺素，外周血管阻力降低者推荐去甲肾上腺素^[21]。儿童脓毒性休克应用肾上腺素可明显改善预后，Ventura等^[37]研究发现，与应用多巴胺相比，早期应用肾上腺素可以显著降低液体抵抗型脓毒性休克患儿的28 d病死率（由多巴胺组的20.6%降至肾上腺素组的7%）。Ramaswamy等^[38]研究比较了多巴胺和肾上腺素在液体抵抗型儿童脓毒性休克中的应用效果，结果显示肾上腺素能显著提高休克1 h的纠正率，并改善器官功能损害。Ranjit等^[39]研究发现，早期使用去甲肾上腺素可以减少脓毒性休克患儿的液体复苏所需液体量，缩短机械通气时间。

肾上腺素在儿童与成人脓毒性休克救治中的地位不同，考虑有如下几方面原因。一方面，儿童与成人患者的血流动力学改变不同，对于通常存在低排高阻情况的儿童脓毒性休克，肾上腺素正好能发挥强心并降低外周血管阻力的作用，从而纠正其血流动力学异常；另一方面，经过多个临床研究验证，对于儿童脓毒性休克，应用肾上腺素疗效优于多巴胺^[38]，1 h休克纠正率等效于去甲肾上腺素联合多巴酚丁胺^[40]，而不良反应的发生率却并未增加，证明了其有效性和安全性。

基于上述情况，肾上腺素和去甲肾上腺素均可作为液体难治性儿童脓毒性休克的首选血管活性药物。外周血管阻力增高时，首选肾上腺素；外周血管阻力降低时，首选去甲肾上腺素，多巴胺作为二线药物推荐。

多巴胺亦是一种儿茶酚胺类的血管活性药物，随着其使用剂量的不同，可分别作用于多巴胺、β及α等不同受体，近些年它在脓毒性休克救治中的地位逐渐被下调。

早在2008年，SSC指南推荐去甲肾上腺素或多巴胺皆可作为脓毒性休克患者出现低血压时的首选血管活性药物^[41]。但后来诸多的研究发现，不论是成人还是儿童脓毒性休克，应用多巴胺均疗效不佳，且易引起严重的心律失常等不良反应。国外一项包含2 769例患者的大样本Meta分析显示，应用多巴胺的脓毒性休克患者，住院期间的病死率及心律失常发生率均显著高于应用去甲肾上腺素者^[42]。另一项国内大样本（3 179例患者）的 Meta分析发现，与去甲肾上腺素组相比，应用多巴胺增加了脓毒性休克患者住院期间的死亡风险^[43]。

在儿童脓毒性休克患者中，关于多巴胺与肾上腺素等血管活性药物的比较研究也陆续发表。Ventura等^[37]进行了一项多巴胺与肾上腺素的比较研究，结果发现接受多巴胺治疗的脓毒性休克患儿，病死率明显高于接受肾上腺素治疗者，且院内感染的风险增加。Ramaswamy等^[38]研究发现，针对液体难治性脓毒性休克患儿，与多巴胺组相比，肾上腺素组患儿1 h内休克纠正率更高，且器官功能改善情况显著优于多巴胺组。

理论上讲，多巴胺与肾上腺素具有相似的药理学作用，但临床疗效出现如此大的区别，分析其可能原因包括两个方面，一方面与肾上腺素相比，多巴胺易导致心动过速等不良反应的发生^[28,42];另一方面多巴胺可能会通过下丘脑垂体轴影响内分泌反应，甚至抑制免疫功能^[44]。

基于上述情况，2017年ACCM指南将多巴胺在脓毒性休克救治中的地位下调，指出多巴胺仅用于心率较慢或心动过缓的患者^[21]。这一点在儿童和成人脓毒性休克患者中的建议是相同的。

血管加压素又称为垂体后叶素，其作用不依赖于儿茶酚胺受体的刺激，因此其疗效不受脓毒性休克中常见的α-肾上腺素能受体下调的影响。另有研究显示，脓毒性休克发生后的24～48 h，由于血管加压素的储存耗尽，以及下丘脑-垂体轴的合成和释放不足，会出现“相对血管加压素缺乏”的情况^[45]，因此对于儿茶酚胺抵抗的脓毒性休克患者，加用小剂量血管加压素有助于纠正休克^[46]。

