炎症性肠病(IBD)是一类病因尚不明确的消化道慢性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病。虽然近些年来越来越多的生物制剂和小分子药物用于IBD的治疗，但传统药物(氨基水杨酸制剂、糖皮质激素、免疫抑制剂)仍有很重要的地位。现根据国内外相关指南和最近研究进展，总结IBD传统药物在UC和克罗恩病中的应用，以及应用过程中需要注意的问题。
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炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是一种病因、发病机制尚未完全明确的慢性非特异性消化道炎症性疾病，主要包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病。近年来，IBD的机制研究和新药研发取得长足进步，大量生物制剂和小分子药物已应用于临床且疗效令人满意。然而，IBD是一类异质性很强的疾病，不同个体对药物的反应不同，不同临床表型的治疗方案不同，IBD传统药物仍有其重要地位。IBD传统药物主要包括氨基水杨酸制剂、糖皮质激素(以下简称激素)、免疫抑制剂、中药等。
氨基水杨酸制剂是一类具有抗炎和免疫调节作用的药物，但具体的作用机制尚不明确，自20世纪40年代上市以来，其一直是诱导、维持疾病缓解的基本药物，亦是轻中度IBD的一线治疗药物，主要包括柳氮磺吡啶(sulfasalazine，SASP)和各种类型的5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)制剂。
SASP由5-ASA通过偶氮键与磺胺吡啶相连构成，属于口服不易吸收的磺胺类抗菌药物。口服后少量在空肠被吸收，未被吸收的部分在回肠末端通过结肠微生物的作用分解成5-ASA和磺胺吡啶。5-ASA与肠壁结缔组织络合后较长时间停留在肠壁组织中起抗菌消炎和免疫抑制作用，是治疗IBD的主要成分，而磺胺吡啶对肠道菌群有微弱的抗菌作用。
美国胃肠病学会(American Gastroenterological Association，AGA)指南建议，UC患者在不能接受其他同等替代品的情况下，SASP可用于轻度全结肠型或伴有明显关节炎症状的UC患者的缓解期维持治疗，推荐剂量为2～4 g/d。在诱导缓解方面，美沙拉秦、奥沙拉秦的临床和内镜下有效率均高于SASP，因此，不建议SASP用于UC活动期的诱导缓解治疗[1]。国内外指南均未建议SASP用于克罗恩病活动期或缓解期的治疗。
SASP不良反应的发生率为10%～45%，因不良反应停药的概率高达25%[2]。相对较常见的不良反应包括头痛、恶心、腹泻、皮疹等，也可能出现比较罕见但严重的超敏反应、肝肾毒性、血液系统毒性或中枢系统毒性。因此，开始用药后需监测全血细胞计数、肝肾功能、尿常规。还有部分不良反应与用药剂量相关，当剂量减至2～3 g/d时不良反应会相应改善[3]。SASP会抑制还原型叶酸跨膜转运而导致细胞内叶酸缺乏，故推荐用药期间按剂量1 mg/d补充叶酸[4]。
5-ASA前体药包括奥沙拉秦和巴柳氮。奥沙拉秦为两分子的5-ASA通过偶氮键连接构成。巴柳氮为5-ASA与P-氨基苯甲酰β丙氨酸通过偶氮键连接构成。奥沙拉秦和巴柳氮均在结肠细菌的作用下使偶氮键断裂释放5-ASA而起效。
AGA指南建议奥沙拉秦或巴柳氮用于治疗轻度全结肠型UC，在诱导和维持缓解阶段，两者疗效均优于安慰剂；在诱导缓解阶段，两者的疗效有优于标准剂量(2～3 g/d)美沙拉秦的趋势[1]。但在维持缓解阶段，奥沙拉秦耐受性低于巴柳氮和安慰剂，原因可能为奥沙拉秦的主要不良反应为分泌性腹泻，且发生率为20%，因此，奥沙拉秦停药率高于安慰剂和巴柳氮[1]。
5-ASA包括口服制剂和局部用药制剂。口服制剂由于释放方式不同，主要分为pH依赖型缓释制剂和时间依赖型缓释制剂。pH依赖型缓释制剂的作用部位主要在末端回肠和结肠，时间依赖型缓释制剂可作用于全肠道或结肠。局部用药制剂有栓剂、灌肠剂、泡沫剂等。灌肠剂可作用至脾曲[5]，泡沫剂通常只能到达乙状结肠中段[6]，而栓剂仅在直肠远端5～8 cm处发挥作用。
