刘孝凤; 潘鑫福; 卢洁

doi:10.3760/cma.j.cn341190-20230725-00028

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替雷利珠单抗联合化疗方案治疗中晚期NSCLC疗效观察

中国基层医药, 2024,31(3) : 347-352. DOI: 10.3760/cma.j.cn341190-20230725-00028

摘要

目的

探讨替雷利珠单抗注射液联合化疗方案治疗中晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及其对患者免疫功能、生存质量的影响。

方法

采用病例对照研究，回顾性分析舟山医院2021年5月至2022年6月收治的中晚期NSCLC患者104例的临床资料，按照治疗方法不同分为A组（52例）和B组（52例）。A组采用吉西他滨+顺铂或培美曲塞+顺铂化疗方案治疗，B组采用替雷利珠单抗注射液联合吉西他滨+顺铂或培美曲塞+顺铂化疗方案治疗，21 d为1个周期，两组患者治疗3个周期。比较两组患者近期疗效，治疗前后Ⅲ期、Ⅳ期患者血清肿瘤标志物水平，免疫功能指标，生存质量评分以及不良反应发生情况。

结果

B组近期总有效率［51.92%（27/52）］高于A组［32.69%（17/52）］）（Z=4.11，P < 0.001）。治疗后，两组Ⅲ期、Ⅳ期患者血清肿瘤标志物水平、CD8⁺百分比均比治疗前低，且B组均低于A组（均P < 0.05）；两组CD4⁺百分比、CD4⁺/CD8⁺比值、功能子量表、症状子量表、总评分均高于治疗前（均P < 0.05），且B组均高于A组高（均P < 0.05）。B组不良反应发生率为44.23%（23/52），高于A组的21.15%（11/52）（χ²=6.29，P=0.012）。

结论

替雷利珠单抗联合化疗方案用于NSCLC患者的治疗中，可降低血清肿瘤标志物水平，调节免疫功能，提升患者生活质量，临床疗效确切。

引用本文: 刘孝凤, 潘鑫福, 卢洁. 替雷利珠单抗联合化疗方案治疗中晚期NSCLC疗效观察 [J] . 中国基层医药, 2024, 31(3) : 347-352. DOI: 10.3760/cma.j.cn341190-20230725-00028.

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肺癌多发于老年人^［1］，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）在肺癌中占80%以上^［2］。肺癌早期症状不明显，发病较为隐匿，但病情进展较快，且恶性程度较高，严重威胁患者的生命安全。既往报道显示，约有1/2以上的NSCLC患者在就诊时已处于中晚期，从而错过最佳的手术治疗时机，而只能采用非手术治疗^［3］。作为临床常用的化疗方案，吉西他滨+顺铂或培美曲塞+顺铂化疗取得了较好的治疗效果，但也可能使患者正常细胞受损，从而导致临床应用受限^［4］。替雷利珠单抗与其他程序性死亡受体1的区别在于该药有着特有的结合表位，可避免抗体依赖的细胞吞噬作用，可使T细胞的损耗减少，从而发挥有效的抗肿瘤活性。目前替雷利珠单抗已被用于局部晚期或转移性鳞状NSCLC患者的治疗中^{［5, 6］}。本研究旨在探讨替雷利珠单抗联合化疗方案对中晚期NSCLC患者近期疗效及免疫功能、生存质量的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用病例对照研究，回顾性分析舟山医院2021年5月至2022年6月收治的中晚期NSCLC患者104例的临床资料。纳入标准：符合《中国非小细胞癌免疫检查点抑制剂专家共识（2019年版）》^［7］中的诊断标准，且经组织病理学检测确诊者；肿瘤分期（TNM分期）^［8］为Ⅲ~Ⅳ期；卡氏功能状态（Karnofsky，KPS）^［9］评分在60分以上；存在表皮生长因子受体基因突变（19或21外显子突变），均为肺组织活检标本；合并基因突变予以免疫治疗者；无放疗禁忌证；患者或近亲属知情同意。排除标准：继发性肺癌患者；早期肺癌患者或可行手术治疗者；合并严重感染者；预计生存期在3个月以内者；资料不全患者。按照治疗方法不同将患者分为A组（52例）和B组（52例）。A组：男41例，女11例；年龄范围33~72岁，年龄为（54.50±7.55）岁；肺癌类型：鳞癌9例，腺癌31例，其他12例；TNM分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期22例；KPS评分为（77.95±7.21）分。B组：男42例，女10例；年龄范围34~71岁，年龄为（54.33±7.41）岁；肺癌类型：鳞癌10例，腺癌32例，其他10例；TNM分期：Ⅲ期31例，Ⅳ期21例；KPS评分为（77.84±6.18）分。两组患者性别、年龄、肺癌类型、临床分期等基线资料比较，差异均无统计学意义（均P > 0.05），有可比性。本研究经舟山医院医学伦理委员会批准（批号：2023伦审第019号）。

