VDZ治疗中、重度UC的Ⅲ期研究(GEMINI Ⅰ)显示，VDZ组和安慰剂组患者诱导期第6周的临床应答率分别为47.1%和25.5%(P<0.001)；第6和52周时内镜缓解率分别为40.9%、56.0%，VDZ在促进UC黏膜愈合方面有良好效果^[1]。IBD领域首项生物制剂头对头、双盲、双模拟、随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)(VARSITY研究)显示，VDZ组第52周临床缓解率高于阿达木单抗(adalimumab，ADA)组(31.3%比22.5%，P<0.05)，黏膜愈合率亦高于ADA组(39.7%比27.7%，P<0.05)，提示与ADA相比，VDZ治疗中、重度活动性UC疗效更优^[2]。GEMINI长期安全性(long-term safety，LTS)研究结果显示，对于诱导期有应答的UC继续VDZ维持治疗后104周临床缓解率可达88%^[3]。

VDZ治疗中、重度克罗恩病的全球多中心Ⅲ期RCT(GEMINI Ⅱ研究)显示，VDZ组治疗第6周临床缓解率高于安慰剂组(14.5%比6.8%，P＝0.020)，但两组克罗恩病疾病活动指数(Crohn′s disease activity index，CDAI)应答率差异无统计学意义(31.4%比25.7%，P＝0.230)^[4]。GEMINI Ⅲ研究显示，治疗6周时VDZ组临床缓解率与安慰剂组比较，差异无统计学意义(15.2%比12.1%，P>0.05)，治疗10周时VDZ组临床缓解率高于安慰剂组(26.6%比12.1%，P＝0.001)；亚组分析显示VDZ诱导未经抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α单抗治疗的患者的临床缓解率高于安慰剂组(35.3%比16.0%，P＝0.025)^[5]。VICTORY真实世界研究表明，VDZ治疗克罗恩病患者12个月的黏膜愈合率为63%^[6]。一项评估VDZ治疗中、重度克罗恩病患者内镜下疗效的VERSIFY研究显示，第26和52周时的内镜缓解率分别为11.9%和17.9%，磁共振胃肠道成像结果显示影像学缓解率分别为21.9%和38.1%^[7]。GEMINI LTS研究显示，第6周有临床应答的中、重度克罗恩病患者持续接受VDZ治疗，第104和152周临床缓解率分别达83%和89%^[8]。

目前尚无RCT直接评估VDZ治疗克罗恩病肛瘘的疗效。GEMINI Ⅱ研究的亚组分析纳入75例第6周对VDZ有应答同时基线合并活动性瘘管的克罗恩病患者(78.9%是肛瘘)，结果显示VDZ组14、52周瘘管愈合率与安慰剂组比较，差异无统计学意义^[9]。ENTERPRISE研究比较了2种VDZ的诱导策略治疗克罗恩病合并肛瘘的疗效，合并两组数据的结果显示，30周肛瘘应答(瘘管闭合率≥50%)率和肛瘘愈合(瘘管闭合率为100%)率分别为53.6%和42.9%^[10]。目前认为VDZ可被考虑用于克罗恩病合并肛瘘的治疗，但并不是首选推荐。对于克罗恩病合并复杂肛瘘的治疗目前证据较多的生物制剂仍是英夫利西单抗(infliximab，IFX)。

目前关于VDZ预防克罗恩病术后复发的研究有限。一项多中心、回顾性研究分析了克罗恩病术后早期分别接受抗TNF制剂、VDZ和乌司奴单抗预防疾病复发的疗效，结果显示在控制混杂因素后，抗TNF制剂预防组与其他组间的内镜下复发风险差异无统计学意义(P>0.05)^[11]。一项基于西班牙ENEIDA数据库的研究显示，术后3个月接受乌司奴单抗和VDZ治疗的克罗恩病患者，在术后12个月出现临床复发的累积概率分别为32%和30%，内镜复发(Rutgeerts评分>i1)率分别为42%和40%，差异无统计学意义(P>0.05)，提示VDZ对预防克罗恩病高危患者疾病复发有一定疗效，但尚需更多研究进一步证实^[12]。

