炎症性肠病（IBD）是一类慢性反复发作的肠道炎性疾病，病因不明，治疗难度大。目前IBD治疗研究进展主要集中在两个方面，一是生物制剂和小分子药物，包括新药新疗法研发和现有药物疗效提升；二是精准医学在IBD治疗中的应用，借助人工智能等技术实现IBD精准治疗。本文就上述内容进行探讨，以期为临床和研究提供借鉴。
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炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）主要包括克罗恩病（Crohn′s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）。近20年来IBD的治疗有了实质性进展，并且展现出取得突破性进展的可能性。重点在如下两个方面。
20多年前，英夫利西单克隆抗体（简称单抗）作为首个抗肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α单抗被批准用于CD治疗，开启了IBD生物制剂治疗的新时代，其后不断有新的抗TNF-α单抗、不同靶点的生物制剂和小分子药物被批准用于CD和（或）UC的治疗。迄今，已有12种治疗IBD的生物制剂和小分子药物在多国获批上市。目前我国获批IBD适应证的药物有英夫利西单抗、维得利珠单抗和乌帕替尼（三者均可治疗CD和UC），阿达木单抗和乌司奴单抗（二者均可治疗CD）。
有效药物的增多，无疑增加治疗IBD的选择，不但可提高IBD的临床疗效，而且也增加了达到更高治疗目标的可行性。黏膜愈合已被确定为IBD的治疗目标，UC的组织学愈合和CD的透壁愈合被期望成为更高的治疗目标[1]。
目前生物制剂和小分子药物治疗IBD的最大挑战就是所谓疗效"天花板"，即表现为药物低至中度的临床缓解率和更低的黏膜愈合率、不少药物在先前使用过生物制剂（特别是抗TNF-α单抗）的患者中疗效下降、随着治疗时间延长逐渐出现继发性失应答。对此，目前的研究主要集中在如下两个方面。
在进一步深入研究IBD发病机制的基础上，借助现代生物医药科技的发展，研发更多、更有效、更安全的新药物和新治疗方法。不少研发中的新药已进入Ⅱ期甚至Ⅲ期临床试验，既包括新的抗白细胞介素（interleukin，IL）-23单抗、抗整合素单抗、Janus激酶（JAK）抑制剂和1-磷酸鞘氨醇（S1P）受体调节剂，也有选择性IL-36抑制剂、选择性IL-6反式信号抑制剂、抗TNF样配体1A（TL1A）单抗、磷酸二酯酶（PDE）抑制剂、toll样受体9（TLR9）拮抗剂、选择性上调miRNA表达制剂等[2]。
治疗IBD药物的选择主要是权衡获益与风险比，既要考虑患者疾病严重程度及其预后对药物疗效的需求，又要考虑身体状况对药物安全性的需求，对两者进行平衡。而认识各种药物疗效及安全性的异同，是治疗IBD时进行合理药物选择和转换的主要依据。药物之间疗效及安全性的主要比较方法包括：（1）"头对头"的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）能提供高质量的临床证据，但费时、费力且费用高，故目前已完成的试验不多。（2）网络荟萃分析是将药物与安慰剂及药物与药物的RCT结果进行统计学处理，对各种药物的疗效进行间接比较。优点是可以即时利用现有临床试验结果，得出有参考价值的临床提示，缺点是纳入的RCT存在异质性，包括病例选择、研究设计、研究终点的标准等。因此，参考网络荟萃分析的结果时要注意其存在的偏倚。（3）真实世界的高质量观察性研究包括设计严谨的前瞻性开放性对照研究、大样本回顾性研究、资料库的大规模队列研究、Ⅲ期临床试验的拓展研究等。其优点是病例来自世界各地且病情及病程各异，这避免了药物注册的RCT中病例需要经过严格挑选的局限性，各种研究综合起来样本量够大。这类研究是比较药物疗效与安全性的重要补充，缺点是各种原因所致的临床资料不全，以及混杂因素对结果分析的影响。因此，参考这些研究结果时要特别留意其样本量大小和研究设计及统计学处理的科学性，并搜集尽可能多的高质量研究以分析结果的一致性。目前有关研究比较一致的结果主要有，"头对头"的RCT显示，维得利珠单抗作为一线生物制剂，治疗中重度UC的维持临床缓解率和黏膜愈合率显著高于阿达木单抗（均P<0.01）[5]；乌司奴单抗治疗中重度CD的诱导和维持临床缓解的各项指标与阿达木单抗的差异均无统计学意义（均P> 0.05）[6]。使用过抗TNF-α单抗的IBD患者再使用其他生物制剂时疗效会下降，其中维得利珠单抗的疗效下降更为明确，但乌帕替尼无论在UC还是CD的疗效受先前使用抗TNF-α单抗的影响小，乌司奴单抗也较小[7,8,9]。维得利珠单抗和乌司奴单抗被认为是目前治疗IBD的各种生物制剂和小分子药物中总体安全性较高者[10]。根据这些研究结果，维得利珠单抗和乌司奴单抗分别被视为治疗UC和CD的一线生物制剂；乌司奴单抗亦适宜为CD和UC的二线生物制剂，从疗效角度，乌帕尼替可能是最佳的二线、三线制剂；对需要特别考虑安全性的患者，维得利珠单抗和乌司奴单抗是较佳的选择。瑞莎珠单抗虽未在我国获批，宜注意其国际研究动向。需要强调的是，目前支持评估各种生物制剂和小分子药物之间疗效和安全性的研究证据尚不充分，进一步研究的关键是比较药物之间疗效和安全性的"头对头"的RCT，以及大样本、长程的真实世界观察性研究，特别是药物远期安全性研究。