1.2 治疗方法

A组：吉西他滨+顺铂或培美曲塞+顺铂化疗方案治疗。采用注射用盐酸吉西他滨溶入0.9%氯化钠注射液100 mL中，静脉滴注，1.2 g/m²，分别于第1、8天给药；注射用培美曲塞二钠溶入0.9%氯化钠注射液100 mL中，静脉滴注，0.5 g/m²，于第1天给药；顺铂注射液溶入0.9%氯化钠注射液500 mL中，静脉滴注，50 mg/m²，分别于第1、2、3天给药。化疗周期为21 d。B组：在A组基础上联合替雷利珠单抗注射液治疗。替雷利珠单抗注射液［勃林格殷格翰生物药业（中国）有限公司生产，国药准字S20190045，规格：100 mg（10 mL）/瓶，批号：202109047］200 mg溶入0.9%的氯化钠注射液100 mL中，静脉滴注，200 mg/次，每3周1次。两组患者均进行为期3个周期的治疗。

1.3 观察指标

（1）近期疗效：参照《实体瘤疗效评价标准》^［10］评定两组患者治疗3个疗程后近期疗效，疗程结束后患者肿瘤病灶消失，且维持1个月以上为完全缓解（CR）；病灶长径之和缩小在30%以上者为部分缓解（PR）；病灶长径之和增加至20%以上为进展（PD）；治疗后不符合部分缓解、进展者为稳定（SD）。近期有效率=CR率+PR率。（2）观察两组血清肿瘤标志物变化：采集两组患者空腹静脉血3 mL，离心，采用放射免疫分析法检测血清人癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、神经原特异烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、鳞癌抗原（squamous cell carcinoma，SCC）水平。（3）观察两组免疫功能：采集两组患者外周静脉血3 mL，采用流式细胞仪测定CD4⁺、CD8⁺百分比，并计算CD4⁺/CD8⁺比值。（4）比较两组患者治疗过程中恶心呕吐、皮疹、骨髓抑制、肝功能受损等并发症发生情况。（5）采用欧洲生命质量协作组编制的癌症质量（quality of life questionnaire，QLQ-C30）量表^［11］评定生存质量，该量表包括社会功能、躯体、角色等功能子量表，疲劳、恶心呕吐等症状子量表等，本研究主要选取了功能子量表和症状子量表，分值越高，则表明患者生活质量水平越高。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件处理数据。计量资料均经过正态性检验，符合正态分布的计量资料以 $\bar{x} \pm s$ 表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验或Wilcoxon秩和检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

B组近期总有效率高于A组（Z=4.11，P < 0.001）。见表1。

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表1

两组中晚期非小细胞肺癌患者近期疗效比较[例(%)]

表1

两组中晚期非小细胞肺癌患者近期疗效比较[例(%)]

组别	例数	CR	PR	SD	PD	总有效
A组	52	0	17（32.69）	23（44.23）	12（23.08）	17（32.69）
B组	52	0	27（51.92）	16（30.77）	9（17.31）	27（51.92）

