探讨替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的疗效和安全性。
前瞻性观察性研究。前瞻性选取2020年11月至2023年2月中国医学科学院肿瘤医院专科医联体北京市朝阳区三环肿瘤医院收治的10例至少接受过含利妥昔单抗一线全身系统性治疗的难治DLBCL患者。所有患者接受替雷利珠单抗（200 mg静脉滴注，第1天）和泽布替尼（160 mg口服，2次/d，第1天至第21天）治疗，21 d为1个周期，其中6例2线治疗，4例≥3线治疗。后续研究方案补充可同时联合利妥昔单抗（375 mg/m2静脉滴注，第1天）。如果未发生疾病进展或其他需要退出研究的事件，则入组后12个月达到主要终点。随访至2023年3月，总结随访结果时疗效，采用Kaplan-Meier法进行生存分析，总结不良反应发生情况。
10例患者中，男性6例，女性4例；年龄[M（Q1，Q3）]55岁（50岁，69岁）；均为Ⅲ～Ⅳ期。10例共完成替雷利珠单抗联合泽布替尼90个周期治疗，治疗周期数为8个（2个，24个）。完全缓解4例，部分缓解3例，疾病稳定1例；随访时间19个月（11个月，28个月），无进展生存时间为8.5个月（1.3个月，27.0个月），中位缓解持续时间和中位总生存时间均未达到。治疗相关不良反应包括中性粒细胞减少（2例）、贫血（1例）、丙氨酸氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶升高（1例），均为1～2级。
替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗难治DLBCL具有良好的临床效果和安全性。
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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL的30%～40%[1]。R-CHOP方案一线治疗后，50%～60%的患者可被治愈，30%～40%的患者会在初始反应后复发，10%的患者为原发性难治[2]。难治DLBCL的临床结局通常很差，挽救性化疗和自体造血干细胞移植（ASCT）也存在很大的局限性[3]。泽布替尼是我国自主研发的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，具有较高的靶标性和耐受性[4]。多个临床试验已证实泽布替尼单药治疗Ｂ细胞淋巴瘤，尤其是治疗非生发中心B细胞（non-GCB）型DLBCL，具有较好的临床反应及安全性[5]，其有望成为复发难治DLBCL的２线治疗首选药物。替雷利珠单抗是一种人源化IgG4免疫检查点抑制剂，具有良好的药代动力学和药效学特性，在NHLⅠB期研究中表现出较高的反应率[6]。我们对替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗难治DLBCL的效果及安全性进行分析。
本研究为前瞻性观察性研究。前瞻性选取2020年11月至2023年2月中国医学科学院肿瘤医院专科医联体北京市朝阳区三环肿瘤医院收治的10例难治DLBCL患者。患者均年龄≥18岁、诊断为大B细胞淋巴瘤、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0～1分、至少接受过含利妥昔单抗一线全身系统性治疗。排除在入组前应用过任何免疫检查点抑制剂或BTK抑制剂的患者。10例中，男性6例，女性4例；年龄55岁（50岁，69岁），≤60岁6例，>60岁4例；结外器官受累4例，其中1例原发于睾丸，1例原发于胃，1例原发于中枢神经系统，1例原发于骨。肿瘤分期Ⅲ期4例，Ⅳ期6例；国际预后指数（IPI）评分低危组（0～1分）1例，低中危组（2分）3例，高中危组（3分） 5例，高危组（4～5分）1例。7例为non-GCB型，2例为生发中心B细胞（GCB），1例无法进行Hans分型。1例病理诊断为高级别Ｂ细胞淋巴瘤（非特指型）；1例为双表达DLBCL，经染色体荧光原位杂交（FISH）检查除外双打击、三打击。4例患者行二代测序基因遗传学分型，其中，3例为MCD亚型（MYD88和CD79B突变），1例为N1亚型（NOTCH1突变）。5例患者行程序性死亡受体配体1（PD-L1）检测，其中，2例肿瘤比例分数（TPS）<1%，1例联合阳性分数（CPS）20，1例TPS 90%，1例TPS 100%、CPS 100。6例患者应用替雷利珠单抗联合泽布替尼2线治疗，4例患者为≥3线治疗。所有患者既往均接受过含抗CD20单抗方案治疗。本研究通过中国医学科学院肿瘤医院医学伦理委员会审批（批准文号：21/238-2909），患者均签署知情同意书。
所有患者接受替雷利珠单抗（200 mg静脉滴注，第1天）和泽布替尼（160 mg口服，2次/d，第1天至第21天）治疗，21 d为1个周期。后续研究方案补充可联合利妥昔单抗（375 mg/m2静脉滴注，第1天）。每２个周期进行影像学复查，评估疗效。如果未发生疾病进展（PD）或其他需退出研究的事件，则入组后12个月达到主要终点。
