IgA肾病(IgA nephropathy，IgAN)是目前世界上最常见的肾小球肾炎之一，30%～40%的患者会在起病后20～30年进展至终末期肾脏病，该病多于学龄期及青年期起病，如不经积极干预可能导致成年期不良预后^[1]。异常糖基化IgA1产生增多是IgAN的始动因素，其主要源于黏膜免疫异常，其中肠道黏膜免疫失衡在IgAN中的致病作用逐渐受到关注^[2]。肠源性IgA^＋浆细胞(IgA^＋plasma cell，IgA^＋PC)是肠道黏膜免疫发挥免疫效应的关键，不仅在黏膜免疫中发挥重要作用，在系统免疫及多种疾病的发病中也发挥了重要作用，但对于其在肾脏疾病，尤其是IgAN中的致病效应及机制目前尚缺乏深入研究。现就肠源性IgA^＋PC在IgAN肠道黏膜免疫致病效应及机制的相关研究进展进行综述。

成熟B淋巴细胞在肠道生发中心，经食物抗原、共生菌群和/或有害菌共同持续活化下，可稳定分化为抗体分泌细胞(antibody－secreting cells，ASCs)。哺乳动物的ASCs超过80%驻留在肠道，其中分泌IgA的PC，即IgA^＋PC最为丰富^[3]。IgA^＋PC主要在肠道相关淋巴组织中产生，如Peyer氏结和肠系膜淋巴结，也可以由肠道固有层和孤立的淋巴滤泡直接产生。其产生的分泌型IgA作为一线屏障，能保护肠道黏膜上皮细胞免受病原体、毒素及食物抗原的感染及伤害，并塑造肠道菌群，调节宿主内稳态^[4,5]。多种因素影响B淋巴细胞向IgA-ASCs分化，如宿主肠道微生物菌群直接影响肠道中IgA的产生量，并可能影响IgA^＋PC的功能^[6,7,8]。如新生儿及无菌小鼠的IgA^＋PC数量显著减少，仅产生很少量的IgA，而菌群移植后，IgA的水平显著升高^[9,10]，不同的菌属影响作用也不一样。其他包括树突状细胞、CD4^＋T滤泡辅助细胞、T辅助细胞17及先天淋巴样细胞在内的多种细胞及转化生长因子-β，白细胞介素(interleukin，IL)-21，视黄酸，B细胞激活因子或增殖诱导配体等均可调节B细胞向IgA-ASCs分化^[11]，在感染状态下，肿瘤坏死因子α和诱导型一氧化氮合酶对维持IgA^＋PC分化必不可少^[12]。此外，饮食或肠道微生物来源的短链脂肪酸(short－chain fatty acid，SCFA)也是维持IgA-ASCs分化的重要能量来源^[13]。SCFA可对抗炎症，维持肠道内稳态，尤其是丁酸酯和丙酸酯被认为可支持或抑制IgA^＋PC的生成^[13,14]。SCFA对PC分化的影响具有剂量依赖性，低水平SCFA会促进PC的分化，而高水平SCFA会抑制PC的分化^[14]。分化的IgA-ASCs可通过表达趋化因子受体9和整合素α4/β7归巢至小肠，或通过表达CXC趋化因子受体4转移到骨髓^[15]。当炎症状态时，IgA-ASCs通过CXC趋化因子受体3的短暂上调可促进其迁徙至炎症部位。可见IgA-ASCs的分化与调控及迁徙受多种因素影响，未来对调控因素的干预或可改变IgA-ASCs的生物或者病理效应。

如前所述，肠源性IgA^＋PC通过分泌IgA发挥抗体的保护作用。稳态时，肠源性IgA-ASCs分泌IgA支持微生物定植，防止有害病原体的全身传播及败血症或病原体浸润中枢神经系统。肠源性IgA^＋PC除具有依赖产生IgA抗体所介导的作用和功能外，还具有非依赖抗体产生发挥的各种作用，如分泌细胞因子调节免疫和炎症反应等。

近年来，越来越多的证据表明，肠源性IgA-ASCs并不局限于黏膜屏障部位，而是可离开这些部位迁移到骨髓、外周循环及靶器官发挥作用^[16,17]。肠源性IgA^＋PC在调节黏膜组织外的免疫反应中发挥了重要作用。人骨髓中5%～40%的PC和40%～70%的浆母细胞(plasmablast，PB)表达IgA、β7整合素和趋化因子受体10^[18]，这表明黏膜源ASCs是骨髓定植的长寿命ASCs的重要来源。Wilmore等^[8]认为，小鼠口服免疫后肠源性ASCs归巢到骨髓致骨髓中存在大量IgA^＋PC，骨髓中这些IgA-ASCs向血液循环中分泌IgA抗体，可防止肠道病原体诱导的微生物败血症。