注：A组给予吉西他滨+顺铂或培美曲塞+顺铂化疗方案治疗，B组在A组基础上联合替雷利珠单抗注射液治疗；CR为完全缓解，PR为部分缓解，SD为疾病稳定，PD为疾病进展。两组比较，Z=4.11，P < 0.001

2.2 两组患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较

治疗后，两组Ⅲ期、Ⅳ期患者血清CEA、NSE、SCC水平均比治疗前低（均P < 0.05），且B组均低于A组（均P < 0.05）。见表2。

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表2

两组中晚期非小细胞肺癌患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较(μg/L， $\bar{x} \pm s$ )

表2

两组中晚期非小细胞肺癌患者治疗前后血清肿瘤标志物水平比较(μg/L， $\bar{x} \pm s$ )

组别	例数	CEA		NSE		SCC
组别	例数	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
A组	52
Ⅲ期	30	126.78±12.77	44.32±5.60^ab	29.78±3.55	21.78±1.33^gh	21.03±4.33	12.04±3.81^mn
Ⅳ期	22	126.80±12.80	44.41±5.55^cd	29.81±3.67	21.65±1.28^ij	21.00±4.22	12.03±3.66^op
B组	52
Ⅲ期	31	126.54±12.60	28.75±4.25^e	29.95±3.85	14.90±1.24^k	21.11±3.86	9.02±2.76^q
Ⅳ期	21	126.60±12.55	28.81±4.30^f	29.98±3.77	14.85±1.18^l	21.09±3.90	9.00±2.80^r

注：A组给予吉西他滨+顺铂或培美曲塞+顺铂化疗方案治疗，B组在A组基础上联合替雷利珠单抗注射液治疗；CEA为癌胚抗原，NSE为神经原特异烯醇化酶，SCC为鳞癌抗原。与本组治疗前比，^at=28.30、^ct=10.04、^et=17.76、^ft=33.78、^gt=7.77、ⁱt=34.90、^kt=12.36、^lt=17.55、^mt=34.99、^ot=17.27、^qt=12.22、^rt=11.54，均P < 0.001；与B组Ⅲ期治疗后比较，^bt=12.25、^ht=20.90、ⁿt=3.55，均P < 0.05；与B组Ⅳ期治疗后比较，^dt=10.26、^jt=18.08、^pt=3.03，均P < 0.05

2.3 两组患者治疗前后免疫功能指标比较

治疗后两组Ⅲ期、Ⅳ期患者CD4⁺百分比、CD4⁺/CD8⁺比值水平均比治疗前高，且B组均高于A组；CD8⁺百分比则比治疗前低（均P < 0.05），且B组低于A组低（均P < 0.05）。见表3。

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表3

两组中晚期非小细胞肺癌患者治疗前后免疫功能指标比较( $\bar{x} \pm s$ )

表3

两组中晚期非小细胞肺癌患者治疗前后免疫功能指标比较( $\bar{x} \pm s$ )

组别	例数	CD4⁺（%）		CD8⁺（%）		CD4⁺/CD8⁺
组别	例数	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
A组	52
Ⅲ期	30	39.02±5.02	44.98±4.62^ab	31.95±3.66	29.88±2.45^gh	1.29±0.18	1.61±0.32^mn
Ⅳ期	22	38.99±4.99	44.95±4.58^cd	32.01±3.70	29.75±2.50^ij	1.30±0.17	1.62±0.29^op
B组	52
Ⅲ期	31	39.01±5.10	50.02±5.03^e	31.96±3.52	26.54±2.87^k	1.30±0.19	1.90±0.44^q
Ⅳ期	21	38.99±5.09	49.98±4.99^f	32.02±3.48	26.48±2.90^l	1.29±0.22	1.92±0.47^r

