原发免疫性血小板减少症(ITP)是由抗体介导的血小板破坏和血小板产生受损引起的获得性出血性疾病。ITP治疗目的包括减少出血事件，诱导持续缓解和改善患者生活质量。ITP标准一线治疗方案为糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白(IVIG)，虽然该方案可以提高多数患者的血小板计数，但是停药后复发率较高。目前，随着对ITP研究的深入，各种新治疗靶点被不断发现，多种不同作用机制的二线治疗药物逐渐进入临床。笔者拟就血小板生成素受体激动剂(TPO-RA)、新生儿Fc受体(FcRn)抑制剂、脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂、Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、去甲基化药物和单克隆抗体等ITP患者二线治疗的研究新进展进行阐述，旨在为提高ITP患者的缓解率、降低复发率提供理论依据。
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原发免疫性血小板减少症(primary immune thrombocytopenia，ITP)是一种由自身免疫异常介导的疾病，以单纯血小板减少为主要特征，并排除其他继发性血小板减少症，成年人ITP的年发病率为(2～10)×10—5[1]。大部分ITP患者以皮肤黏膜瘀点、紫癜和口腔或鼻腔黏膜出血为首发症状，并且多数患者初诊时血小板计数<20×109/L。尽管ITP患者有明显血小板减少表现，但是大多数患者并未发生内脏或颅内出血等危及生命的严重出血[2]。因此，ITP患者的临床治疗目标通常是纠正活动性出血，减少出血事件发生，并且提高患者健康相关生活质量。对于无出血症状、血小板计数>30×109/L、血小板和凝血功能正常、无外伤、未接受手术、未从事或参加可能增加出血风险的相关工作和活动性ITP患者，出血发生风险较小，建议暂时随访观察；对于有出血症状的患者，无论血小板减少程度如何，都应接受积极治疗[1]。ITP患者一线治疗首选药物为糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)。对于经一线治疗后复发ITP患者，若一线治疗疗效持续时间≥6个月，可选择原方案继续治疗，若治疗无效或疗效持续时间<6个月，应选择二线治疗方案。笔者拟就血小板生成素受体激动剂(thrombopoietin receptor agonist, TPO-RA)，新生儿Fc受体(neonatal Fc receptor，FcRn)抑制剂，脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase，SYK)抑制剂，Bruton酪氨酸激酶(Bruton tyrosine kinase，BTK)抑制剂，去甲基化药物和单克隆抗体方面，对ITP二线治疗的研究新进展进行阐述。
TPO-RA主要是通过与血小板生成素受体(thrombopoietin receptor，TPO-R)结合，导致血小板生成增加。罗普司亭(romiplostim)是第2代TPO-RA，为通过DNA重组技术生产的人TPO模拟肽，其与巨核细胞表面的TPO-R相结合，主要通过激活JAK/STAT、RAS/MAPK、PI3K/AKT下游信号通路，刺激巨核细胞生成的细胞内途径，使血小板生成增加[3]。Skopec等[4]一项采用罗普司亭治疗ITP的单臂观察性队列研究(Platon研究)，共计纳入来自5个中欧、东欧国家的100例ITP患者，结果显示，新诊断ITP组(n＝22)持续性血小板反应率为50%(95%CI：28.2%～71.8%)，持续性ITP组(n＝17)为35.3%(95%CI：14.2%～61.7%)，慢性ITP组(n＝61)为31.1%(95%CI：19.9%～44.3%)；治疗后，所有患者的总体血小板反应率>80%；新诊断ITP组、持续性ITP组和慢性ITP组患者非罗普司亭ITP药物停用率分别为31.8%(7/22)、17.6%(3/17)和16.4%(10/61)；3组不良反应发生率分别为15.4%(95%CI：4.2%～39.5%)、32.6%(95%CI：14.1%～64.3%)、4.5%(95%CI：1.2%～11.4%)，总体发生率为11.4%(95%CI：6.5%～18.6%)，血栓性药物不良反应发生率较低(0.7%，95%CI：0～4.0%)，并且仅发生于慢性ITP患者中，无一例患者发生骨髓纤维化。该结果表明，罗普司亭治疗ITP具有临床有效性，总体安全性良好。
