SEAVUE研究是目前唯一的UST和阿达木单抗的头对头研究^[4]，该研究为随机、双盲、双模拟的3b期研究，纳入了18个国家的386例既往未接受过生物制剂治疗的中度和重度克罗恩病患者，发现治疗52周时两组的临床缓解率和内镜缓解率差异均无统计学意义(65%比61%，29%比31%)，且两组的严重感染发生率也相近(2%比3%)。

已经有多篇文章证实UST对抗TNF单抗或维得利珠单抗(vedolizumab，VDZ)无效的克罗恩病患者依然有效。最新一项大样本(1 113例)、多中心、多国联合、回顾性队列真实世界研究中有90%的患者既往使用过≥1种生物制剂，在UST治疗12个月时，其累积临床、内镜、无激素和影像学缓解率分别为40%、39%、32%和30%^[5]。一项意大利大型多中心、观察性回顾性队列比较VDZ(231例)和UST(239例)治疗抗TNF单抗治疗失败的470例克罗恩病活动患者的效果，结果显示治疗26周后两者的疗效相当，值得注意的是治疗1年时VDZ组反而比UST组具有更高的临床缓解率(56%比43%)和无激素缓解率(51%比41%)，不过两组之间的客观指标如内镜缓解率、生物化学指标和影像学缓解率差异均无统计学意义^[6]。来自荷兰的前瞻性研究数据在调整倾向评分匹配后结果表明，治疗52周时UST比VDZ具有更高的无激素缓解率(46%比27%)^[7]。另一项来自英国的回顾性研究也表明，UST比VDZ无激素缓解率更高(6个月：37.8%比15.3%；12个月：42.2%比24.7%)^[8]。这些研究得出不同结论的原因可能是意大利的研究没有应用倾向评分匹配，两组人群的基线特征因入组前使用抗TNF单抗的次数而不平衡。一项meta分析结果也表明，对抗TNF单抗治疗失败的患者更换其他生物制剂治疗，治疗14周时UST与VDZ疗效相当，但52周时UST的无激素缓解率高于VDZ^[9]。鉴于克罗恩病的长期性这个重要特点，UST在克罗恩病的二线生物制剂治疗中更值得推荐，但此方面还需要更多国内外研究数据支持。

UST作为三线生物制剂治疗难治性克罗恩病虽有一定疗效，但客观指标并不理想。近期一项小样本、多中心回顾性研究结果表明，抗TNF单抗一线治疗＋VDZ二线治疗失败后接受UST治疗的27例克罗恩病患者，仅18%的患者有临床应答，56%的患者达到无激素缓解^[10]。这些都显示了如果2种生物制剂失效后更换第3种生物制剂，可能仍处于疗效不佳的艰难困境。

UNIT-1/2研究显示，24.7%的患者在UST治疗第8周达到瘘管闭合，80%的患者在UST治疗第44周达到瘘管应答(肛瘘数量减少50%)^[11]。一项多中心、观察性回顾性研究纳入148例合并有活动性肛周病变的患者，发现38.5%的患者应用UST治疗(无其他药物或手术干预)24周后肛瘘达到缓解^[12]。另一项meta分析也发现UST治疗克罗恩病肛瘘(perianal fistulizing Crohn′s disease，pfCD)有效^[13]。UST对抗TNF治疗失败的pfCD也同样有效^[14]。一项研究纳入28例难治性pfCD患者，UST治疗24周后，35.7%的患者达到缓解(肛瘘愈合)^[15]。我国最近一项研究用UST双静脉诱导治疗复杂性肛瘘，即于第0、8周给予足量(6 mg/kg)UST单次静脉输注，以后每隔8周皮下注射UST 90 mg维持治疗，发现该方法能有效改善UST对复杂性pfCD的临床疗效^[16]。相较于VDZ，UST治疗抗TNF单抗经治的瘘管型克罗恩病(包括肛瘘、肠瘘)的治疗持续率更高，这可能是由于VDZ对瘘管型克罗恩病的临床疗效不佳^[17]。未来需要更多国内的临床研究进一步评估UST治疗瘘管型克罗恩病的有效性和安全性。

Wada等^[18]在一项回顾性研究中发现，70%的克罗恩病患者在接受24周UST治疗后不仅活动度评分显著改善，其平均狭窄评分同时降低。Murate等^[19]报道2例回肠末端深溃疡伴狭窄的患者，在UST治疗第24和72周后纵向溃疡得以愈合，且狭窄程度改善，内镜可顺利通过狭窄部位。此外，UST还可以与其他治疗手段(如其他生物制剂、内镜介入治疗)联用以改善克罗恩病肠腔狭窄^[20,21]。UST是否可能作为克罗恩病狭窄的一种治疗药物选择，及其合适的治疗时机、是否可延缓肠道纤维化的进展等尚需要更多临床数据来证明。另外，因为中国人克罗恩病中小肠型的占比高，建议进一步开展关于UST对小肠型克罗恩病狭窄的治疗效果等相关研究。