注：A组给予吉西他滨+顺铂或培美曲塞+顺铂化疗方案治疗，B组在A组基础上联合替雷利珠单抗注射液治疗；与本组治疗前比，^at=4.37、^ct=4.40、^et=7.68、^ft=-7.06、^gt=2.30、ⁱt=2.48、^kt=5.85、^lt=5.60、^mt=4.59、^ot=5.00、^qt=6.74、^rt=-5.56，均P < 0.05；与B组Ⅲ期治疗后比较，^bt=4.07、^ht=4.88、ⁿt=2.93，均P < 0.05；与B组Ⅳ期治疗后比较，^dt=3.44、^jt=3.96、^pt=2.53，均P < 0.05

2.4 两组不良反应发生情况比较

B组不良反应发生率高于A组（P=0.012）。见表4。

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表4

两组中晚期非小细胞肺癌患者不良反应发生情况比较[例(%)]

表4

两组中晚期非小细胞肺癌患者不良反应发生情况比较[例(%)]

组别	例数	恶心呕吐	皮疹	骨髓抑制	肝功能受损	合计
A组	52	2（3.85）	4（7.69）	1（1.92）	4（7.69）	11（21.15）
B组	52	10（19.23）	1（1.92）	11（21.15）	1（1.92）	23（44.23）^a

注：A组给予吉西他滨+顺铂或培美曲塞+顺铂化疗方案治疗，B组在A组基础上联合替雷利珠单抗注射液治疗；与A组比较，^aχ²=6.29，P=0.012

2.5 两组患者生存质量评分比较

治疗后两组Ⅲ期、Ⅳ期患者功能子量表、症状子量表、总评分均比治疗前高（均P < 0.05），且B组均高于A组（均P < 0.05）。见表5。

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表5

两组中晚期非小细胞肺癌患者治疗前后生存质量评分比较(分， $\bar{x} \pm s$ )

表5

两组中晚期非小细胞肺癌患者治疗前后生存质量评分比较(分， $\bar{x} \pm s$ )

组别	例数	功能子量表		症状子量表		总评分
组别	例数	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后	治疗前	治疗后
A组	52
Ⅲ期	30	54.88±4.78	61.85±6.02^ab	48.02±3.70	62.88±4.71^gh	60.08±5.33	73.45±5.90^mn
Ⅳ期	22	54.90±4.81	61.91±5.98^cd	48.01±3.68	62.90±4.75^ij	60.10±5.40	73.51±6.01^op
B组	52
Ⅲ期	31	54.23±4.81	80.03±5.64^e	48.05±3.10	74.05±4.88^k	60.11±5.28	83.94±6.03^q
Ⅳ期	21	54.18±4.90	76.95±5.70^f	48.10±3.07	73.95±4.92^l	59.98±5.30	84.02±5.98^r

注：A组给予吉西他滨+顺铂或培美曲塞+顺铂化疗方案治疗，B组在A组基础上联合替雷利珠单抗注射液治疗；与本组治疗前比，^at=-4.96、^ct=-4.28、^et=-19.37、^ft=-13.88、^gt=-13.58、ⁱt=-11.62、^kt=-25.03、^lt=-20.42、^mt=-9.21、^ot=-7.78、^qt=-16.55、^rt=-13.78，均P < 0.05；与B组Ⅲ期治疗后比较，^bt=12.17、^ht=9.09、ⁿt=6.86，均P < 0.05；与B组Ⅳ期治疗后比较，^dt=8.43、^jt=7.49、^pt=5.74，均P < 0.05

3 讨论

针对中晚期NSCLC患者，临床治疗的关键在于如何使患者的存活时间延长^［12］。吉西他滨+顺铂或培美曲塞+顺铂化疗方案是目前常用的一线化疗方案，采用该化疗方案可有效治疗肺癌，其中作为一种胞嘧啶核苷衍生物，吉西他滨主要作用于G1/S期，可抑制核苷酸还原酶，使脱氧核苷三磷酸酯量下降，从而对肿瘤细胞的生长产生抑制^［13］；培美曲塞的药理作用在于作用于叶酸代谢途径中的多种酶类物质，对叶酸代谢起到抑制作用，起到抑制肿瘤细胞合成的作用，疗效显著^［14］。顺铂主要通过结合DNA，从而破坏其功能，并有效抑制细胞的有丝分裂，具有广谱抗癌作用^［15］。吉西他滨+顺铂或培美曲塞+顺铂化疗方案应用于NSCLC患者的治疗中，可起到协同增效的作用，从而起到有效的抗癌作用。但该方案在对癌细胞进行杀灭的同时可使机体正常组织受损，因而患者耐受性较差，且治疗过程中易出现不良反应，治疗效果有待提升。