艾曲泊帕(eltrombopag)是全球首个获批上市的口服TPO-RA，可非竞争性地作用于TPO-R跨膜区，在不影响内源性血小板生成素(thrombopoietin, TPO)结合的同时，刺激人骨髓祖细胞增殖，使其分化为巨核细胞，从而增加血小板生成[5]。Moulis等[6]对艾曲泊帕有效性和安全性的多中心、前瞻性真实世界研究，共计纳入156例近6个月内接受过艾曲泊帕治疗的ITP成年患者，研究结果显示，75例血小板计数<30×109患者的总体缓解率(overall response rate，ORR)为86.7%(64/75)，完全缓解(complete remission，CR)率为70.7%(53/75)，总体中位缓解时间为8 d，获得CR者中位缓解时间为19 d。一项意大利前瞻性、多中心Ⅱ期临床试验对使用艾曲泊帕二线治疗的51例复发/难治性ITP患者的疗效进行评估，以艾曲泊帕治疗开始第1～24周为治疗期，第25～32周为减量/停药期，艾曲泊帕停药后24周为观察期，并以患者观察期不使用药物条件下保持血小板计数≥30×109/L为研究终点。该研究结果显示，治疗期结束时(第24周)治疗反应率和CR率分别为66.7%(34/51)和35.3%(18/51)，治疗无反应者为17例(33.3%)，中位艾曲泊帕剂量为37 mg/d；减量/停药期结束时(第32周)，34例有治疗反应患者的治疗反应率和CR率分别为50%(17/34)和21%(7/34)，复发率为50%(17/34)；观察期结束时，治疗反应率和CR率分别为38%(13/34)和26%(9/34)，复发患者为4例；研究结束时，患者总治疗反应率为25%(13/51)，其中1例患者接受艾曲泊帕24周后停药，研究结束时仍维持CR；对38例接受基线免疫水平检测患者的研究结果显示，基线时较高水平的血清白细胞介素(interleukin，IL)-10，IL-4，血清肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)，骨桥蛋白(osteopontin，OPN)与患者接受艾曲泊帕后反应率较低有关(P＝0.001、0.008、0.02、0.03)[7]。上述研究结果证实，对于部分接受艾曲泊帕治疗的ITP患者，停药后可获得持续缓解，并且IL-10、IL-4、TNF等生物学指标可预测患者对艾曲泊帕的治疗反应。
海曲泊帕(herombopag)是我国自主研发的新一代小分子、非肽类、口服TPO-RA。一项国内多中心、随机对照Ⅲ期临床试验，共计纳入424例病程≥6个月、既往接受过治疗的慢性复发性ITP患者，对其采用海曲泊帕治疗，将其随机分为HETROM-2.5组(n＝168，初始剂量为2.5 mg/次×1次/d), HETROM-5组(n＝171，初始剂量为5 mg/次×1次/d)和安慰剂组(n＝85)，疗程为10周或直至退出研究，以治疗8周后血小板计数≥50×109/L患者比例为主要研究终点[8]。该研究结果显示，治疗8周后，HETROM-2.5组和HETROM-5组患者治疗反应率分别为58.9%(99/168)和64.3%(110/157)，显著高于安慰剂组的5.9%(5/85)，并且差异均有统计学意义(OR＝25.97，95%CI：9.83～68.63，P<0.000 1；OR＝32.81，95%CI：12.39～86.87，P<0.000 1)；HETROM-2.5组和HETROM-5组8周内至少出现1次治疗反应者分别为142例(84.5%)和148例(86.5%)。