多部指南提出，对于轻中度UC患者而言，如病变局限于直肠或左半结肠，局部用药制剂的疗效优于口服制剂，建议5-ASA局部用药剂量≥1 g/d；对于疗效欠佳或为轻、中度广泛结肠型UC患者，建议口服5-ASA 4.0～4.8 g/d联合局部用药，但联合治疗的疗程尚不明确[1,7]。Paoluzi等[8]认为，联合治疗疗程应为4周，4周后停用局部用药制剂，继续口服制剂治疗，研究者发现延长联合治疗疗程并不能提高轻、中度活动期UC的缓解率，但可能会降低左半结肠UC的复发率。对于缓解期UC的治疗，建议5-ASA口服剂量≥2 g/d。
目前5-ASA治疗克罗恩病仍存争议，建议仅对局限性回结肠受累且不愿采用其他治疗方案的轻度克罗恩病患者进行5-ASA治疗。如获得临床缓解，建议可长期维持治疗。但一篇meta分析(11项试验，1 700例缓解期克罗恩病患者)发现，美沙拉秦组的复发率与安慰剂组比较，差异无统计学意义(53%比57%，P>0.05)[9]。有研究发现，5-ASA每日顿服与分次服用的安全性和有效性比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，并且不同剂型的美沙拉秦的有效性和安全性比较，差异亦均无统计学意义(均P>0.05)[10]。
5-ASA总体耐受性优于SASP。5-ASA常见的不良反应包括头痛、恶心和腹痛，较严重的不良反应如肾功能损伤较罕见且难以预测，因此，英国胃肠病学会建议长期接受5-ASA治疗的患者在开始治疗前和治疗2～3个月后完善肾功能检查，之后每年复查1次。5-ASA其他不良反应包括胰腺炎、心包炎、肺炎、皮疹，以及结肠炎恶化，这些可能与超敏反应有关，发生这类不良反应时需立即停药[1,7]。
自1929年发现可的松可有效治疗类风湿性关节炎以来，激素在临床中的应用越来越广泛。激素因具有抑制免疫应答、抗炎、抗休克、抗过敏等作用，对于控制IBD的急性发作有较好疗效，但不能用于维持治疗。
IBD常用激素分为全身作用型和局部作用型。全身作用型激素包括氢化可的松(诱导缓解剂量为300～400 mg/d)、甲泼尼龙(诱导缓解剂量为40～60 mg/d)、泼尼松(诱导缓解剂量为50～60 mg/d)，这类激素的抗炎效果较强，但全身不良反应较多。局部作用型激素包括布地奈德和二丙酸氯地米松，布地奈德口服剂量为9 mg/d，直肠泡沫剂给药剂量为2 mg/次、2次/d，灌肠剂给药剂量为100 mL/次(或2 mg/次)、1次/d；二丙酸氯地米松口服剂量为5 mg/d。局部作用型激素全身不良反应较弱，但疗效相对较差。
激素是控制IBD疾病活动的重要药物之一，因其起效快、有效率高、较易获得被广泛用于IBD的治疗。由于激素不良反应较多且对于预防IBD复发无效[11]，故不推荐激素用于缓解期IBD的治疗。
激素主要用于5-ASA应答不佳或不耐受的轻、中度UC患者，如为直肠或直肠乙状结肠型，可应用直肠给药的激素剂型；如为全结肠型，可口服泼尼松治疗，也可选择口服局部作用型激素，从而避免全身作用型激素带来的不良反应。对于轻、中度克罗恩病患者，如病变局限于回结肠，可口服布地奈德9 mg/d诱导疾病缓解，疗程共8周[7,8,12]。
口服全身作用型激素是中重度IBD的一线治疗方案。对于有高危预后不良因素的克罗恩病患者，可以考虑尽早使用生物制剂，这些高危因素包括存在狭窄或穿透性病变[13,14]、合并肛瘘、初诊年龄<40岁、首次治疗需要使用激素等。对于急性重度UC患者，国内外指南均建议静脉注射相当于40～60 mg/d甲泼尼龙治疗3 d仍然无效时，应转换治疗方案[15,16]。目前推荐的转换治疗的药物方案是英夫利西单抗(infliximab，IFX)或环孢素A。
短期使用激素会造成外貌变化(痤疮、满月脸、水肿、皮肤紫纹)、睡眠和情绪紊乱、消化不良或糖耐量异常。长期使用激素会诱发或加重感染，导致高血压和动脉硬化、骨质疏松、股骨头坏死等。因此，激素使用的合理性和规范性尤为重要，同时这也是IBD医疗质量管理的重要组成部分。