已有数项研究显示UST对预防克罗恩病术后复发有效^[22,23]。来自欧洲的一项多中心、真实世界回顾性研究纳入了297例接受回盲部切除的克罗恩病患者，抗TNF单抗、VDZ和UST组分别有224、39和34例患者，1年随访期内镜下术后复发率分别是40.2%、33.0%和61.8%，但经逆概率处理加权控制混杂因素后差异无统计学意义，提示UST在预防术后克罗恩病复发方面与抗TNF单抗和VDZ比较差异无统计学意义^[24]。另一项涵盖1 037例术后克罗恩病患者的双中心、回顾性队列研究结果显示，相较于不接受术后治疗组，启动抗TNF单抗与更低的术后复发率相关，而UST或VDZ治疗组则不能降低术后复发率^[25]。上述结论存在的差异可能与研究队列之间的异质性，以及样本量小有关，因此，需要更多高质量的前瞻性、随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)来进一步评估UST在克罗恩病术后管理中的应用效果，得到更确切的结论，从而指导临床治疗。

许多真实世界研究都报道了UST强化治疗可获得更好的疗效。在目前美国最大规模的多中心UST治疗队列研究中，UST强化治疗使40%原发性失应答或不完全应答的患者及57%的继发性失应答的患者成功应答。UST强化方案有多种，最常用的是缩短皮下注射的间期至4周或6周(83%)，其次为静脉再次注射诱导(12%)，而后标准剂量皮下注射维持治疗；而5%的患者采用静脉注射再诱导联合缩短皮下注射间期的强化方法^[47]。同时，多项研究发现使用常规剂量UST的IBD患者的内镜黏膜愈合率不高、1年激素存留率高等情况，这些都显示UST在强化治疗的具体使用方面还需要更多临床数据和积极探索。

多项研究显示，缩短皮下注射间期至4或6周能使约50%的患者在1年时达到无激素临床缓解，随访到2年时无激素临床缓解率约为60%^{[15,48,49,50]}。针对部分已经将间期缩短至4周但仍部分应答或失应答的患者，研究显示重新静脉诱导可使31%的患者达到无激素缓解(约14周时)，62.5%的患者达到内镜缓解(约30.9周时)^[51,52]。近期国内也有回顾性研究发现2次初始静脉优化治疗比常规注射治疗重度克罗恩病更为有效，同时安全性并未下降^[53]。另有文献还发现静脉注射用于维持治疗效果显著，23例UST皮下注射治疗失应答的UC患者改为静脉注射后，12周临床应答率达82.6%，且平均随访9.3个月中患者药物留存率为100%^[54]。这些均显示UST强化治疗的不同方式和疗效还需要进一步探索。鉴于目前我国UST皮下注射剂的价格明显高于静脉注射剂的特殊情况，用静脉给药代替皮下的情况不可避免地时有存在，需要更多静脉强化治疗的中国数据。

达标治疗的策略是一种严格定义治疗目标从而推动临床决策的治疗策略，最近一项开放标签、多中心、随机分组的3b期试验第一次用该理念比较了UST达标治疗组(219例)和标准治疗组(221例)中、重度克罗恩病活动患者的疗效，其中达标治疗组根据16周时的内镜检查，以及定期的生物标志物和临床症状监测调节药物使用间隔。结果显示在第48周时两组之间的内镜应答率、内镜缓解率、黏膜愈合率，以及临床缓解差异均无统计学意义^[55]。此结果与预期效果不一致，在进一步亚组分析中显示基线时内镜病变更严重的患者、基线时有"持续的疾病改变事件"(指有狭窄、瘘管，或腹腔内脓肿的发生、住院治疗或手术病史)的患者在达标治疗组受益更多(内镜应答率38%比21%，P＝0.034)，提示未来的研究需要确认是否有一些亚组患者可以从UST达标治疗的策略中受益。然而，该研究同时也发现，达标治疗对于基线时的克罗恩病活动指数(Crohn′s disease activitiy index，CDAI)低、粪便钙防卫蛋白低的患者也更为有效。这些亚组的数据结果存在明显矛盾之处，即便是作者也很难作出合理的解释，这篇高质量的文章更进一步反映了克罗恩病本身的复杂性(如不同亚型之间的差别、不同临床结局的选择和定义的差别、即时疾病严重度和累积疾病严重度的差别、CDAI和钙防卫蛋白也无法全面反映克罗恩病的严重性)、临床科研过程中的实际困难(如临床研究过程中缺失数据的不同处理的差别、因为需要内镜随访导致疗效好的治疗组退出的患者反而更多)等均可导致临床科研最后出现不同结论，提示克罗恩病临床科研的结论有时不可避免地存在局限性甚至矛盾的现状。RCT虽然设计严谨，但依然存在明显局限性(如入组患者的选择、维持时间、治疗终点设定等)，在克罗恩病这个异质性特别强的终身性疾病的治疗方面，尚需更多设计良好的临床试验来探索UST的不同使用方法。

UST联用免疫抑制剂(如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等)治疗IBD是否优于UST单药尚不明确。目前大多数观察性研究和RCT结果显示，在临床获益、内镜缓解、缓解时间等方面，联用免疫抑制剂在疾病诱导期和缓解期均未表现出更多获益，但也有少数证据支持，在TNF拮抗剂失效或中、重度克罗恩病患者中，与UST单药相比，提前或同时应用免疫抑制剂的药物失效风险更低，疗效更优，治疗初期二者联用或许有效。综合来看，目前UST联用免疫抑制剂的依据不足，不常规推荐二者联用治疗克罗恩病；但在难治性克罗恩病中的疗效对比有待进一步研究。