肝细胞癌（简称肝癌）易侵犯门静脉系统，10%~40%肝癌患者在初诊时已合并肉眼可见门静脉癌栓。在欧美国家，众多肝癌诊治指南将肝癌合并肉眼可见门静脉癌栓定义为进展期肝癌，故推荐该部分患者进行系统治疗。而在亚洲国家，外科医师对于肝癌合并门静脉癌栓的处理方式更加积极，认为其并不是手术绝对禁忌证。目前，关于肝癌合并门静脉癌栓的治疗，尚无全球性共识或标准指南。肝移植是不可切除肝癌的根治性治疗措施，但肝癌合并门静脉癌栓患者行肝移植后肿瘤复发率高，故肝癌合并门静脉癌栓患者一度被视为肝移植的禁忌证。此外，肝癌合并门静脉癌栓常被认为存在肿瘤肝外转移。但临床实践中，在无有效治疗措施的情况下，越来越多的肝癌合并门静脉癌栓患者转向寻求肝移植并最终成功进行了手术。与此同时，诸多研究表明在合理选择受体的前提下，肝移植可以使肝癌合并门静脉癌栓患者生存受益。尤其是同其他治疗方案比较，在采用降期治疗（包括三维适形放疗、经肝动脉化疗栓塞、立体定向体部放疗、经肝动脉放疗栓塞、经肝动脉灌注化疗等）成功的肝癌合并门静脉癌栓患者中继续行肝移植可使患者获得更佳预后。鉴于肝移植在肝癌合并门静脉癌栓患者中的治疗争议显著，笔者深入阐述肝癌合并门静脉癌栓肝移植治疗进展，主要包括肝癌合并门静脉癌栓诊断和分型、支持肝移植证据以及反对肝移植理由。
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肝细胞癌（以下简称肝癌）是常见的恶性肿瘤之一，在恶性肿瘤相关死亡原因中位居第4位［1］。肝癌易侵犯门静脉系统，因此常合并门静脉癌栓。据报道，10%~40%肝癌患者在初诊时已合并肉眼可见门静脉癌栓［2, 3］。在欧美国家，众多肝癌诊治指南将肝癌合并肉眼可见门静脉癌栓定义为进展期肝癌，患者中位生存时间为2.0~12.0个月，故推荐该部分患者进行系统治疗［3, 4］。而在亚洲国家，外科医师对于肝癌合并门静脉癌栓的处理方式明显更加积极，认为其并不是绝对手术禁忌证［5, 6］。如在中国香港，对单发肿瘤长径≤5 cm伴有门静脉左支或右支癌栓的肝癌，在分期上被定义为Ⅱb~Ⅲa期，推荐的根治性治疗措施为手术切除［7］。目前，关于肝癌合并门静脉癌栓的治疗，尚无全球性共识或标准指南。
肝移植是不可切除肝癌的根治性治疗措施，但肝癌合并门静脉癌栓患者行肝移植后肿瘤复发率高，故肝癌合并门静脉癌栓患者一度被视为肝移植的禁忌证。此外，肝癌合并门静脉癌栓常被认为存在肿瘤肝外转移，即归为系统性疾病。但临床实践中，在无有效治疗措施的情况下，越来越多的肝癌合并门静脉癌栓患者转向寻求肝移植并最终成功进行了手术。与此同时，诸多研究表明在合理选择受体的前提下，肝移植可以使肝癌合并门静脉癌栓患者生存受益。尤其是同其他替代治疗方案比较，在采用降期治疗（包括三维适形放疗、经肝动脉化疗栓塞、立体定向体部放疗、经肝动脉放疗栓塞、经肝动脉灌注化疗等）成功的肝癌合并门静脉癌栓患者中继续行肝移植可使患者获得更佳的预后。鉴于肝移植在肝癌合并门静脉癌栓患者中的治疗争议显著，笔者深入阐述肝癌合并门静脉癌栓肝移植治疗进展，主要包括肝癌合并门静脉癌栓诊断和分型、支持肝移植证据以及反对肝移植理由。
