子宫内膜癌（EC）是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，在西方国家发病率已高居妇科恶性肿瘤首位。随着肥胖人数的增加、人口预期寿命延长以及生育的减少，EC的发病率仍然呈持续上升趋势。美国癌症协会数据显示，2023年将新确诊EC为66 200例，将有13 030例患者死于EC，预计到2030年，发病率还将增长40%~50%，且死亡率正以每年1%的速度增加^{［1, 2, 3］}。在我国，EC的发病率也逐渐攀升，部分发达地区已逐渐成为发病率最高的女性生殖系统恶性肿瘤。2020年，我国新增子宫恶性肿瘤81 964例，占全球新增病例的19.6%，同年新增死亡病例16 607例，占全球死亡病例的17.1%^［4］。

EC作为一种可筛查肿瘤，具有以下特点：（1）EC的发病率和死亡率仍在不断上升，近年来生存率未见改善；（2）存在癌前病变：Ⅰ型EC的癌前病变为子宫内膜不典型增生（AH），又称子宫内膜上皮内瘤变（EIN），20%~40%的AH/EIN女性将进展为EC^［5］。将AH/EIN作为EC筛查的阳性结果，有助于阻止患者进展为EC；（3）早期发现预后较好：早期［国际妇产科联盟（FIGO）Ⅰ/Ⅱ期］EC患者的5和10年生存率分别为95%和77%，但是晚期EC及Ⅱ型EC预后较差，Ⅳ期患者5年生存率仅为20%左右。因此加强EC的筛查，尤其注意在筛查方法设计上兼顾Ⅱ型EC的筛查，便于早期发现、早期治疗，可以显著降低EC的死亡率；（4）早期EC具有有效的治疗方法：对于筛查发现的AH/EIN或者早期EC具有明确有效的治疗方法，对于无生育要求的患者通常首选子宫切除，根据术后复发风险因素，必要时辅助放疗和（或）化疗。

近年来，如何在人群中筛选出AH/EIN及早期EC，提高EC的筛查效率，实现EC及其癌前病变的早发现、早诊断、早治疗，已经在国内外引起了广泛关注。本文将对EC筛查的现状和进展进行综述。

由于EC筛查技术发展的局限，目前不主张对一般人群进行筛查。对于EC的高危人群，如绝经后阴道出血和患林奇综合征（LS）的女性，鉴于EC的患病率及筛查的效率较高，世界各国指南均将其列为需要进行EC筛查的人群。不过，对于其他具有EC相关危险因素的人群，如何进行评估，以确定是否可以从筛查中获益，目前还存在争议。研究表明，EC相关危险因素主要包括：

1. 遗传基因突变：LS，即遗传性非息肉病性结直肠癌，是一种常染色体显性遗传病，占所有EC的2%~10%。LS患者发生EC的终生风险高达71%，而一般人群为2.7%。LS与错配修复基因的胚系突变有关，常见的错配修复基因包括MLH1、PMS2、MSH2和MSH6。根据前瞻性癌症监测数据，MLH1突变携带者70岁前患EC累积风险为34%，MSH2为51%，MSH6为49%，PMS2为24%^［6］。对于LS女性患者，即使没有症状，从35岁开始也建议每年进行EC筛查，包括经阴道超声和子宫内膜取样，在40~45岁完成生育后进行降低风险的子宫切除手术。

2. 肥胖：肥胖可通过多种机制增加EC的风险，包括：（1）在外周脂肪组织中，雄烯二酮转化为雌酮，雄激素经芳香化酶催化为雌二醇，导致内源性雌激素水平升高；（2）由促炎脂肪因子和高胰岛素血症介导的慢性炎症；（3）表观遗传学改变等^［7］。Ⅰ和Ⅱ型EC均与体质指数（BMI）相关，其中Ⅰ型子宫内膜样癌与BMI更为相关。有研究发现，在成年女性中，BMI每增加5个单位，EC风险就会增加81%^［8］。与BMI正常者（18~24.9 kg/m²）相比，超重女性（25~29.9 kg/m²）患EC风险为2.43倍，肥胖女性（BMI>30 kg/m²）患EC风险为3.33倍^［9］。