这提示，长期使用海曲泊帕有望提高和维持中国ITP成年患者的血小板计数水平。该研究后续对海曲泊帕在≤6周的减药/停药期(第3阶段)和额外24周延长期(第4阶段)的有效性和安全性进行评估，共计纳入194例血小板计数<30×109/L的ITP患者，结果显示，第3阶段患者至少出现1次治疗反应的发生率为63.9%(124/194)，中位反应持续时间为8.0 d(5.0～36.0 d)；第4阶段中，至少出现1次治疗反应的发生率为74.9%(254/339)；最常见药物不良反应为上呼吸道感染(53.1%)、血小板减少(27.1%)和尿路感染(21.2%)[9]。上述结果提示，对中国复发/难治性ITP成年患者使用海曲泊帕治疗48周后，能够有效地提高和维持血小板计数至期望水平，并且患者耐受性良好。
阿伐曲泊帕(avatrombopag)是一种小分子TPO-RA，在体内、外均具有模拟TPO的生物学效应，并且其使用不受饮食限制，用药期间无需进行肝功能监测。在临床前研究中，阿伐曲泊帕经浓度依赖性方式刺激培养的人c-Mpl-Ba/F3细胞的增殖，并促进CD34＋细胞从人胎肝细胞分化为巨核细胞[10]。一项阿伐曲泊帕用药为期6个月、多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验纳入49例慢性ITP患者，以血小板反应(血小板计数≥50×109/L)累积周数为主要研究终点，结果显示，阿伐曲泊帕组(n＝32)在血小板反应中位累积周数优于安慰剂组(n＝17)(12.4周比0周，P<0.000 1)，治疗第8天，阿伐曲泊帕组患者血小板反应率较安慰剂组显著增高(65.63%比0，P<0.000 1)；最常见不良反应为头痛(37.5%)和挫伤(31.3%)[11]。因此，阿伐曲泊帕可有效提高ITP患者的血小板计数，并且使用便捷、安全性良好，具有临床推广潜力。
免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)G在机体免疫反应发挥重要作用，而IgG的特异性转运则由FcRn所介导[12]。FcRn在细胞内可保护IgG和白蛋白不被降解，并将其释放回血液循环中，从而延长半衰期。FcRn在体内许多组织的上皮细胞、内皮细胞及多种免疫细胞(单核巨噬细胞等)中广泛表达[13]。FcRn抑制剂的作用包括延长治疗性单克隆抗体、其他融合蛋白的半衰期和(或)缩短自身免疫性疾病中致病性IgG自身抗体的半衰期。FcRn抑制剂可降低血清总IgG和IgG自身抗体，为自身免疫性疾病患者的临床治疗提供一种新的选择。目前，FcRn抑制剂包括洛利昔珠单抗(rozanolixizumab)和艾加莫德(Efgartigimod)。
Robak等[14]采用洛利昔珠单抗治疗持续性/慢性ITP的多中心、开放Ⅱ期临床试验结果显示，接受洛利昔珠单抗多次输注患者中，5次×4 mg/(kg·次)组(n＝15)、3次×7 mg/(kg·次)组(n＝15)、2次×10 mg/(kg·次)组(n＝12)血小板计数至少1次达50×109/L患者比例分别为35.7%(5/14)、35.7%(5/14)和45.5%(5/11)；接受单次输注患者中，15 mg/kg组(n＝12)和20 mg/kg组(n＝15)患者该比例分别为66.7%(8/12)和54.5%(6/11)；接受单次输注患者中，最低IgG水平和最高血小板计数均出现于治疗第8天，而多次输注患者中，最高血小板计数则出现于治疗第11天；常见不良反应为轻、中度头痛(39.4%)、腹泻(12.1%)和呕吐(9.1%)，仅4例患者发生重度生殖器出血，2例患者发生重度血小板减少症。该结果提示，单次输注洛利昔珠单抗治疗持续性/慢性ITP患者具有一定疗效，并且快速、大量的血小板增加与大幅度的IgG降低相一致，具有良好的安全性。