治疗期间继发性失应答或诱导期后有应答但应答不理想，是生物制剂疗效"天花板"的常见原因。剂量强化可能有效，除经验性强化外，已有大量研究探讨治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）的指导作用，初步肯定英夫利西单抗被动TDM的价值，对于主动TDM、其他生物制剂TDM的价值尚无定论。深入研究药物动力学与疗效的关系，特别是免疫原性很低的新型生物制剂是今后研究的重点，研发通用的快速检测试剂以及统一界限值才有可能在日常临床中普及应用[11]。
不同作用机制的生物制剂和小分子药物联合治疗理论上有可能提高疗效，近年亦已有一些临床尝试，但还未有大样本的RCT。联合治疗的指征、联合方式和疗程、疗效及安全性均有待研究[12]。
有研究利用现有的临床、实验室、内镜和影像学指标，建立药物疗效的预测模型。这无疑是解决药物选择与转换的最佳途径。但有真正临床应用价值的研究成果少见，维得利珠单抗治疗CD的临床决策支持工具（CDST）可能是目前有一定临床实用性的研究[13]。研究设计的科学性、资料完整性和样本大小固然是研究结果可靠性和实用性的影响因素，但在未引入整合大量信息的精准医学研究方法之前，在一群高度异质的患者中预测药物疗效，可能会将问题简单化。
目前生物制剂和小分子药物治疗IBD的主要问题是，对于一群具有高度异质性的患者，给予无针对性的"一刀切"的治疗药物，其结果是某种药物对某例患者在某个时期可能有效，而对另一患者或同一患者不同时期则无效，基本上是一个概率问题，这也是目前药物疗效"天花板"效应的重要原因。
IBD精准医学（precision medicine）寻求基于多组学的分子生物学疾病分型，试图将异质性患者区分为不同的专一组别，即可做到各自接受特定的治疗。IBD精准医学的首要任务是在合适的时间对合适的患者予以合适的治疗。因此，有两个重要的研究目标，一是寻找能预测预后的生物信息和生物标记物，将疾病过程区分为惰性（indolent）和进展性（aggressive），可据此决定治疗的步骤；二是寻找预测治疗效果和安全性的生物信息和生物标记物，将一群异质性患者区分为不同的专一组别，可据此给予相应的治疗药物或方法[14,15]。
IBD精准医学的研究有几个关键步骤：（1）临床资料电子化记录（electric record）和各种组学（基因组学、表观基因组学、微生物组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学、免疫组学等）分析，负责提供资料。（2）人工智能（artificial intelligence，AI）的计算机处理，特别是"神经网络计算法"的机器学习，结合信息生物学（bioinformatics）和系统生物学（systems biology）的信息整合，负责提供一个相互作用组（interactome）。（3）网络医学（network medicine）分析相互作用组中互相关联的复杂而庞大的网络数据，最后给出本质的解释，将机制与临床目标联系起来[15,16]。IBD精准医学的研究已经起步，并取得初步成效，Seyed Tabib等[15]及Vieujean和Louis[17]列举了近年有关研究结果，Verstockt等[14]列举了国际上已登记、正在进行的大型研究，可供借鉴。近年有多项研究发现通过生物标记物可较好地预测生物制剂疗效。Sazonovs等[18]通过全基因组研究，提出携带HLA-DQA1*05等位基因的CD患者与抗TNF制剂治疗时产生的抗药抗体密切相关。Lee等[19]通过多组学检测及人工智能的机器学习研究发现，粪便元基因组学、血清代谢组学和蛋白组学标志物可预测抗炎因子生物制剂和抗整合素生物制剂的诱导和维持IBD的疗效。近期一项研究基于人口学、临床、粪便特征（微生物载量、湿度、钙卫蛋白）和拟干菌属2（Bact2）建立预测模型，其预测特定生物制剂（抗TNF制剂而非其他生物制剂）疗效的准确度达73.9%[20]。
近年人工智能的科技革命无疑为IBD精准医学的研究提供了巨大的机遇，但实际研究开展过程中需要医学研究者和专业人才的深度融合。我国有志于从事IBD精准医学研究的单位宜有针对性地进行有关的人才培养及学科建设[21]，取得与国家有关平台的指导与合作，为今后研究的开展夯实基础。IBD中心的合作亦至关重要，建立规范的大型队列研究数据库和生物标本库也是我国开展IBD精准医学研究的基础。与肿瘤精准医学相比，IBD发病机制更为复杂，要取得真正能转化成可供临床应用的精准医学成果，道路可能还相当漫长。耐心的积累和大胆的尝试，或总有突破性进展的来临。
作者声明不存在利益冲突