3. 使用他莫昔芬：他莫昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，它能够与雌激素受体相结合，从而抑制乳腺肿瘤细胞的生长，是乳腺癌治疗中非常重要的内分泌药物。不过，对于子宫内膜中的β-雌激素受体，他莫昔芬却具有激动作用，尤其是对于绝经后女性。研究表明，乳腺癌服用他莫昔芬的患者发生浸润性EC的风险要高出2~7倍，特别是对于≥50岁女性^{［10, 11］}。

4. 内源性激素因素：月经初潮年龄较小^［12］，育龄期未曾生育^［13］和晚绝经^［14］均增加患EC风险，潜在机制可能是暴露雌激素刺激时间较长。而母乳喂养^［15］和长期使用复方口服避孕药^［16］均可降低EC的风险，考虑与低雌激素水平、孕激素抑制子宫内膜增生的作用相关。

5. 多囊卵巢综合征（PCOS）：PCOS是一种常见的内分泌和代谢紊乱，它通常与肥胖和2型糖尿病有关。虽然许多研究报道PCOS增加了患EC风险，但大多数研究没有根据BMI进行调整。有病例对照研究显示，即使在调整BMI的情况下，患EC风险仍有增加（OR=2.79，95%CI：1.31~5.96），这在绝经前妇女中更高（OR=4.05，95%CI：2.00~6.76）^［17］。PCOS的全球流行率为5%~10%^［18］，由于诊断标准复杂，预计PCOS的患病率可能更高，很多风险模型将PCOS患者也纳入EC筛查人群。

6. 糖尿病和心血管疾病：糖尿病和高血压长期以来一直被认为是EC的危险因素。文献表明，合并超重/肥胖的糖尿病患者患EC的风险增高40%~81%，这可能与胰岛素抵抗、慢性炎症以及高水平的游离卵巢甾体激素相关。高血压增加EC风险独立于BMI ^［19］，如果合并其他心血管危险因素（高血糖、总胆固醇/高密度胆固醇升高）时，患EC的风险更高^［20］。

除LS之外，具备其他危险因素的女性是否可以作为筛查人群还存在争议，我国EC筛查的规范建议中对上述风险增加患者建议可以考虑进行筛查^［21］，相关的全国多中心的研究正在进行中。也有学者在探索建立多因素组合的EC筛查模型：在一般人群中，年龄和BMI是EC风险增高的主要预测因素，生育史和外源性激素的使用是其他相关的预测因素，不过性激素水平、代谢标志物、生长因子、脂肪因子和细胞因子的血清生物标志物并没有显著提高风险预测模型的识别能力。随着分子生物学的进展，如果使用新的遗传和表观遗传生物标记物进行扩展，希望可以提高EC筛查模型的性能。

有学者提出了EC筛查技术应具备以下特点^［22］：（1）患者耐受性好：目前主流的筛查方法为子宫内膜取样，操作中可能出现一定的不适，多使用在有症状的女性和LS患者中，其次是宫颈刮片取脱落细胞，基本不会引起不适，但是EC的诊断准确性较低，也在探索加入分子生物学检测技术来提高其准确性；（2）合理的经济-效益比：发现病例的费用与整个医疗保健方面的可能支出相比，需要在经济上取得平衡，筛查费用也需要控制在合理范围内；（3）筛查需要具有持续性：选择合适的低成本高效益的筛查方法后，还需要确定筛查时间间隔，在目标人群中制定合适的长期筛查策略。