上述一系列研究显示VDZ可有效治疗中、重度活动性UC和克罗恩病。目前VDZ在中国获得批准应用的适应证为对传统治疗或TNF-α抑制剂应答不充分、失应答或不耐受的中度至重度活动性成年UC患者和克罗恩病患者，对于克罗恩病合并肛瘘并不是首选推荐，预防克罗恩病高危患者术后复发有一定疗效，但尚需更多研究证实。

Colombel等^[13]汇总了6项VDZ临床试验的安全性数据，结果显示VDZ组患者的感染发生率低于安慰剂组患者，大多数感染的严重程度为轻度至中度，最常见的是呼吸道感染，VDZ组严重感染(包括梭菌感染、败血症、结核病和李斯特菌脑膜炎)罕见(发生率≤0.6%)，其与安慰剂组的严重感染发生率比较，差异无统计学意义。根据临床和上市后安全性经验，使用VDZ时很少发生机会性感染。目前报道的最常见的机会性感染为艰难梭菌感染，大多数事件为非严重事件^[14]。GEMINI LTS研究和VDZ上市后全球安全数据库分析了使用VDZ治疗后发生恶性肿瘤的数据，显示VDZ治疗期间的恶性肿瘤发生率与一般IBD患者人群比较，差异无统计学意义(P>0.05)，其中最常见的是下消化道恶性肿瘤^[15]。VDZ其他不良反应如关节痛、输液相关反应和肝胆事件均较少见。也有个案报道使用VDZ治疗后发生急性胰腺炎、急性间质性肺病。

VDZ是一种耐受性良好的药物，上市前临床试验显示其具有良好的安全性和最低的严重不良事件发生率。GEMINI LTS研究和上市后VDZ安全性数据均证实VDZ的LTS，在感染、恶性肿瘤和输液相关方面未观察到新的安全性问题，且未出现进行性PML的相关报告^[16,17]。

VDZ禁忌证包括对VDZ中任何成分过敏、活动性重度感染(如结核病、败血症、巨细胞病毒感染、李斯特菌感染)和机会性感染(如PML)。

目前临床尚未有成熟的血清学或组织学生物标志物用于VDZ的疗效预测。有研究显示基线外周血T细胞整合素α4β7表达水平较低与短期临床应答相关，第5次使用VDZ达到临床缓解的患者体内整合素α4β7低表达水平预示第30周的持续缓解^[18]。血清维生素D水平较低会影响外周血和肠道免疫细胞的整合素α4β7阳性表型，有助于预测VDZ治疗IBD患者的疗效^[19]。此外，研究发现组织学生物标志物可用于预测VDZ疗效，包括基线CD8和整合素α4β7阳性记忆T细胞浓度、回肠微绒毛长度、肠上皮细胞焦化、黏膜嗜酸细胞密度、肠黏膜组织中VDZ浓度等^{[20,21,22,23,24]}。细菌组学和代谢组学研究结果显示，IBD患者早期微生物组或代谢产物变化可能预测VDZ治疗IBD的疗效^[25,26]。VICTORY联盟研究员开发并验证了一种临床决策支持工具(clinical decision support tool，CDST)，用于筛选适合接受VDZ治疗的患者，研究显示克罗恩病早期疾病特征，如既往未接受过肠道手术或抗TNF药物治疗，以及既往无瘘管、基线白蛋白水平高和基线C反应蛋白水平低，预测VDZ疗效更佳^[27]。关于上述生物标志物和CDST的具体应用仍需要进一步研究加以验证。