患者入组后立即建立详细档案，内容包括患者基本信息、检查结果、用药情况等，并制定随访计划。以门诊和电话方式随访，随访截止日期为2023年3月20日。主要终点是末次随访时客观反应率（ORR）；次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）和安全性；探索性评价生物标志物[程序性死亡受体1（PD-1）和PD-L1的表达]与疗效的相关性。采用2014年Lugano标准[7]进行淋巴瘤分期及疗效评估，疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、PD，以CR+PR计算ORR，以CR+PR+SD计算DCR。DOR定义为达到CR或PR的患者从入组治疗开始至PD或死亡的时间。PFS时间定义为首次入组治疗开始至PD或死亡的时间。OS时间定义为从入组治疗开始至因任何原因死亡的时间。根据美国国立癌症研究所通用不良事件术语标准（CTCAE）5.0版进行不良反应评价，分为5级。
采用SPSS 24.0软件进行统计学分析，计量资料不符合正态分布，以M（Q1，Q3）表示，采用Kaplan-Meier法进行生存分析。
随访19个月（11个月，28个月）。末次随访时，10例患者中，CR 4例，PR 3例，SD 1例，PD 2例，ORR为70%（7/10），DCR为80%（8/10）。PFS时间为8.5个月（1.3个月，27个月）。中位DOR和中位OS时间均未达到。4例CR患者中，3例为non-GCB型，1例为GCB型；4例CR患者临床病理特征见表1。4例结外原发患者中2例获得CR，其中1例原发于睾丸，1例原发于胃。3例MCD亚型患者中，1例CR，1例PR，1例SD，其中PR患者为原发于中枢神经系统的双表达DLBCL，至2023年5月8日仅完成2个周期替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗，获得首次评估；1例N1亚型患者获得CR。2例TPS<1%的患者中，1例CR，1例PR；1例CPS 20的患者获得PR；1例TPS 90%患者SD；1例TPS 100%、CPS 100患者获得CR。
4例接受替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗后完全缓解的难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床病理特征
4例接受替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗后完全缓解的难治弥漫大B细胞淋巴瘤患者临床病理特征
| 序号 | 年龄（岁） | 性别 | ECOG评分（分） | 原发部位 | 分期 | IPI评分（分） | Hans分型 | 免疫组织化学检测PD-L1 | 基因检测 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 63 | 女 | ≤1 | 淋巴结 | Ⅳ期 | 3 | non-GCB型 | 未测 | 未测 |
| 2 | 56 | 男 | ≤1 | 睾丸 | Ⅲ期 | 2 | GCB型 | 未测 | MCD亚型 |
| 3 | 62 | 女 | ≤1 | 胃 | Ⅲ期 | 3 | non-GCB型 | TPS 100%、CPS 100% | N1亚型 |
| 4 | 55 | 男 | ≤1 | 淋巴结 | Ⅲ期 | 1 | non-GCB型 | TPS<1% | 未测 |
| 序号 | 治疗方案 | 治疗线数 | 治疗周期数（个） | 无进展生存时间（月） | 随访生存状况 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 泽布替尼+替雷利株单抗 | 2线 | 9 | 未达到 | 生存 |
| 2 | 泽布替尼+替雷利株单抗 | 2线 | 24 | 未达到 | 生存 |
| 3 | 泽布替尼+替雷利株单抗+利妥昔单抗 | 3线 | 7 | 未达到 | 生存 |
| 4 | 泽布替尼+替雷利株单抗 | 3线 | 24 | 27 | 生存 |
注：ECOG为美国东部肿瘤协作组；IPI为国际预后指数；non-GCB为非生发中心B细胞；GCB为生发中心B细胞；PD-L1为程序性死亡受体配体1；TPS为肿瘤比例分数；CPS为联合阳性分数
随访期间观察到的治疗相关不良反应包括中性粒细胞减少（2例）、贫血（1例）、丙氨酸氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶升高（1例），均为1～2级。