肝癌合并门静脉癌栓的诊断方法包括超声、增强对比超声、CT及MRI检查。其中，增强对比超声具有简便、廉价等特点，在辨别门静脉癌栓与门静脉血栓方面具有较好的灵敏度和特异度（门静脉癌栓在动脉期强化明显，在门静脉期、延迟期消退明显，与肝癌病灶特征相似）。此外，增强CT、增强MRI及PET/CT检查均有助于肝癌合并门静脉癌栓的鉴别诊断，且具有较好的灵敏度和特异度［8, 9, 10］。肝癌门静脉癌栓分型对于疾病治疗方案选择十分重要，同时在一定程度上有助于判断患者预后。目前，国际上有2种肝癌合并门静脉癌栓分型，分别为日本Vp分型和中国程氏分型。1987年日本肝癌研究协会将肝癌门静脉癌栓分为：Vp0型（无门静脉癌栓）、Vp1型（远端门静脉癌栓，且癌栓不在门静脉主干二级分支）、Vp2型（癌栓在门静脉主干二级分支）、Vp3型（癌栓在门静脉主干一级分支）、Vp4型（癌栓在门静脉主干）［11, 12, 13］。2007年提出的程氏分型将肝癌门静脉癌栓分为：Ⅰ型（癌栓位于肝段或肝叶门静脉）、Ⅱ型（癌栓位于门静脉左/右支）、Ⅲ型（癌栓位于门静脉主干）、Ⅳ型（癌栓累及肠系膜上静脉）［14］。
虽然肝癌合并门静脉癌栓超出目前众多肝癌肝移植标准，但随着局部治疗、免疫治疗、系统治疗等降期措施的不断发展，越来越多肝癌合并门静脉癌栓的患者经降期治疗后可满足肝癌肝移植标准并已取得较好预后。目前支持肝癌合并门静脉癌栓行肝移植治疗的相关观点及临床证据如下。
与手术切除比较，肝移植可以使肝癌合并门静脉癌栓患者获得更佳预后。Ma等［15］针对肝癌合并门静脉癌栓患者（Vp2型、Vp3型）进行临床研究。其结果显示：倾向评分匹配后，手术切除组患者（30例）1、3、5年总生存率分别为51.8%、19.6%、9.8%，而肝移植组患者（10例）1、3、5年患者总生存率分别为80.0%、70.0%、70.0%。同上述结果类似。Lv等［16］针对肝癌合并门静脉癌栓患者（Vp1型、AFP>200 μg/L）进行研究。其结果显示：手术切除组患者（18例）中位总生存时间为9.8个月、中位无进展生存时间为2.1个月，而肝移植组患者（18例）中位总生存时间为23.6个月、中位无进展生存时间为18.0个月。
门静脉癌栓是局灶性而不是弥漫扩散的状态，主要是指癌栓累及门静脉一级及二级分支，同时患者具有AFP水平低、PET/CT检查中低18氟-脱氧葡萄糖摄取以及肿瘤体积小等特征［17］。对于以上肝癌合并门静脉癌栓患者，与姑息或系统治疗比较，肝移植可以获得更佳预后。Lee等［18］基于11例肝癌合并门静脉癌栓患者（7例为Vp2型、Vp3型，4例为Vp4型）进行活体肝移植的研究结果显示：患者肝移植后1、3、5年总生存率分别为72.7%、63.6%、63.6%，1、3、5年无瘤生存率分别为63.6%、45.5%、45.5%。同时，该研究提出门静脉主干癌栓、高AFP评分、PET/CT检查中18氟-脱氧葡萄糖高摄取以及肿瘤体积增大等，是肝移植后肿瘤复发的危险因素。与上述研究结果一致，Yu等［19］基于176例肝癌合并门静脉癌栓患者进行肝移植预后分析。其研究结果显示：肝癌合并肝段门静脉癌栓组患者肝移植后1、3、5年总生存率分别为88.0%、78.3%、78.3%，1、3、5年无瘤生存率分别为60.2%、45.8%、45.8%；肝癌合并肝叶门静脉癌栓组患者肝移植后1、3、5年总生存率分别为77.4%、51.6%、51.6%，1、3、5年无瘤生存率分别为54.8%、46.2%、46.2%；移植前高AFP水平与肝移植后预后不良有关。Choi等［20］基于34例肝癌合并门静脉癌栓患者（27例癌栓累及肝段、7例癌栓累及肝叶）行活体肝移植的研究结果显示：患者肝移植后1、3、5年总生存率分别为78.9%、69.7%、63.3%，1、3、5年无瘤生存率分别为59.5%、52.9%、52.9%；进一步行亚组分析发现，7例癌栓累及肝叶门静脉的肝癌患者，其1、3、5年总生存率分别下降至71.4%、14.3%、14.3%，1、3、5年无瘤生存率分别下降至28.6%、14.3%、14.3%。因此，该研究推断肝移植适用于伴有肝段门静脉癌栓的肝癌患者，而不适用于伴有肝叶门静脉癌栓的患者。随后，Sha等［21］基于46例肝癌合并门静脉癌栓患者的研究结果显示：与肝癌伴肝段门静脉癌栓比较，肝癌伴肝叶门静脉癌栓患者肝移植后预后明显下降。故其亦提出肝移植适用于伴有肝段门静脉癌栓的肝癌患者，而不适用于伴有肝叶门静脉癌栓患者。