目前已有多个免疫检查点抑制剂被用于肿瘤免疫治疗。作为一种新型的程序性死亡受体1抑制剂，替雷利珠单抗被证实适用于难治性经典型霍奇金淋巴瘤的治疗，目前已被应用于其他癌症的治疗中，且取得了较好的治疗效果^{［16, 17］}。本研究结果显示，B组近期总有效率比A组高，表明替雷利珠单抗联合化疗方案治疗NSCLC患者，疗效确切。这是由于替雷利珠单抗进入患者体内后，PD-1受体结合配体PD-L1和PD-L2，上调部分肿瘤细胞PD-1配体，从而对激活的T细胞对肿瘤细胞的免疫监视进行抑制，对该通路进行阻断可以逆转肿瘤免疫微环境，使肿瘤细胞的生长受到抑制。

肿瘤发生后，机体一般会产生适应性的免疫应答来与肿瘤抗原进行对抗，其中有细胞免疫和体液免疫^［18］。CD4⁺百分比的主要作用在于对免疫反应进行调控；CD8⁺百分比是直接杀伤性细胞；CD4⁺/CD8⁺比值水平反映的是细胞免疫功能是否处于平衡状态^{［19, 20］}。本研究结果显示，治疗后B组Ⅲ期、Ⅳ期患者CD4⁺百分比、CD4⁺/CD8⁺比值均相较A组高，而CD8⁺百分比则相较A组低，提示替雷利珠单抗联合化疗方案应用于NSCLC患者的治疗中，可有效对机体免疫功能进行调节，从而有助于抑制和杀灭肿瘤细胞。其原因可能在于替雷利珠单抗进入机体后，可激活程序性死亡受体1/程序性死亡受体配体1信号通路，从而形成免疫抑制性肿瘤微环境，从而使T细胞的增殖受到抑制，部分肿瘤细胞的程序性死亡受体1上升，通过对该通路进行阻断可以恢复T细胞的增殖、分泌功能，从而抑制肿瘤细胞的生长^［21］。同时，本研究显示，治疗后B组Ⅲ期、Ⅳ期患者血清CEA、NSE、SCC水平均比A组低，证实了替雷利珠单抗联合化疗方案用于NSCLC患者的治疗中，可降低血清肿瘤标志物水平，与江红等^［22］的研究结果相符。本研究结果显示，B组不良反应总发生率高于A组，其可能原因在于化疗不可避免地会刺激患者的消化系统与骨髓细胞，从而使患者呕吐、骨髓抑制的发生风险增加。本研究中采用QLQ-C30量表对两组患者生存质量进行评价并比较发现，治疗后B组功能子量表、症状子量表、总评分均比A组高，表明替雷利珠单抗联合化疗方案用于NSCLC患者的治疗中，可有助于患者生存质量的改善。

综上所述，替雷利珠单抗联合化疗方案用于NSCLC患者的治疗中，可使血清肿瘤标志物水平下降，并调节免疫功能，提升患者生活质量，临床疗效确切，值得临床推广。

引用本文：

刘孝凤, 潘鑫福, 卢洁. 替雷利珠单抗联合化疗方案治疗中晚期NSCLC疗效观察[J]. 中国基层医药,2024,31(3):347-352. DOI:10.3760/cma.j.cn341190-20230725-00028.