艾加莫德是人IgG1抗体Fc片段，是FcRn的天然配体，经过工程改造从而增加与FcRn的亲和力，通过竞争性结合FcRn促进体内病理性抗体的清除，可缓解机体免疫不耐受。艾加莫德治疗慢性ITP患者的双盲、随机对照Ⅱ期临床研究结果显示，相比治疗前，治疗后艾加莫德5 mg/kg组(n＝13)和艾加莫德10 mg/kg组(n＝13)患者总IgG水平下降率分别为60.4%(9.9 g/L下降至4.0 g/L)和63.7%(10.6 g/L下降至4.1 g/L)，安慰机组(n＝12)总IgG水平保持不变；不同剂量艾加莫德组治疗后至少2次血小板计数≥50×109/L发生率均为46%(6/13)，均高于安慰剂组的25(3/12)[15]。该结果提示，艾加莫德可诱导ITP患者的总IgG水平快速下降，使ITP患者血小板计数增加。
IgG抗原复合物可结合免疫细胞上的FcRγ受体介导炎性免疫反应。SYK在IgG/FcRγ信号通路中发挥关键作用，使用SYK抑制剂可阻断上述信号传导过程，从而达到治疗自身免疫性疾病目的[16]。
索乐匹尼布(sovleplenib)亦称HMPL-523，是口服SYK抑制剂。一项中国多中心、双盲、随机对照Ⅰb/Ⅱ期研究共纳入45例复发/难治性ITP患者，以连续2次血小板计数≥30×109/L或为基线血小板计数的2倍为主要疗效终点，结果显示，索乐匹尼布100 mg组(n＝6)、200 mg组(n＝6)、300 mg组(n＝16)、400 mg组(n＝6)和安慰剂组(n＝11)达主要疗效终点患者分别为3例(50%)、3例(50%)、10例(63%)、2例(33%)和1例(9%)；24周观察期中，使用索乐匹尼布300 mg治疗复发/难治性ITP患者的总缓解率为80%(16/20)，其中16例原索乐匹尼布300 mg组连续服用者的持久缓解率为31%(5/16)，4例安慰剂组后期转入者的持久缓解率为75%(3/4)；无一例患者发生致命性治疗不良反应[17]。该研究结果提示，索乐匹尼布治疗复发/难治性ITP起效快速、疗效良好，在安全性方面，治疗后患者血小板应答平稳，不良反应可被患者耐受。索乐匹尼布300 mg可作为其推荐治疗剂量。
福他替尼(fostamatinib)是一种小分子SYK抑制剂，于2018年获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准，用于治疗既往疗效不佳的慢性ITP成年患者。Bussel等[18]使用福他替尼口服治疗对脾切除术、TPO-RA和(或)利妥昔单抗治疗失败患者(中位病程为8.5年)进行的Ⅲ期双盲、随机对照试验结果显示，口服治疗24周后，福他替尼组(n＝101，100 mg/次×2次/d)患者总体缓解率为43%(43/101)，显著高于安慰剂组(n＝49)的14%(7/49)，并且差异有统计学意义(P＝0.000 6)；福他替尼组中位稳定缓解(血小板计数>50×109/L并维持4周)率为18%(18/101)，亦显著高于安慰剂组的2%(1/49)，差异亦有统计学意义(P＝0.000 3)；常见不良反应为腹泻(31%)、高血压(28%)、恶心(19%)、头晕(11%)等，均可自行或经对症治疗缓解。该结果提示，相对安慰剂，口服福他替尼24周可增加ITP患者的血小板计数。福他替尼作为二线(糖皮质激素±IVIG后)、三线或后线(既往治疗线数≥2线)治疗ITP患者的后续研究结果显示，治疗后，二线组和三线或后线组患者血小板计数≥50 000/μL患者比例分别为78%(25/32)和48%(54/113)；二线组患者出血事件(28%比45%)、非血液学不良反应发生率(72%比94%)低于三线或后线组[19]。因此，福他替尼为对既往治疗反应不佳的慢性ITP成年患者提供一种替代治疗选择。
BTK是Tec家族的一种非受体酪氨酸激酶，广泛表达于B淋巴细胞、单核/巨噬细胞等造血细胞。目前研究推测BTK抑制剂可能通过抑制B淋巴细胞激活和自身抗体的产生来减少血小板的破坏[20]。rilzabrutinib是一种口服、可逆的BTK共价抑制剂，可通过双重作用机制增加ITP症患者的血小板计数，减少巨噬细胞(Fcγ受体)介导的血小板破坏，以及降低致病性自身抗体的产生。