门静脉癌栓对放射治疗为基础的降期治疗方案反应敏感（主要表现为癌栓局部或完全消退），进而使肝癌合并门静脉癌栓患者重新被列入肝移植排队名单中。降期方案包括选择性内放射治疗、外照射放疗、立体定向体部放疗，同时结合或不结合TACE以及其他降期治疗策略（如系统治疗）［17］。Soin等［22］在肝癌合并门静脉癌栓患者中应用立体定向体部放疗为基础的降期治疗方案，然后进一步行活体肝移植。其研究结果显示：（1）以放射治疗为基础的降期治疗方案在肝癌合并门静脉癌栓中降期成功率为63%（27/43）。（2）未行降期治疗组患者（20例）肝移植后1、5年总生存率分别为80%、48%，1、5年无瘤生存率分别为63%、40%；行降期治疗组患者（23例）肝移植后1、5年总生存率分别为82%、57%，1、5年无瘤生存率分别为77%、51%。（3）同期肝癌合并门静脉癌栓患者，仅行索拉非尼治疗方案患者1年生存率为0，而行索拉非尼联合经肝动脉放射栓塞或立体定向体部放疗治疗患者2年生存率为17%。（4）术前AFP水平低下、降期治疗中AFP水平下降明显以及肿瘤分化程度良好均与预后呈正相关。同时，Soin等［17］按照上述方案对36例肝癌合并门静脉癌栓患者（20例为Vp1~Vp2型，16例为Vp3~Vp4型）在活体肝移植前进行中位时间为12（8~23）周的降期治疗，肝移植后中位随访时间为28个月。其研究结果显示：患者肝移植后1、5年总生存率分别为88%、57%，1、5年无瘤生存率分别为79%、61%（其中12例生存时间>3年，5例患者生存时间>5年）。此外，Lee等［18］基于17例肝癌伴有大血管侵犯（包括门静脉左支、门静脉右支或门静脉主干患者）患者先行三维适形放疗与动脉化疗栓塞降期治疗。其研究结果显示：（1）门静脉癌栓完全缓解率为82.4%，其中10例患者在移植前已到达米兰标准。（2）6例患者成功行肝移植，放射治疗至肝移植的中位时间为5.1个月。（3）肝移植后，患者1、3年总生存率分别为87.4%、60.5%，1、3年无瘤生存率分别为70.6%、57.8%。此外，Levi Sandri等［23］对4例肝癌合并门静脉癌栓患者（3例为Vp1型、1例为Vp3型）应用钇90微球放疗栓塞为基础的降期治疗方案。其研究结果显示：（1）钇90放疗栓塞至肝移植的平均时间为15.86个月，门静脉癌栓完全消退率为100%。（2）肝移植后患者总生存时间为6.0~76.3个月。
肝癌合并门静脉癌栓患者成功降期治疗后行肝移植可使患者明显生存获益。Serenari等［24］基于17例肝癌合并门静脉癌栓（Vp1~Vp3型）患者移植前行钇-90肝动脉放疗栓塞术降期治疗的前瞻性研究结果显示：（1）因降期治疗失败而未进行肝移植组患者（12例）1、3、5年总生存率分别为66.7%、33.3%、0，而降期治疗成功（影像学评估肿瘤病灶在6个月中达到完全或持续缓解）后进行肝移植组患者（5例）1、3、5年总生存率分别为80.0%、80.0%、60.0%。（2）而在无进展生存率方面，因降期治疗失败而未进行肝移植组患者1、3年疾病无进展生存率分别为41.7%、0，而降期治疗成功后行肝移植组患者1、3疾病无进展生存率分别为100%、50.0%。Choi等［25］对肝癌合并门静脉癌栓患者（Vp1~Vp3型）进行研究。