利益冲突

所有作者声明无利益冲突

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贡献者信息

刘孝凤

舟山医院药学部,舟山　316021

潘鑫福

舟山医院胸心外科，舟山　316021

卢洁

舟山医院药学部,舟山　316021

通信作者

潘鑫福

舟山医院胸心外科，舟山　316021

Email：jietracy@163.com

关键词

癌，非小细胞肺; 抗肿瘤药; 抗肿瘤联合化疗方案; 生物标记，肿瘤; 免疫，细胞; 生活质量; 替雷利珠单抗;

作者声明

作者贡献声明

刘孝凤：酝酿和设计试验、实施研究、采集数据、分析和解释数据、起草文章、对文章知识性内容作批评性审阅：潘鑫福、卢洁：分析和解释数据、对文章知识性内容作批评性审阅、统计分析、获取研究经费、行政技术材料支持、指导、支持性贡献

利益冲突

所有作者声明无利益冲突

历史

出版日期：2024-03-15

收稿日期：2023-07-25

本文编辑

曹安来

Tumor

Clinical efficacy of tirellizumab combined with chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer

Liu Xiaofeng, Pan Xinfu, Lu Jie

Published 2024-03-15

Cite as Chin J Prim Med Pharm, 2024, 31(3): 347-352. DOI: 10.3760/cma.j.cn341190-20230725-00028

Abstract

Objective

To investigate the efficacy of tirellizumab combined with chemotherapy in the treatment of advanced non-small cell lung cancer and its effect on immune function and quality of life in patients.

Methods

In this retrospective case-control study, we analyzed the clinical data of 104 patients with advanced (stages III and IV) non-small cell lung cancer who received treatment at Zhoushan Hospital between May 2021 and June 2022. These patients were divided into two groups: group A (n = 52) and group B (n = 52), based on the treatment methods utilized. Patients in group A received chemotherapy with gemcitabine plus cisplatin or pemetrexed plus cisplatin. Meanwhile, patients in group B were treated with tirellizumab combined with chemotherapy regimens of gemcitabine plus cisplatin or pemetrexed plus cisplatin, with 21 days as a treatment cycle. Both groups of patients received three cycles of treatment. The short-term efficacy was compared between the two groups. Additionally, serum levels of tumor markers, immune function indexes, quality of life score, and incidence of adverse reactions were compared between the two groups before and after treatment.

Results

The short-term response rate in group B was significantly higher than that in group A [51.92% (27/52) vs. 32.69% (17/52), Z = 4.11, P < 0.001]. When compared with pretreatment levels, serum levels of tumor markers and the percentage of CD8⁺ cells decreased in both groups after treatment. Notably, the serum levels of tumor markers and the percentage of CD8⁺ cells were significantly lower in group B compared with group A (all P < 0.05). Moreover, after treatment, the percentage of CD4⁺ cells, the ratio of CD4⁺/CD8⁺ cells, functional subscale, symptom subscale, and total score increased significantly compared with pretreatment levels (all P < 0.05) and were significantly higher in group B compared with those in group A (all P < 0.05). The incidence of adverse events in group B was significantly higher than that in group A [44.23% (23/52) vs. 21.15% (11/52), χ² = 6.29, P = 0.012].

Conclusion

Tirelizumab combined with chemotherapy is effective for advanced non-small-cell lung cancer. The combined therapy can lower serum levels of tumor markers, restore immune function, and improve overall quality of life.

Key words:

Carcinoma,non-small-cell lung; Antineoplastic agents; Antineoplastic combined chemotherapy protocols; Biomarkers, tumor; Immunity,cellular; Quality of life; Tirelizumab

Contributor Information

Liu Xiaofeng

Department of Pharmacy, Zhoushan Hospital, Zhoushan 316021, Zhejiang Province, China

Pan Xinfu

Department of Thoracic and Cardiac Surgery, Zhoushan Hospital, Zhoushan 316021, Zhejiang Province, China

Lu Jie

Department of Pharmacy, Zhoushan Hospital, Zhoushan 316021, Zhejiang Province, China

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