CHB临床治愈是肝病领域研究的热点和难点，是医师和乙型肝炎患者共同追求的目标。前期国内外学者的探索和众多真实世界研究提示部分优势患者可以达到临床治愈，但如何挖掘和扩大可望临床治愈人群，现有抗病毒药物如何优化组合，如何开发新的临床治愈的药品，是亟需研究的课题，本研究对CHB患者临床治愈的现状和未来的方向进行述评。

以往CHB患者达到治愈的案例不多，极少数发生在使用口服NAs或者干扰素的患者中^[1,2]，未能引起重视。随着国内学者的不断坚持探索，逐步发现优势人群使用干扰素能够实现较高的临床治愈率^[3,4]。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》建议部分适合的患者追求临床治愈，并在指南层面上明确提出临床治愈的概念：抗病毒治疗后，持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变^[5]。随后2017年欧洲肝病研究学会(European Association for the Study of the Liver, EASL)指南及2018年美国肝病研究学会(American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD)指南均提出与临床治愈概念相接近的功能性治愈概念^[6,7]。2019年，美国国立卫生研究院成立工作组并发布《乙型肝炎治愈策略研究计划》，推进乙型肝炎治愈(hepatitis B cure)的进一步研究^[8]。我国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》则对临床治愈的概念作出调整，删除对肝组织学的描述，同时指出临床治愈的优势人群的临床特征^[9]。《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》进一步指出部分儿童CHB患者也可追求临床治愈^[10]。CHB临床治愈已经成为全球肝病领域公认、可行的治疗目标。

慢性HBV感染是全球性的严重公共健康问题，威胁着2.96亿例慢性HBV感染者^[11]。2016年6月WHO提出，到2030年将病毒性肝炎新发感染率降低90%,将相关病死率降低65%^[12]。我国一般人群HBsAg阳性率为6.1%，慢性HBV感染者约8 600万例^[13]，占全球病例数近30%，每年肝癌新发病例和病死病例均接近40万例，约占全球的一半，其中80%以上是由慢性HBV感染所导致，是全球CHB疾病负担最严重的国家。因此，如何降低乙型肝炎相关性肝癌的发病率是消除乙型肝炎危害的关键。多个研究表明CHB患者获得临床治愈后，其5年或5年以上累积肝癌的发生率仅为1.5%(0～1.88%)，而没有取得临床治愈者可达5.66%。与此同时，获得CHB临床治愈者可以实现安全停用NAs，减轻社会和个人负担，对我国CHB防控事业有重大的现实意义。

目前国内外指南推荐的抗HBV药物有两大类：NAs和干扰素。NAs服用方便，强效抑制HBV DNA，目前我国使用的一线药物包括恩替卡韦、富马酸替诺福韦酯、富马酸丙酚替诺福韦及艾米替诺福韦，安全性高，低耐药或零耐药，长期服用能够有效控制疾病的进展，促进HBeAg阳性CHB患者HBeAg血清学转换，降低慢性HBV感染者HBsAg水平，但其HBsAg阴转率低，NAs单药治疗48～52周的HBeAg阴转率仅0～3%^[14]。

虽然有研究发现，使用NAs治疗的部分人群停药后的HBsAg清除率高于持续用药者，但良好的预后主要集中在高加索人群，亚洲人群仅为(0～3.8%)/年^[15]。同时，患者停药后可能出现肝炎活动，甚至发生肝衰竭，其长期预后堪忧，不宜推广。干扰素作为免疫调节剂，在提升HBsAg转阴率方面虽然优于NAs，但初治患者单用聚乙二醇干扰素(pegylated interferon, Peg-IFN)治疗48周，停药24周的HBsAg阴转率仅为2.3%～3%。在尚无乙型肝炎治愈新药的情况下，国内外学者只能通过合理使用现有的抗病毒药物，在实现乙型肝炎的临床治愈(功能性治愈)的路上进行探索。

一项观察性研究表明，NAs治疗后加用长效干扰素有助于HBsAg清除^[16]; Ouzan等^[17]的前瞻性研究发现，长期NAs治疗控制稳定的患者加用长效干扰素显著提高HBsAg清除效果；一项针对HBeAg阴性、HBV DNA持续不可测的CHB的随机、对照、开放标签研究显示，加用Peg-IFN比持续单用NAs能更有效地降低HBsAg水平^[18]。"HBeAg阳性CHB患者中从恩替卡韦转用Peg-IFN α-2a的随机开放标签试验"(OSST试验)和"Peg-IFN α-2a在NAs部分反应的HBsAg消失研究"(NEW SWITCH研究)分别针对HBeAg阳性及HBeAg阴性CHB患者，结果显示换用长效干扰素能显著提高HBsAg清除率^[3,19]。另外一项前瞻性研究发现，恩替卡韦经治后获得HBeAg阴转的患者，序贯长效干扰素能获得15%的HBsAg转阴率^[20]。这些研究对HBsAg转阴的相关因素进行分析，得到的一致结论是，经治患者的HBsAg水平越低，其临床治愈率越高。

2018年4月18日，全国近400家单位参与的《中国慢性乙型肝炎临床治愈(珠峰)工程项目》(以下简称"珠峰项目")正式启动，截至2023年5月31日，入组患者为30 087例。该项目纳入NAs治疗1年以上，HBeAg阴性、HBV DNA<100 IU/mL且HBsAg≤1 500 IU/mL的人群，中期结果表明48周遵循研究方案(per-protocol, PP)人群分析的临床治愈率高达33.2%^[21]。基于"珠峰项目"研究队列所开展的系列性研究验证了基线HBsAg水平、治疗后12/24周HBsAg的下降幅度及治疗12周的ALT水平等临床指标对48周治愈率的良好预测作用^[22]；实现HBsAg转阴后，巩固治疗12～24周的抗-HBs效价显著高于巩固治疗<12周的患者，而且抗-HBs≥100 mIU/mL者其复发率明显低于抗-HBs阴性者^[23]；对治愈患者进行肝组织cccDNA检测，发现部分患者cccDNA被完全清除，提示完全治愈的可行性^[24]。在"珠峰项目"的示范性作用下，多项有关CHB临床治愈的全国性临床研究陆续开展。