肠源性IgA-ASCs可通过血液从肠道固有层转移到其他脏器或部位，如神经系统疾病、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)、心血管疾病、肿瘤、血管壁等。不同受累靶器官存在的IgA^＋PC具有不同的效应功能。有研究表明，肠源性IgA^＋PC在小鼠和人的中枢神经系统炎症中发挥免疫调节作用。稳态时，小鼠和人类的脑脊髓膜含肠源性和菌群特异性的IgA^＋PC。这些IgA-ASCs可能有助于形成免疫屏障防止病原体渗入中枢神经系统。实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)小鼠中枢神经系统存在肠源性IgA^＋PC，病情活动状态下肠道中的IgA^＋PC显著减少。去除PB和/或PC可导致EAE恶化，引入肠道来源的IgA^＋PC可使EAE恢复正常^[16,19]。这提示肠源性IgA^＋PB和/或PC在抑制神经炎症中发挥作用。IgA-ASCs可作为"大脑防火墙"保护血脑屏障。同样，在多发性硬化(multiple sclerosis，MS)小鼠模型中，肠源性IgA-ASCs可进入中枢神经系统，并通过IL-10和B细胞激活因子介导来缓解疾病^[20]。MS患者病情活动期间，脑脊液中菌群特异性IgA-ASCs浸润增加，因此，IgA-ASCs或可作为MS急性炎症的标志物^[17]。在MS复发期间，患者粪便细菌结合的IgA减少，这可能是由于肠源性IgA-ASCs迁移出肠道的结果^[20]。此外，在血管壁外膜等非黏膜组织中也发现了B淋巴细胞或IgA^＋PC在血管粥样硬化血管壁存在的特征^[21]；肾脏中也同样存在ASC的证据。SLE患者的肾组织可见IgG沉积，并与B细胞激活因子血清水平升高相关^[22]。SLE小鼠模型和患者肾组织及SLE患者血液中存在分泌IgG和IgA的PC^{[23,24,25,26]}；川崎病患者的肾脏、呼吸道、胰腺及冠状动脉等也均有IgA^＋PC的浸润^[27]。但IgA-ASCs在不同疾病中的不同效应机制还有待研究。

IgAN的肠-肾轴致病机制已经受到关注。IgAN的特征是肾脏系膜中IgA免疫复合物的沉积。有推测IgAN中IgA可能源于骨髓的ASCs，但有研究认为IgAN中致病主要是多聚体IgA，而肠道中的IgA^＋PC主要产生二聚体IgA，因此，越来越多的研究提示IgAN中的IgA主要来源于肠道^[28,29]。

肠源性IgA^＋PC在IgAN中的致病效应及机制研究相对较少，尤其是IgAN患者肾脏局部是否存在肠源性IgA^＋PC及其免疫效应更缺乏认识。肠道黏膜免疫是IgAN患者的重要致病机制。患有炎症性肠病的患者发生继发性IgAN的可能性大大增加。IgAN患者食物特异性抗原水平增加，谷蛋白摄入可加重IgAN的蛋白尿及肾功能下降。谷蛋白可与CD89相互作用加剧IgAN患者IgA的沉积^[30]。研究还发现，通过食物抗原或肠道菌群促进zonulin蛋白产生，降低紧密连接蛋白表达，肠壁屏障损害增加肠道通透性，可导致抗原大量入血后诱发肠道免疫产生较多的IgA^[31]。IgAN患者还存在肠道菌群失衡，患者粪便中乳杆菌或双歧杆菌等有益菌的数量减少，而大肠埃希菌等有害菌的数量增加^[32,33,34]。小鼠B细胞激活因子过表达导致共生菌特异性血清IgA水平的增加从而导致IgAN^[35]。以上研究均进一步支持肠道和肾脏之间存在直接联系^[35,36]。

肠源性IgA^＋细胞在IgAN中的致病机制研究尚处于探索阶段。IgAN存在多种细胞沉积，包括单核细胞、巨噬细胞及T淋巴细胞等^[37,38]；近年来肠源性细胞在肾脏沉积的致病作用逐渐被关注。研究证实，IgAN小鼠及患者循环中肠源性IgA^＋细胞水平增加，提示肠源性IgA^＋细胞具有致病效应^[39,40,41]。研究发现，IgAN高血清IgA鼠模型肠道固有层IgA^＋PC增多，并随着年龄的增加而增多，到30周龄时，数量达到10周龄的2.7倍；而分泌到肠道的IgA水平却随年龄增长而下降，30周龄鼠粪便中IgA水平下降，降为10周龄时的1/4，推测固有层IgA^＋PC数目增加或是血清中IgA分泌增加或肾脏IgA沉积的重要因素^[39]。此外，IgAN患者循环中肠源性细胞增多，肠源性(趋化因子受体9＋β7 integrin＋)调节B细胞、记忆B细胞及IgA^＋记忆B细胞较正常对照显著升高，PB和肠源性PB也显著升高^[40]。IgAN患者外周循环中长寿命PC数量也呈增加趋势^[41]。这些研究成果均提示IgAN患者肠道活化的B细胞及PC/PB参与疾病发生。但其相关的致病机制尚缺乏深入研究。IgAN患者肠源性细胞或可通过促进或抑制一些细胞因子水平的分泌从而影响疾病进展。研究表明，外周循环中长寿命PC数量增加与IL-6水平呈负相关^[41]。IgAN浆细胞样树突细胞在肾脏沉积增多，致分泌干扰素-α增多，干扰素-α可体外刺激系膜细胞分泌多种促纤维化因子；这提示肾脏浸润细胞局部分泌细胞因子可促进肾脏纤维化等慢性病变^[42]。这或许为研究IgAN肾脏病变缓慢进展的机制提供了新的思路。但目前研究还主要为动物实验及成人患者，儿童相关的研究还需积极启动并深入探索。

总之，肠道黏膜免疫在IgAN的致病中发挥了重要作用，但肠源性IgA^＋PC在肾脏局部的浸润情况及致病效应尚不十分清楚。未来研究迁移至肾脏的肠源性IgA^＋PC的功能及在疾病发生发展中的致病机制或将有助于深入理解IgAN肠道黏膜免疫的致病机制，为未来精准治疗提供理论依据。目前已经有学者推测耗竭产生异常糖基化IgA1的浆细胞或有可能改变IgAN疾病进程。通过去除CD38^＋PC治疗IgAN的临床实验正在进行^[43]。未来去除CD38^＋PC或是治疗IgAN患者的可能策略之一。对特定抗体产生的精确靶向阻断是否能有效治疗疾病，减少免疫抑制剂应用及不良反应或是未来新的治疗思路。