EC筛查技术的突破和尝试的重点就在于更微创、更准确同时更低成本，而随着技术的改进，筛查人群将会不断扩展。其中最常用的初步筛选且无创的方法为经阴道超声，但其并非病理学诊断，无法单独作为筛查技术使用。传统上，对EC高危人群通常采用诊断性刮宫进行筛查，但是需要扩张宫颈，患者耐受性差。Pipelle管于1984年上市，可以在不扩张宫颈情况下吸取内膜组织，之后技术不断改良，出现TAO刷、环状活检装置等。可以在门诊完成的微创子宫内膜环状活检器，其检测成本较以往筛查方法更低，可以作为目前EC主要的筛查方法。近年来，基于宫腔与宫颈的连续性，旨在探索使用无创的宫颈刮片取得宫腔脱落细胞，进行病理诊断或分子生物学分析，以期找到无创而准确的EC筛查技术。

1. 经阴道超声：经阴道超声检查为EC常用的无创性辅助检查方法，可以了解子宫大小、宫腔内有无赘生物、子宫内膜厚度、有无异常血流信号。正常子宫内膜厚度界值不明确，未绝经女性子宫内膜厚度取决于周期阶段，分泌晚期可达16 mm，绝经后内膜厚度<4~5 mm。对于绝经后妇女，超声下子宫内膜厚度≤4 mm，EC阴性预测值>99%^［23］。除此之外，超声内膜厚度还需要结合有无阴道出血的症状综合判断，例如在有症状的绝经后妇女中，内膜厚度>5 mm患者的EC风险为4.6%，与无症状时>10 mm的女性风险相似^［24］。因此，经阴道超声检查对诊断绝经前妇女EC及癌前病变的敏感度有限，不推荐作为EC单独筛查的方法，仅作为初步评估^［25］。

2. 子宫内膜取样：分段诊刮曾经是EC筛查最常用的方法，具有良好的检测准确性，其敏感性和特异性分别高达73.5%、99.4%^［26］。但是分段诊刮需要扩张宫颈，有时还需要在麻醉下进行，当患者宫颈狭窄和萎缩时，失败率高，极少数情况下还可能出现子宫穿孔。子宫内膜取样是使用更为微创的取样器取得少量内膜组织的方法，对于子宫内膜病变的诊断准确性与诊断性刮宫相当。研究表明，子宫内膜取样器采样满意率达99.0%，并且可以联合组织学和细胞学病理检查，灵敏度为88.9%，特异度为95.6%，阳性预测值为88.9%，阴性预测值为95.6%，准确率为93.7%^{［27, 28］}。同时，与在手术室进行的D&C取样相比，内膜取样活检方法相对便宜，发病率较低，安全、准确，并且可以在门诊无麻醉情况下进行。

Pipelle管相对于诊刮来讲不用扩张宫颈，相较于传统的分段诊刮具有疼痛少、省时、成本低的优点^［29］，诊断EC的灵敏度为62%~99%^［30］。但是Pipelle管操作中仍可能出现轻中度的疼痛不适，术前、手术中和之后分别有3.80%、15.19%和4.43%的女性报告有严重疼痛，研究认为与操作者的实际经验、年资高低有关，高年资医师的操作疼痛显著减轻^{［31, 32］}。此外，Pipelle管还存在样本取样不足（20%~30%）、取样失败（由于宫颈狭窄或脱垂）等缺点^［33］。

此后，又有多种子宫内膜取样刷应用于EC的筛查，例如TAO刷，其耐受性比Piplle管更好，但是价格略高、取样失败率较高。文献报道的取样失败率，未生育女性达到20%，生育后女性为8%^［34］。还有与之类似的Li刷，它具有无环的t形头和硬带刺结构，有研究认为即使对于已放置不同类型宫内节育器的女性，Li刷在采样过程中宫内节育器的位置没有改变，同时对于子宫内膜病变的病理诊断也相当准确^［35］。