除NAs经治群体之外，针对非活动性HBsAg携带者(inactive HBsAg carriers, IHC)临床治愈的研究日益丰富，我国多项有关IHCs的研究提示优势人群的临床治愈率基本在25%以上，部分极低HBsAg水平(HBsAg<10 IU/mL)患者的临床治愈率高达90%以上^{[25,26,27,28]}。我国目前正在推进的两项大型全国多中心临床研究——Peg-IFN α-2b治疗非活动性CHB的真实世界研究(容愈项目)和非活动期HBeAg阴性慢性HBV感染者临床治愈真实世界研究(星光计划)，均是针对IHC人群，必将为CHB临床治愈提供更多的循证医学证据。除此之外，国内外学者正在探索临床治愈新的优势人群，包括儿童、代偿期肝硬化患者、产后妇女、低病毒血症患者等，这些研究的成果将进一步丰富乙型肝炎治愈的经验和策略。

在乙型肝炎治愈的探索道路上，国内外研究人员均在全力以赴，新型药物的研发将为乙型肝炎治愈带来新的希望。目前有数十种在研新药，分为直接抗病毒药物和免疫调节类药物，包括RNA抑制药物(小干扰RNA和反义RNA)、病毒进入细胞抑制剂、衣壳组装调节剂、HBsAg分泌抑制剂、靶向cccDNA类药物、治疗性疫苗、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂等。上述药物在早期的研究中表示出强大的抑制HBV DNA、降低甚至清除HBsAg的能力：小干扰RNA药物VIR-2218与Peg-IFNα联合治疗24周的HBsAg平均下降2.9 lg IU/mL^[29]；贝匹罗韦森(bepirovirsen)的Ⅱ期临床试验中，每周服用300 mg反义寡核苷酸药物贝匹罗韦森，连续24周，停药后观察24周，9%～10%的参与者可获得持续的HBsAg和HBV DNA转阴，显示良好的疗效和安全性^[30]，目前正在全球进行Ⅲ期多中心临床试验。1剂单克隆抗体VIR-3434可使HBsAg降低2 lg IU/mL以上^[31]，而在EASL2023会议上公布VIR-3434联合VIR-2218(靶向HBx的siRNA类药物)治疗结束后48周，并未发现HBsAg清除病例，但各队列相比基线的平均HBsAg有约1 lg IU/mL的降幅^[32]。尽管目前有许多在研发的新药，但主要处于临床前期至Ⅱ期临床研究，仅少数进入Ⅲ期临床研究。因此，需要进一步加大新药的研发力度及投入，推动临床研究的进展，加快新药审批流程。

经过数十年的发展，CHB的治疗进入高速发展的阶段，逐步迎来治愈的曙光。然而，现有的治疗方案和在研发药物的整体效果不够理想，仅能使少部分患者实现临床治愈。追求治愈需要广大科学家、医务工作者从以下几个方面进行努力：①多种作用机制药物的联合治疗策略。既往研究发现，HBV DNA及病毒抗原成分对宿主免疫系统带来持续抑制作用，而宿主免疫对于清除HBV、实现临床治愈是关键因素。围绕HBV感染人体的全生命周期，深入探讨HBsAg大蛋白、中蛋白、HBcAg等病毒蛋白在HBV复制、免疫抑制和发病机制及与宿主免疫互相作用关系，以挖掘新的治疗靶点。通过研制新药和(或)优化现有药物的不同联合治疗策略，从抑制病毒及重建宿主免疫功能着手，提高临床治愈率。②靶向cccDNA的治疗药物和(或)技术方案。肝细胞内cccDNA的存在是HBV长期感染的根源，目前的抗病毒药物均无法清除cccDNA，以致于难以达到转阴及解决停药后复发率高等问题。结合HBV和宿主基因背景，在分子水平上解析cccDNA形成、转录及降解的生物学行为，研发靶向cccDNA的药物及治疗方案，为实现CHB的完全治愈奠定基础。③整合在宿主基因组的HBV DNA并不能转录及翻译出有感染性的HBV大球形颗粒(Dane颗粒)，但能持续产生独立于cccDNA模板的HBsAg。在HBeAg阴性的CHB患者中HBsAg主要来自整合HBV，在HBeAg阳性的患者中亦可以观察到有部分HBsAg来自整合HBV。由此可见，整合HBV是迈向CHB彻底治愈的最后一道壁垒。利用RNA测序、规律间隔成簇短回文重复序列/规律间隔成簇短回文重复序列相关蛋白系统9(clustered regularly interspaced short palindromic repeats/CRISPR associated protein 9, CRISPR/Cas9)及全基因组关联研究等新技术，探索整合在宿主基因中的HBV DNA对于宿主免疫抑制，感染慢性化，肿瘤发生、发展的机制，进一步丰富CHB治愈的理论体系，将为最终消除乙型肝炎提供有力依据。除此之外，达到乙型肝炎临床治愈后的长期预后，HBsAg转阴后复阳率、机制和处置需要长期的追踪和研究。此外，如何把非优势人群转化为优势人群，进一步扩大临床治愈的效果也是需关注的问题。