一项使用口服rilzabrutinib治疗既往60例有治疗史ITP慢性患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，患者中位患病时间为6.3年，rilzabrutinib采用剂量递增方式[起始剂量分别为200 mg/次×1次/d(n＝9)、400 mg/次×1次/d(n＝1)、300 mg/次×2次/d(n＝5)、400 mg/次×2次/d(n＝45)]给药，以血小板反应(连续2次血小板计数≥50×109 /L，以及4周内未使用抢救药物下血小板计数较基线增加≥20×109/L)为主要研究终点。该研究结果显示，中位治疗167.5 d(4～293 d)，总血小板反应率为40%(24/60)；45例起始剂量为400 mg/次×2次/d患者的血小板反应率为40%(18/45)，治疗开始至血小板计数初次达>50×109 /L的中位间隔时间为11.5 d；治疗期间，52%(31/60)患者至少发生过1次治疗相关不良反应，并且均为1～2级不良反应，以腹泻(32%)、恶心(30%)和疲劳(10%)最为常见[21]。这表示，rilzabrutinib口服治疗使部分的复发/难治性ITP患者获得快速和持久的临床反应，其推荐剂量为400 mg/次×2次/d。目前，rilzabrutinib的Ⅲ期临床试验(NCT04562766)正在进行中。
去甲基化药物地西他滨可以促进细胞分化和成熟，常用于骨髓增生异常肿瘤的治疗。低剂量地西他滨可以促进巨核细胞的成熟和血小板的产生，并且可通过程序性细胞死亡(programmed cell death，PD)-1信号通路抑制细胞毒性T淋巴细胞介导的血小板破坏，从而应用于ITP的治疗。一项前瞻性、多中心研究评估了低剂量地西他滨对难治性ITP的疗效，结果提示，患者CR率为18%(8/45)，PR率为33%(15/45)；23例有治疗反应患者6、12、18个月的无复发生存率分别为87%(20/23)、61%(14/23)和39%(9/23)[22]。一项单中心、回顾性研究对低剂量地西他滨治疗61例糖皮质激素耐药/依赖ITP患者的疗效评估结果显示，地西他滨治疗后患者ORR为45.90%(28/61)，CR率为19.67%(12/61)，有效率为26.23%(16/61)，中位起效时间为28 d(7～56 d)；糖皮质激素依赖组(n＝43)地西他滨治疗1、2、3个疗程的ORR均高于糖皮质激素无效组(n＝18)，差异均有统计学意义(P＝0.042、0.012、0.029)；糖皮质激素依赖与地西他滨疗效具有显著相关性(OR＝9.213，95%CI：1.937～43.820，P＝0.005)[23]。体内、外实验结果显示，低剂量地西他滨可促进调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)的增殖和分化，增强其免疫抑制功能；在ITP小鼠模型中，低剂量地西他滨可缓解小鼠的血小板减少，增加脾Treg数量，减少辅助性T细胞(helper T cell，Th)1和Th17细胞[24]。上述研究结果提示低剂量地西他滨对难治性ITP具有有效性和安全性。
舒替利单抗(sutimlimab)是一种人源化单克隆抗体，靶向补体系统中的C1亚基，通过抑制补体系统的激活减少血小板的破坏。一项开放标签、单臂、多中心的Ⅰ期临床试验对舒替利单抗在慢性ITP成年患者中的安全性、耐受性、疗效等进行评价，结果显示，12例患者首次接受舒替利单抗治疗24 h后，平均血小板计数从25×109/L增加至54×109/L，持续血小板反应率为42%(5/12)；7例接受舒替利单抗再次治疗患者中，平均血小板计数迅速增加，并保持>50×109/L；患者对舒替利单抗耐受性良好，最常见不良反应为乏力[25]。该研究结果说明，舒替利单抗可持续抑制经典补体途径，达到持续的治疗效果，且安全性良好。
目前ITP标准的一线治疗方案仍为糖皮质激素和IVIG，新型二线治疗相对于传统治疗的疗效提升显示一定优势，并且个体化靶向治疗是未来ITP诊疗的核心。因此，临床医师应在综合考虑ITP患者的疾病特点和治疗目标，评估患者长期治疗的不良反应和生活质量，兼顾治疗成本的前提下，选择降低ITP患者复发率、提高其长期缓解率的个体化治疗方案。
所有作者声明无利益冲突