英国胃肠病学会建议中、重度UC患者口服激素的剂量应在6～8周内减量直至停药[7]。我国《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2018年，北京)》[16]建议激素治疗达到症状完全缓解时开始逐步减量，减量速度为5.0 mg/周，减至20.0 mg/d时调整为减量2.5 mg/周直至停用，快速减量会导致早期复发[16]。但有部分患者会出现激素治疗无效或激素依赖。激素治疗无效指经相当于0.75～1.00 mg·kg－1·d－1泼尼松治疗疗程>4周，疾病仍处于活动期。激素依赖指虽能维持缓解，但激素治疗3个月后，泼尼松仍不能减量至10.0 mg/d或在停用激素3个月内复发。出现激素治疗无效和激素依赖的患者也应逐渐减量至停药的同时转换为其他治疗方案。
对于激素使用的时机和使用过程中的减停药方案是临床较关心的问题。Harrison等[17]建议如下：①如美沙拉秦或生物制剂的成本合理，提倡在治疗过程中避免使用激素；②如已使用激素，建议及时转换为可长期维持治疗的方案并逐步将激素减量直至停药；③对于既往使用激素有效的患者，当疾病复发时要求再次使用激素时，应向患者反复强调激素使用的不良反应，并建议尝试其他治疗方案，如持续缓解时间>2年可再次使用激素诱导缓解，但这种情况在临床中很少见。
免疫抑制剂是一类能够抑制免疫相关性细胞的增殖和活化，从而减少机体免疫反应的药物。目前认为IBD的病因尚不明确，免疫功能紊乱在IBD的发病机制中起重要作用。因此，免疫抑制剂是IBD治疗的重要药物之一。用于IBD治疗的免疫抑制剂包括环孢素A、他克莫司、硫嘌呤类、甲氨蝶呤和沙利度胺。
环孢素A是由11个氨基酸组成的亲脂性环肽，选择性抑制钙调磷酸酶从而抑制T淋巴细胞增殖，推荐用法为静脉滴注2～4 mg·kg－1·d－1。国内外指南均建议急性重度UC患者激素治疗无效时可选择环孢素A或IFX[7,16,18]。目前的试验数据显示，在激素治疗无效的重度UC患者中，环孢素A与IFX的治疗失败率和短期内结肠切除的风险比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)[19]。他克莫司的作用机制与环孢素A相似，其临床疗效也与环孢素A相当[16]。
研究显示，在111例使用环孢素A治疗的IBD患者中，治疗相关的主要不良反应包括肾毒性(6.3%)、癫痫发作(3.6%)、过敏反应(0.9%)和死亡(1.8%)[20]。肾毒性存在明显剂量依赖性，用药期间需密切监测血药浓度和不良反应。初始静脉使用的药物目标谷浓度为150～250 ng/mL，应答者可改为口服用药，口服剂量为静脉注射剂量的2倍，每天分2次口服，药物目标谷浓度为100～200 ng/mL[21,22]。环孢素A不能用于长期维持治疗，建议治疗疗程<6个月[16]，然后逐渐过渡为其他维持治疗方案，其中包括IFX[19]。
硫嘌呤类免疫抑制剂包括硫唑嘌呤和巯嘌呤，属于有机化合物，是巯嘌呤的咪唑衍生物，其代谢产物6-巯嘌呤通过抑制DNA和RNA合成导致T细胞凋亡，国内指南推荐用量为1.0～1.5 mg·kg－1·d－1，国外指南推荐用量为1.5～2.5 mg·kg－1·d－1。国内外指南均建议硫唑嘌呤和巯嘌呤用于克罗恩病的维持治疗及出现激素依赖或激素治疗无效的UC患者的维持治疗，但不建议单药用于诱导缓解治疗[7,16,18,23]。
硫唑嘌呤还可降低抗肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)药物失应答的风险，主要作用机制是通过减弱抗TNF-α药物的免疫原性、增加药物浓度来改善其药代动力学特征[24]。硫唑嘌呤联合IFX能提高UC和克罗恩病患者的临床应答率和黏膜愈合率[18]。