其结果显示：倾向评分匹配后，仅行放射治疗而不行肝移植组患者（10例）中位生存时间仅为12.2个月，而三维适形放疗与动脉化疗栓塞联合降期治疗后行肝移植组患者中位生存时间为32.5个月，两组患者中位生存时间比较，差异有统计学意义（P<0.01）。Han等［26］对8例肝癌合并门静脉癌栓患者（Vp3~Vp4型）行放化疗联合肝动脉灌注化疗后活体肝移植。其研究结果显示：（1）癌栓完全缓解率为100%。（2）患者肝移植术后1年内疾病无进展生存率为87.5%。（3）患者肝移植术后中位生存时间为33个月。而在不可切除肝癌REFLECT研究中，靶向药物仑伐替尼组患者中位生存时间仅为13.6个月，索拉非尼组患者中位生存时间仅为12.3个月［27］。同样，在不可切除肝癌IMBrave150研究中，一线治疗方案阿替利珠单克隆抗体联合贝伐珠单克隆抗体组患者中位生存时间为19.2个月，一线治疗方案索拉非尼组患者中位生存时间为13.4个月［28］。
因此，肝癌合并门静脉癌栓不应均被视为播散性疾病（即肿瘤肝外转移），尤其是积极的、适量的放射治疗可使癌栓消退，进而使成功降期治疗后的患者符合肝移植标准。此外，与其他治疗措施（手术切除、靶向治疗、免疫治疗、经动脉放射栓塞、立体定向体部放疗）比较，降期治疗联合肝移植可能是肝癌合并门静脉癌栓患者获得长期生存的重要治疗方式。
虽然合理选择肝癌合并门静脉癌栓患者，联合或不联合积极降期治疗后进行肝移植已取得相对可观的预后效果，但是目前尚不能将肝癌合并门静脉癌栓患者列为肝移植适应证，反对理由如下：
众多指南不支持肝癌合并门静脉癌栓患者行肝移植。依据BCLC分期及治疗指南，肝癌合并门静脉癌栓在分期上属于BCLC C期，在治疗方法上应采取系统治疗［4］。此外，美国肝病学会《肝细胞癌治疗指南》以及欧洲肝病学会《肝细胞癌管理临床时间指南》均未推荐肝癌合并门静脉癌栓在降期治疗后行肝移植［29, 30］。Xu等［31］对24例肝癌合并门静脉癌栓患者进行公民逝世后器官捐献肝移植，并将移植效果与同期24例行手术切除患者进行效果比较。其结果显示：（1）患者肝移植后1、2年整体生存率分别为29.5%、23.6%，手术切除后1、2年整体生存率分别为22.2%、14.8%。（2）肝移植组患者肿瘤复发率高达66.7%。Yang等［32］对75例肝癌合并门静脉癌栓患者（47例Vp2~Vp3型，28例Vp4型）行公民逝世后器官捐献肝移植的研究结果显示：Vp2~Vp3型组患者肝移植后3年整体生存率、3年无复发生存率分别为65.4%、40.0%，Vp4型组患者上述指标分别为30.6%、21.4%。此外，Zhou等［33］对121例肝癌合并门静脉癌栓患者分别行肝移植、TACE、肝切除联合癌栓切除术、肝切除+癌栓切除术联合门静脉化疗以及保守治疗。其结果显示：患者肝移植后1、3年总生存率分别为30.0%、10.0%，其较行肝切除+癌栓切除联合门静脉化疗方案患者预后效果差（1、3年总生存率分别为70.0%、20.0%）。此外，Sha等［21］对肝癌合并门静脉癌栓患者进行公民逝世后捐献肝移植的研究结果显示：肝癌伴微血管侵犯组患者（52例）肝移植后1、3、5年总生存率分别为93.6%、82.1%、79.5%，1、3、5年无复发生存率分别为84.0%、73.7%、70.5%；而肝癌伴门静脉癌栓组患者（35例为肝叶门静脉癌栓、11例为肝段门静脉癌栓）肝移植后1、3、5年总生存率分别为80.4%、37%、34.8%，1、3、5年无复发生存率分别为67.3%、40.4%、40.4%。以上研究结果均表明：肝癌合并门静脉癌栓肝移植预后效果欠佳。与索拉非尼单药或其他治疗策略比较，尽管多项临床研究结果支持积极降期治疗联合肝移植可使肝癌合并门静脉癌栓患者生存获益［17］。但仍需高质量循证医学证据进一步证明肝癌合并门静脉癌栓肝移植治疗效果。