上述内膜取样器取得的内膜多数进行细胞学病理检测，其准确性与组织病理尚有一定差距。而我国自行研发的子宫内膜环状活检器也同样是一种无需扩张宫颈、门诊完成的微创内膜采样器。但是它还进行了进一步改良：采用3 mm外径套管，其内有可推出的带倒刺取样环，在宫底轻压取样环可以弯曲适应宫腔及宫角的形态。因此，它取材更加全面（可涵盖双侧宫角），并且倒刺刮取的组织可以达到出现子宫内膜腺体结构（子宫内膜微量组织学），而不再局限于以往的细胞学，提高了病理准确性，对癌前病变和Ⅱ型EC的筛选表现良好。其诊断EC及癌前病变的灵敏度为75.3%、特异度为99.4%、阴性预测值为94.9%^［36］，是一种有效的EC筛查和早期诊断方法。

但子宫内膜微量组织病理检查方法上还存在以下三点不足：一是子宫内膜需有足够的厚度，对于绝经后或子宫内膜<5 mm的患者，易造成取材不足、诊断困难而出现假阴性，建议对有规律月经周期的患者取其增生晚期或分泌期子宫内膜进行筛查为宜；二是对病理科医师的要求较高，经验丰富的高年资病理科医师方可作出正确的病理学诊断；三是对子宫肌瘤、息肉等良性宫腔内病灶的取材满意度较低，不过其对子宫内膜病变和大致正常子宫内膜的取样合格率较高，分别为90.0%、74.3%^{［37, 38, 39］}。

3. 宫颈刷取得内膜脱落细胞：宫颈刮片（宫颈刷或者自取样棉棒）可以通过获取的内膜脱落细胞进行细胞病理检测，因为其无创的优点，近年研究也较为广泛。不过，其准确性尚有争议，对于无阴道出血症状的女性检测可能更为困难。但是，宫颈细胞学的人工智能阅片以及正在不断发展的分子检测（甲基化、基因组学、表观基因组学和蛋白质组学方法），可能是未来对子宫内膜脱落细胞学的有力补充。

在一个包含382例癌症病例和714例对照的大样本研究中，Wang等^［40］使用了一种名为PapSEEK的靶向测序技术，检测覆盖了18个基因的139个区域内不同的核苷酸位点。使用宫颈刷样本，可以检测到81%的EC。目前，大量的DNA甲基化研究报道，在EC中已经发现了超过50个高甲基化的肿瘤抑制基因和几个低甲基化的致癌基因。这些具有异常DNA甲基化的基因参与了扰乱多种生物途径，如细胞黏附、细胞增殖、细胞周期调控和细胞凋亡，最终促进了EC的发展^［41］。HAND2甲基化已被证明是EC中一种常见和关键的分子改变，有可能作为早期检测的生物标志物^［42］。在一项对146例Ⅰ型EC女性的研究中，检测宫颈刮片中的14个基因甲基化，任何两个甲基化的检测灵敏度为91.8%，特异度为95.5%。同样的标记物也用于一小组的Ⅱ型EC女性，检测到13例（92.9%）患者^［43］。国内近期的研究^［44］显示双基因甲基化检测联合阴道超声筛查绝经后女性EC时，灵敏度可达到100.0%，但特异度为59.8%。

此外，宫颈脱落细胞中的表观遗传特征是否可以检测到卵巢癌、乳腺癌、EC和宫颈癌4种女性癌症的研究正在进行中。表观遗传标记还可用于监测癌症的治疗反应，例如EC癌前病变中的心脏神经脊衍生物表达蛋白基因2（HAND2）甲基化提示对激素治疗有反应的可能性较小^{［45, 46］}。但甲基化检测目前无法区分癌前病变与EC，也无法区分Ⅰ/Ⅱ型EC，与病理诊断的差距较大。同时，分子生物学方法的费用也需要关注。对单个突变或甲基化CpG岛的检测，如使用定量聚合酶链式反应（PCR）分析，可以实现高灵敏度，相反，基于阵列或测序的技术可以允许检测更多的基因变异，但成本更高。不过，蛋白质生物标志物检测费用不高，也是可以量化的方法，如免疫组化或酶联免疫吸附试验（ELISA）技术。因此在未来选择筛查技术时，分子检测方法的准确性和成本之间的考量也是十分重要的。