尽管硫唑嘌呤在IBD维持治疗及与生物制剂联合治疗中有明确作用，但药物的不良反应限制了该药物的临床应用。杨黄欢等[25]分析了我国364例接受硫唑嘌呤治疗的IBD患者，其中40.4%的患者出现不良反应，包括骨髓毒性、肝功能异常、胃肠道反应、感染、关节痛及相对少见的胰腺炎、头晕、头痛、皮疹、发热等，其中约50%的患者因不良反应而停药，且大部分发生在用药后1个月内。在预测骨髓抑制发生风险方面，欧洲指南推荐使用硫唑嘌呤前检测硫嘌呤甲基转移酶(thiopurine-S-methyltransferase，TPMT)的活性[26]，但国内研究发现在汉族人群中虽然TPMT特异度高，但灵敏度较低，不作为常规推荐[27]。推荐有条件的单位可进行核苷酸焦磷酸酶15(nucleotide pyrophosphatase linked moiety X-type motif 15，NUDT15)基因多态性检测，其灵敏度和特异度均较高[16]。使用硫唑嘌呤期间需在用药开始第2、4、8、12周时及之后每隔12周监测血常规和肝肾功能[7]。
甲氨蝶呤属于有机化合物，与叶酸竞争结合二氢叶酸还原酶致DNA合成障碍，诱导期用法为肌内注射或皮下注射、25 mg/周，维持期用法为肌内注射、皮下注射或口服、15 mg/周。甲氨蝶呤可用于出现激素依赖的克罗恩病患者的维持治疗，常用于硫唑嘌呤和巯嘌呤治疗无效的患者，且肌内注射疗效优于口服，但不能用于单药诱导缓解治疗[7,15]。欧洲克罗恩病和结肠炎组织提到目前证据暂不支持甲氨蝶呤治疗UC[28]。应用甲氨蝶呤的IBD患者中有10%～18%因不良反应而停药。不良反应主要有胃肠道症状，包括恶心、呕吐、腹泻等，可口服叶酸改善上述症状，长期不良反应有肝毒性、肺炎、骨髓抑制等[26]。因此，甲氨蝶呤用药前需完善胸部X线检查，用药期间同样需要监测血常规和肝肾功能(监测方案同硫唑嘌呤)[7]。
中药对UC有一定的诱导缓解作用，中药联合西药可提高疗效并预防疾病复发。缓解UC临床症状的中成药物包括补脾益肠丸、胃肠安丸、参苓白术制剂、乌梅丸等，上述药物的疗效虽然被部分临床医师认可，但缺乏相关证据支持且药物使用说明书中也不包含UC适应证，因此，不作为UC常规推荐用药。目前以UC为适应证的上市中成药有虎地肠溶胶囊、五味苦参肠溶胶囊，有证据显示，轻、中度UC患者单独口服上述2种药物均可缓解临床症状，提高黏液脓血便缓解率，药物的不良反应发生率均较低[30]。
除了上述传统药物外，还有一些新型治疗方法，包括药物治疗和非药物治疗。药物治疗包括生物制剂和新型小分子药物。非药物治疗包括粪菌移植、白细胞吸附技术、干细胞移植、高压氧治疗等。生物制剂和小分子药物在诱导缓解和维持治疗中均显示出良好疗效，值得推广应用；非药物治疗方法也在部分IBD患者中取得一定疗效，但仍需要进一步深入研究和探索。
随着大量生物制剂问世，虽然用于治疗IBD的选择越来越多，但IBD传统药物仍是治疗的基础，根据IBD的疾病特点，合理选择治疗方案仍被各国指南所推荐。因此，临床医师应全面了解疾病特点并系统掌握传统药物的疗效和不良反应，给患者提供个体化治疗方案，并且积极应对不良反应。
IBD传统药物治疗仍有局限性，需探索新的治疗方案来优化疗效，包括传统药物和生物制剂联合应用的相关问题，如在生物制剂治疗期间，是否可停用美沙拉秦；因激素治疗无效升级治疗方案后，激素减量的方案；传统免疫抑制剂(硫唑嘌呤、甲氨蝶呤)与生物制剂联合应用是否能获得更好的临床应答。目前仅有研究证实IFX与硫唑嘌呤联合应用的临床疗效较明确，而其他联合用药方案的疗效尚不确切。因此，对于IBD传统药物治疗的优化方案还需进一步研究和探讨。
中文：冯百岁，张目涵．炎症性肠病传统治疗药物的疗效和临床价值[J].中华消化杂志，2024，44(1)：28-32.DOI: 10.3760/cma.j.cn311367-20231027-00134. 英文： Feng BS, Zhang MH. Efficacy and clinical value of traditional medicines in the therapies for inflammatory bowel disease[J]．Chin J Dig, 2024，44(1)：28-32.DOI: 10.3760/cma.j.cn311367-20231027-00134.
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