VDZ临床规范化应用流程包括用药前筛查、用药中定期疗效评估和优化治疗。尽管VDZ安全性较高，但仍应注意用药前筛查。由于同时存在免疫抑制，IBD患者感染的风险依然会增高，特别是肠道感染的风险。在开始VDZ治疗前仍应常规筛查细菌(包括结核分枝杆菌)、真菌、病毒(包括乙型肝炎病毒)，必要时筛查特殊病原体(如寄生虫)感染，尤其是需排除肠道感染，如艰难梭菌、巨细胞病毒、EB病毒感染等。合并潜伏性结核或陈旧性结核的患者，需定期监测，建议在用药前给予1～2种抗结核药预防结核病再激活，VDZ治疗期间继续用该抗结核治疗方案治疗3～6个月。合并乙型肝炎病毒携带者亦需定期监测，并酌情考虑预防使用核苷类抗病毒药物以防止乙型肝炎病毒再激活。如果患者在接受VDZ治疗过程中被确诊为活动性结核感染或发生乙型肝炎活动，应停用VDZ治疗，启动规范抗结核治疗或抗乙型肝炎病毒治疗。

VDZ建议剂量为300 mg，静脉输注给药，在第0、2和6周及随后每8周给药1次，如果第14周仍未观察到治疗获益，则应停止治疗。用药过程中需常规进行疗效监测，每次输注前均需检查患者的临床疾病活动度、血清或粪便炎症指标，第14周可行内镜或肠道超声检查判断患者原发性应答情况，缓解期每6～12个月根据患者情况对临床疾病活动度、炎症指标、内镜或肠道影像学表现等进行评估。

在疗效评估过程中，部分患者可能会存在原发性或继发性失应答。治疗药物监测(therapeutic drug monitoring, TDM)已广泛用于TNF-α抑制剂失应答患者的优化治疗，然而TDM对VDZ的临床指导意义尚不清楚，其原因如下。①VDZ免疫原性低。VDZ的抗药抗体产生率为1.0%～4.1%，与临床失应答相关性不强，无法指导VDZ用药。②关于VDZ有效血药浓度临界值尚不明确。2021年一些专家发表声明建议在第6周将VDZ浓度维持于33～37 μg/mL，在第14周(诱导期结束)时将VDZ浓度维持于15～20 μg/mL，在维持治疗期间将VDZ浓度维持于10～15 μg/mL^[28]，但并未得到广泛认可。因此，TDM在VDZ的临床应用目前尚未达成共识，仍需不断探索。目前，临床上VDZ常见的优化方案包括剂量优化和诱导期联合治疗。①剂量优化：对于难治性克罗恩病患者，可考虑强化诱导治疗以提高应答，对于在第10周对VDZ无应答的克罗恩病患者，可考虑在第10周静脉注射1次VDZ。LOVE-CD研究中，64%的克罗恩病患者在第10周无临床应答(CDAI较基线下降≤70分)并继续接受VDZ治疗，第26周分别有26%、21%、27%的患者实现临床应答、临床缓解和内镜缓解，第52周分别有31%、26%、31%的患者实现临床应答、临床缓解和内镜缓解^[29]。一项meta分析显示，增加VDZ剂量可使53.8%的VDZ失应答患者恢复对VDZ的应答^[30]。一项回顾性队列研究显示VDZ可有效实现难治性UC和克罗恩病患者的短期和长期临床缓解，其中65.2%的UC和57.1%的克罗恩病患者接受VDZ强化治疗后恢复临床应答。Outtier等^[31]对VDZ失应答的IBD患者进行用法、用量调整，将VDZ从每8周用药1次增加至每4周用药1次，第8周54%和37%的患者恢复临床应答和生物学应答，说明增加VDZ剂量可改善IBD患者失应答情况。因此，部分IBD患者在VDZ治疗过程中出现疗效不佳或失应答情况可考虑缩短给药间期至每4或6周给药1次。②诱导期联合治疗：GEMINI Ⅲ研究亚组分析结果显示，与未使用糖皮质激素(以下简称激素)的克罗恩病患者相比，接受激素联合VDZ治疗的克罗恩病患者临床应答和临床缓解效果更优^[5]。一项前瞻性研究显示环孢素A桥接VDZ治疗重度激素难治性UC能够快速起效、诱导临床缓解，并维持长达52周的临床和内镜缓解，且安全性良好^[32]。一项研究显示经VDZ联合16周全肠内营养治疗可提高中、重度克罗恩病患者的短期和中期临床及内镜结局，第16周时患者临床缓解率和内镜应答率分别为71.4%和73.1%；48周时60%以上的患者实现临床缓解和黏膜愈合^[33]。因此，由于VDZ起效相对较缓慢，部分患者联用激素等可能有助于诱导临床缓解。由于VDZ免疫原性低，并不推荐与硫唑嘌呤等免疫抑制剂联合使用，VDZ与免疫抑制剂联合使用并未提高临床获益。