小剂量血管加压素不应作为常规辅助治疗，但可作为儿茶酚胺和糖皮质激素抵抗性低血压患者的挽救性治疗。去甲肾上腺素联合血管加压素可增加血管扩张性感染性休克和儿茶酚胺反应低下患者的平均动脉压、外周血管阻力和尿量^[47]。一项去甲肾上腺素联用血管加压素的大型双盲试验表明，对病情较轻的成人脓毒性休克（去甲肾上腺素＜15 µg/min）患者，联用血管加压素者28 d病死率更低^[48]。且有研究表明，去甲肾上腺素联用小剂量血管加压素可使合并急性肾衰竭的成人脓毒性休克患者获益更多^[49]，也可降低房颤发生的风险^[50]。2012年及以后的SSC指南均建议对于儿茶酚胺抵抗的脓毒性休克，可以在去甲肾上腺素基础上联用血管加压素，以降低去甲肾上腺素的用量。

近些年血管加压素在儿童脓毒性休克患者中的应用也有越来越多的报道，但儿童的获益似乎不及成人。一篇纳入109例脓毒性休克患儿的Meta分析显示，血管加压素用于儿茶酚胺抵抗性脓毒性休克患儿，病死率没有显著改善，但联用血管加压素可使患儿的血压明显提升，尿量增加，乳酸下降，且其他血管活性药物的剂量得以下调^[51]。2017年ACCM儿童脓毒症指南建议：在给予适当的儿茶酚胺仍不能使平均动脉压达到最低标准时，可加用血管加压素治疗^[21]，该推荐意见与成人相一致，但就儿童何时加用血管加压素及起始血管加压素的最佳剂量尚未达成共识。

此外，有多项研究比较了血管加压素和去甲肾上腺素用于脓毒性休克的疗效，结果显示，与应用去甲肾上腺素相比，单独应用血管加压素组室上性心律失常的发生率及病死率均增加^[52]，故血管加压素不推荐单独用于脓毒性休克患者的抗休克治疗。

多巴酚丁胺为选择性心脏β1受体兴奋剂，可增加心肌收缩力，增加心排血量，但不增加心肌耗氧量，且可降低外周血管阻力，尤其适用于心排量降低、左室充盈压足够以及平均动脉压较高的休克患者^[44]，能显著改善氧输送，临床上应用广泛。有单独应用者，亦有多巴酚丁胺与去甲肾上腺素联合使用的情况^[53]，在儿童及成人中的疗效均肯定。

其他如磷酸二酯酶抑制剂（米力农、氨力农等）和左西孟旦等血管活性药物，均具有一定的血管扩张作用，可减轻心脏后负荷，适用于低排高阻型休克，成人^[54]及儿童^[55]脓毒性休克患者中均有相关的应用报道。

成人脓毒性休克主要表现为低阻，而儿童脓毒性休克的低心排更显著，不同的血流动力学改变决定了不同的血管活性药物使用策略。指南推荐，针对液体难治性脓毒性休克，成人的一线血管活性药物为去甲肾上腺素，儿童若为低排高阻型则选肾上腺素，若为低阻型则选去甲肾上腺素。与成人脓毒性休克治疗相同的意见是：多巴胺亦不再作为儿童脓毒性休克首选的血管活性药物，仅推荐用于心率较慢或心动过缓的患儿；对于需要大剂量儿茶酚胺类药物的脓毒性休克，可加用血管加压素治疗；对于低排高阻型休克，可单独或联合应用多巴酚丁胺，亦可应用米力农、左西孟旦等药物。最后需要强调的是，不论是成人还是儿童脓毒性休克，均是一个动态变化的过程，血流动力学在不同阶段会随时变化，因此建议有条件时给予高级血流动力学监测，并依据监测结果精准地选择血管活性药物，才能达到最佳疗效。