目前对难治DLBCL尚无统一的定义。Coiffier等[8]定义DLBCL难治为对一线数治疗无反应，即SD、PD，或在CR后12个月内复发。SCHOLAR-1研究[9]中定义DLBCL难治为任何线治疗后SD、PD或ASCT后12个月内复发。一项来自中国的多中心真实世界研究共纳入2 778例DLBCL患者，证实按SCHOLAR-1研究中的难治DLBCL定义筛选出的患者预后差，ORR仅30%，其中CR率为9%，中位OS时间仅5.9个月，2年OS率仅16%[10]。因此可将任何线免疫化疗无反应或ASCT后12个月内复发作为难治DLBCL的筛选标准。挽救性化疗和ASCT在难治DLBCL的治疗中也存在很大的局限性，对于不适合移植及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗的患者，结局更差。近年来，随着对DLBCL异质性认识的加深，以及对病理亚型、耐药分子机制及相关信号通路研究的深入，复发难治DLBCL的治疗已获得较大进步。针对免疫检查点、肿瘤微环境、分子信号转导途径的药物及免疫疗法等构成了DLBCL治疗的新局面[11]。
PD-1是主要存在于T细胞的一种抑制性受体，可抑制T细胞增殖、活化和细胞因子分泌，从而抑制肿瘤免疫应答[12]，已有研究证实，淋巴瘤细胞PD-1表达上调[13]。因此，PD-1抑制剂被用于多种淋巴瘤治疗。DLBCL细胞和肿瘤微环境细胞均有PD-L1表达，并且PD-L1阳性与DLBCL的不良预后因素（如non-GCB亚型、高IPI评分、对化疗耐药、OS时间短等）有关[14]。一项采用纳武利尤单抗治疗复发难治淋巴细胞恶性肿瘤患者的Ⅰ期试验中，2例原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤（PMBCL）患者在24周内维持SD，11例DLBCL患者ORR为36%，CR率为9%，PR率为27%[15]。KEYNOTE-013研究[16]共纳入18例复发难治PMBCL患者，其中17例接受帕博利珠单抗治疗后进行疗效分析，ORR达41%，2例患者治疗持续时间长达2年。随后开展的KEYNOTE-170研究[15]结果显示，53例复发难治PBML患者采用帕博利珠单抗治疗后，CR率33%，ORR为45%。以上研究数据表明抗PD-1单抗治疗复发难治PMBCL具有较高的反应率及持久的活性。基于此，帕博利珠单抗也被美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐用于复发难治PMBCL[17]。Lesokhin等[18]对11例复发难治DLBCL患者采用纳武利尤单抗单药治疗，ORR为36%，安全性可接受。表明抗PD-1单抗有望成为复发难治DLBCL的2线治疗药物。替雷利珠单抗作为我国自主研发的抑制PD-1创新药，具有区别于其他PD-1抑制剂的特有结合表位，同时经过Fc段改造，可有效避免抗体依赖的细胞吞噬（ADCP），从而减少T细胞损耗，更好地发挥抗肿瘤活性，已获批用于复发难治经典霍奇金淋巴瘤，同时在NHL的ⅠB期研究中也表现出良好的治疗反应[19,20]。
BTK是B细胞受体信号转导的关键成员，对B细胞恶性增殖和存活起到至关重要的作用，使BTK抑制剂成为治疗B细胞恶性肿瘤的药物之一[21]。泽布替尼是一种有效的、高特异性和不可逆的BTK抑制剂[22]。一项泽布替尼在B细胞恶性肿瘤患者中的开放标签、多中心、ⅠB期研究[23]纳入75例B细胞淋巴瘤患者，其中复发难治DLBCL 23例，ORR达60.9%，展现了较好的抗肿瘤活性，尤其是对non-GCB型患者表现更佳。在我国11个中心开展的单臂泽布替尼单药治疗复发难治non-GCB型DLBCL患者的Ⅱ期研究中纳入41例患者，ORR为29.3%，CR率为17.1%，中位DOR为4.5个月，中位PFS时间为2.8个月，中位OS时间为8.4个月；最常见的不良反应包括中性粒细胞减少（22.0%）、低钾血症（17.1%）和血小板减少（12.2%）[24]。表明泽布替尼治疗复发难治non-GCB型DLBCL具有一定效果和安全性。
研究显示，BTK抑制剂与免疫检查点抑制剂联合可诱导抗肿瘤免疫应答，抑制实体瘤生长，产生长期抗肿瘤记忆[25]。一项评估泽布替尼联合替雷利珠单抗安全性、耐受性和初步疗效的ⅠB期研究共纳入69例B细胞恶性肿瘤患者，其中DLBCL 27例，ORR为37%，CR率为14.8%。常见的3级及以上不良反应包括中性粒细胞减少、贫血和血小板减少[26]。一项泽布替尼联合利妥昔单抗用于治疗复发难治NHL患者的单臂、多中心Ⅱ期临床试验（NCT03520920）纳入20例既往接受过标准蒽环类药物联合利妥昔单抗治疗或单药治疗的non-GCB型DLBCL患者，ORR为35.0%（95% CI：15.4%～59.2%），其中1例患者CR，6例患者获得PR，中位DOR为8.79个月（95% CI：0.72～14.78个月），中位PFS时间为3.38个月（95% CI：2.69～5.49个月），12个月无事件生存率为17.4%（95% CI：4.3%～37.7%）[27]。
总之，本研究显示替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗难治DLBCL患者有一定的临床效果，且安全性较好，但由于样本量小，结论尚需大样本的随机对照研究进行验证。
左立杰，杨已起，李蕊，等.替雷利珠单抗联合泽布替尼治疗难治弥漫大B细胞淋巴瘤的效果及安全性[J].白血病·淋巴瘤，2024，33（2）：110-114. DOI：10.3760/cma.j.cn115356-20230509-00105.
所有作者声明无利益冲突