DTT指2种不同生物制剂或生物制剂联合小分子药物靶向多种炎症信号通路的新疗法，作为打破单一药物疗效天花板的一种具有潜力的治疗策略，正受到越来越多的关注。DTT传统适应证包括药物难治性IBD(81%)和伴有肠外或其他系统疾病的IBD(21%)。

有研究对32项DTT治疗IBD的研究进行分析，发现具有协同或互补作用机制的药物组合较具有重叠作用机制的药物组合的疗效更优^[34]。目前最常见的DTT生物制剂组合是VDZ联合TNF-α抑制剂及VDZ联合乌司奴单抗；最常见的生物制剂和小分子药物组合是VDZ联合托法替布。Buer等^[35]对10例TNF-α抑制剂应答不佳的IBD患者改用TNF-α抑制剂联合VDZ治疗，结果显示在随访2年内所有患者均实现临床缓解，其中80%的患者停用TNF-α抑制剂后可通过VDZ单药治疗维持临床缓解。VDZ在控制IBD肠道炎症的同时可联合其他药物治疗IBD肠外表现，可能有效改善IBD并发肠外表现患者的预后。一项病例报告显示，VDZ联合托法替布治疗14周后，所有IBD合并脊柱关节炎患者的IBD相关症状均有所改善，且无关节疼痛或关节肿胀现象发生^[36]。一项Ⅳ期临床试验(EXPLORER)评估了VDZ、阿达木单抗和甲氨蝶呤三联疗法治疗克罗恩病的疗效和安全性，结果显示在具有中、高度并发症风险且为生物制剂初始治疗的早期中、重度克罗恩病患者中，三联疗法治疗26周时的临床缓解率和内镜缓解率分别为54.5%和34.5%，且无明显安全性问题^[37]。目前，DTT的研究逐年增多，但多为回顾性或小样本研究，仍需高质量研究提供循证依据。

妊娠期使用VDZ的风险级别属于B级(低风险)，VDZ可在妊娠中晚期通过胎盘，大部分IgG主要在妊娠晚期通过胎盘，建议对VDZ维持治疗的IBD患者，妊娠全程可继续采用相同剂量VDZ维持治疗，但最后一次使用VDZ应在预产期前6～10周(如果每4周给药1次，则为预产期前4～5周)，并在产后48 h恢复用药。VDZ分泌入乳汁量极少，且大部分在胃肠道被破坏，不易吸收，且未发现对婴儿有不良影响，因此，哺乳期可考虑继续使用VDZ，但仍需更多研究证据支持。出生前母体暴露于VDZ的新生儿，在出生后6个月内不可接种活疫苗，接种灭活疫苗则不受影响。

老年患者应用VDZ无须进行剂量调整，不良事件发生率与年轻患者近似。未成年人(年龄<18岁)使用VDZ的疗效和安全性尚未得到前瞻性RCT研究验证。目前已有一系列单臂和回顾性研究显示了VDZ在儿童中应用的有效性和安全性。

VDZ治疗前应常规排查全身肿瘤，原发于胃肠道的淋巴瘤需要慎用VDZ，其他肿瘤患者可考虑使用VDZ。围手术期使用VDZ不增加术后并发症风险，术前无须停药。尚无相关临床证据指导术后给药的时机。建议术后需预防复发的患者在术后2周可启动治疗。