肝癌合并门静脉癌栓肝移植前的降期治疗方案尚不明确。上述诸多临床研究中提及术前降期治疗，但是降期治疗方案多样，而且不同患者以及肿瘤对降期治疗方案反应不同，进而带来不同的治疗效果。因此，肝癌合并门静脉癌栓患者移植前降期标准方案仍有待进一步明确，即针对肝癌合并门静脉癌栓患者的最佳移植前降期治疗方案［17］。此外，上述研究中未进行移植前降期治疗且患者预后亦较满足米兰标准患者的肝移植预后差。因此，在供肝短缺、缺乏足够循证医学证据以及标准降期治疗方案情况下，公民逝世后捐献供肝应优先分配给最大潜在受益人群，即满足肝癌肝移植标准的排队患者。
自1996年米兰标准用于肝癌肝移植以来，世界范围内相继提出了多种肝癌肝移植扩大标准，但肝癌合并大血管侵犯均未被视为符合肝移植适应证。扩大肝癌肝移植标准的目的是使更多的肝癌患者可以从肝移植中获益，但是前提是扩大标准后患者生存率应与满足米兰标准患者的生存率相当。而合并大血管侵犯的肝癌行肝移植治疗，其移植后效果较差（中位生存时间为2~12个月）［3］。虽然近期越来越多的证据表明：系统治疗和（或）局部治疗后，肝癌合并门静脉癌栓患者可以从肝移植中获益。然而，是否可以将部分肝癌合并门静脉癌栓纳入肝癌肝移植适应证仍是当前争论的焦点。与严格按照标准选择的肝癌受者比较，部分肝癌合并门静脉癌栓患者（如Vp1型）行肝移植后预后略差，但该效果却较其他姑息治疗明显更佳。虽然活体肝移植可获得伦理支持，但是否适用于肝癌合并门静脉癌栓患者仍值得思考。
在排除肝外转移前提下，肝癌合并门静脉癌栓可以从肝移植中获益。因此，可以考虑应用液体活检（如检查循环血中肿瘤细胞）等方法选择合适的患者进行肝移植。此外，优化肝移植前降期治疗方案也可以使更多的肝癌合并门静脉癌栓患者获益。降期治疗方案不应局限于放射治疗，还应包括可耐受的系统治疗、免疫治疗等［17］。目前，尚不能将肝癌合并门静脉癌栓患者视为肝移植适应证。但近期有学者提出以下观点：（1）以下情况不应行肝移植：伴有肝外转移灶；伴有大血管侵犯患者未行移植前降期治疗，而直接行肝移植；大血管侵犯降期治疗失败。（2）以下情况为肝移植相对禁忌证：Vp4型门静脉癌栓、门静脉癌栓与肝静脉癌栓并存；确诊肝癌合并门静脉癌栓时AFP和（或）维生素K缺乏或拮抗剂-Ⅱ诱导的蛋白质水平极高，或在肝移植排队等待期间进行性升高［34］。此外，Assalino等［35］对30例肝癌合并大血管侵犯患者（7例Vp1型、12例Vp2型、5例Vp3型、4例肝静脉侵犯、2例腔静脉侵犯）进行降期治疗（TACE、选择性内放射治疗、手术切除等）后行肝移植治疗效果研究。其结果显示：肝移植前AFP水平下降至10 μg/L的患者适合行肝移植，且可以取得可观预后（患者肝移植后5年总生存率为83.3%、5年无复发生存率为71.8%）。
综上，针对肝癌合并门静脉癌栓患者，积极行移植前降期治疗是有益的。如果病变对降期治疗反应良好（肿瘤标志物水平明显下降），综合评估下，可考虑行肝移植，尤其是活体肝移植。笔者期待：肝癌合并门静脉癌栓肝移植的相关争议在移植界同道的共同努力下能够得以解决，即明确肝癌合并门静脉癌栓适合肝移植人群及标准化降期治疗方案，以达到患者最佳预后。
吕国悦. 肝细胞癌合并门静脉癌栓肝移植治疗进展[J]. 中华消化外科杂志, 2024, 23(2): 215-220. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20231130-23223.
作者声明不存在利益冲突