4. 其他：振动光谱技术，通过采集患者的唾液、尿液、血液进行分析，甚至可以与脂质代谢变化检测相结合，利用光与生物样品相互作用诱导的原子振动吸收，产生一种独特的光谱响应“生化指纹”，结合多变量统计分析，在过去的十年中已经被证明可以区分癌症和健康样本，在癌症筛查和诊断中可起到一定的作用。文献报道，振动光谱技术对EC的筛查准确率在62.71%~96.61%，其不仅对于EC的筛查，并且对疗效监测等也可能有效。但目前还未进入临床，仍然在研究阶段^{［47, 48］}。

对于没有EC风险的一般人群，不推荐进行筛查。有LS或明确的EC家族史的女性被定义为“高风险人群”。

美国癌症协会（ACS）建议从35岁开始每年进行子宫内膜活检的筛查^［49］。这与英国皇家妇产科学院（BGCS）的筛查建议类似。美国临床肿瘤学会（ASCO）和欧洲医学肿瘤学会（ESMO）指南都建议从35岁开始每年进行经阴道超声和内膜活检，生育完成后40~45岁可以考虑进行预防性切除手术^{［50, 51］}。

2023年LS相关性子宫内膜癌筛查与防治中国专家共识建议，对未患EC的LS患者在年龄30~35岁以后或家族中诊断EC的最小年龄的前5~10年开始进行EC的预防性筛查。需警惕包括异常阴道流血、盆腔和腹部不适、排便习惯改变、体重减轻和不适等症状。建议无症状的绝经前LS妇女应每1~2年进行妇科检查、经阴道超声、血清肿瘤标志物，如血清癌抗原125（CA125）等。建议LS妇女在行结肠镜检查时，可同时进行子宫内膜活检，以减少就诊次数与麻醉次数，增加患者满意度。当LS患者出现异常阴道流血时，应进行子宫内膜活检。对于无生育要求的LS女性患者，综合评估后，可在40岁以前行全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术，以降低LS妇女发生EC和卵巢癌的风险^［52］。

ACS、BGCS和ESMO均设定了中风险人群（即EC风险增加，但没有已知的LS或其他基因突变的女性），例如接受他莫昔芬治疗的女性EC风险增加了2~3倍，建议进行EC筛查。不过，这部分人群也是目前关于是否需要接受EC筛查争议最大的人群。

我国的EC筛查规范建议中根据患者病史、有无合并症确定风险增加人群，主要危险因素及相对危险度包括：（1）肥胖，BMI≥30 kg/m²；（2）PCOS；（3）无孕激素拮抗的雌激素使用史；（4）晚绝经（>55岁）；（5）终身未育或原发不孕；（6）他莫昔芬长期治疗（尤其是>50岁或绝经后仍在使用他莫昔芬的患者）；（7）≥45岁，且合并有糖尿病。对于风险增加人群，可考虑进行内膜取样筛查^［21］。

多数的EC患者出现异常阴道出血，有利于其早期发现、早期治疗。因此，目前普遍认可的EC筛查人群主要还是高危人群，但对于中风险人群（或者风险增加人群）的筛查还在探索阶段，国内也正在开展相关研究。在经阴道超声了解内膜情况的基础上，微/无创取样技术及微量组织病理学的开展极大推动了EC筛查的发展，在此基础上联合分子生物学检测可能具有更好的筛查前景。

未来，期待可以尝试综合EC的各种风险因素，如流行病学、生殖和遗传因素等，还包括血清生物标志物、超声特征和症状等，建立筛查模型，将非常有助于确定合适的筛查人群。筛查技术正在逐步由细胞学向组织学发展，并且向更无创发展之外，可以结合更多的分子检测技术，例如表观遗传甲基化技术、二代测序技术，以增加筛查的准确性，甚至可能为后续治疗方案、治疗反应监测提供依据。