重症联合免疫缺陷(SCID)起病年龄早，是免疫出生错误中最严重的一种，是儿科急症，延迟识别和检测会造成致命的后果(大都在<2岁死亡)，也会降低造血干细胞移植(HSCT)成功率。SCID新生儿筛查可促进患儿在未出现临床症状之前的早期诊断，但目前国内SCID的新生儿筛查尚未广泛开展，筛查阳性的患儿不能及时被诊断，延迟了HSCT的时间。为此中国优生科学协会妇幼健康管理分会和上海市免疫学会儿科免疫分会组织新生儿筛查、血液、免疫、感染、产科和检验学领域的专家，综合国内外文献，从SCID的新生儿筛查原理和流程、筛查阳性患儿的诊断流程和方法以及HSCT和家庭再生育等方面提出36条诊疗建议。本共识是我国第1部有关SCID的新生儿筛查和筛查阳性患儿诊断和干预共识，目的是早期发现SCID患儿，促进出生后3.5个月内、无症状患儿的早期救治，以提高SCID生存率和降低SCID出生率。
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重症联合免疫缺陷(severe combined immunodeficiency，SCID)是一组罕见的免疫出生错误(inborn error of immunity，IEI)，由于T和/或B细胞发育成熟障碍导致细胞免疫和体液免疫全面受损，患儿对细菌、病毒、真菌和寄生虫等病原体普遍易感[1]。目前依据人口筛查为基础的SCID发病率数据有限，来自美国的数据显示，在活产婴儿中的发病率为1/58 000[2]，远高于以往推测的发病率1/100 000[3]，我国台湾地区的数据显示其发病率为1/131 485(1/63 693～1/271 434)[4]。
该病起病年龄早，是IEI中最严重的一种，是儿科急症，延迟识别和检测会造成致命的后果(大都在<2岁死亡)，也会降低造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)的成功率[5,6]。以人群为基础的新生儿筛查(newborn screening，NBS)主要用于筛查遗传性疾病。2005年，Chan和Puck[7]报道了利用定量聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)法检测滤纸干血片(dry blood spots，DBS)T细胞受体基因切除环(T-cell receptor gene excision circle，TREC)作为SCID的NBS方法，并依据TREC的水平对患有SCID的新生儿在未出现临床症状之前进行早期诊断。HSCT和基因治疗是根治SCID的有效方法。研究显示，在3.5月龄内或出现感染前接受HSCT，即使没有合适的同胞供体，其存活率超过90%，而对于在出生3.5个月后或已经发生严重感染后再进行HSCT，总体存活率下降至70%[8]。NBS可以使SCID患儿在未出现临床症状之前进行早期诊断，并获得及时治疗。
目前，美国等发达国家已广泛开展了SCID的NBS工作，对该病救治起到了积极作用。国内SCID的NBS始于2011年，通过多年来的工作已发现一定量的SCID患儿，但目前该项工作的开展还存在瓶颈：(1) SCID的NBS尚未广泛开展，临床医师和公众对SCID的NBS原理和临床意义认识不足；(2)由于对SCID早期识别方法的认识欠缺，诊断过度依赖于基因突变检测，而基因检测用时长，且检测到致病基因阳性率不足，致使NBS阳性患儿不能及时被诊断，严重影响了患儿进行早期HSCT；(3)由于缺乏对NBS阳性患儿HSCT前准备的认识，未能及时配型，延迟了HSCT的时间，一旦感染或输注未灭活的血制品，大大增加了HSCT的难度，导致HSCT成功率下降；(4)由于儿科临床医师和公众对遗传病的产前诊断认识不足，可能造成家庭再生育SCID患儿的风险。
目前国内针对SCID的NBS尚无标准流程和干预指南或共识。结合上述瓶颈问题，基于我国SCID的NBS和HSCT方面已积累一定经验，流式细胞术(flow cytometry，FCM)在快速和精确诊断SCID方面有了很大进展，基因测序技术的发展也为产前诊断提供了多种选择，中国优生科学协会妇幼健康管理分会和上海市免疫学会儿科免疫分会组织NBS、血液、免疫、感染、产科和检验学领域专家，综合国内外文献，从SCID的NBS原理和流程、NBS阳性患儿的诊断流程和方法、NBS阳性患儿HSCT和家庭再生育等方面提出该病的诊疗建议，目的是早期发现SCID患儿，促进出生后3.5个月内、无症状患儿的早期救治，以提高SCID生存率，降低SCID出生率。
本共识制订初级阶段召集NBS、免疫缺陷病、HSCT和产前诊断专家，通过2次相关会议(分别有5位和10位专家参加)分别对共识相关临床问题进行征集和讨论，形成了共识4个框架和主要问题后，在UpToDate、BMJ、Clinical Evidence、美国国立指南文库(National Guideline Clearinghouse)、循证卫生保健图书馆(Joanna Briggs Institute Library)、Cochrane Library、PubMed等英文数据库以及中国生物医学文献服务系统、中国知网、万方数据库等中文数据库进行系统检索。检索关键词为：severe combined immunodeficiency/SCID/重症联合免疫缺陷、newborn screening/NBS/新生儿筛查、T细胞受体基因切除环、Genotypes/基因型、prenatal diagnosis/产前诊断、flow cytometry、hematopoietic stem cell transplantation、gene therapy、临床实践指南和专家共识等；所有文献检索时限截至2023年6月30日。最终纳入48篇文献和2部教科书，包括指南6篇，专家共识/标准4篇，随机对照试验2篇，观察性研究25篇，综述11篇。然后相关专家就4个框架对所纳入文献进行整合并形成共识初稿。
初稿形成后，又通过1轮扩大的相关专家会议，对共识初稿进行了审议，并就其中的36条建议进行质量评价。证据等级和推荐强度参考2009年牛津循证医学中心制定的证据等级和推荐强度分类(表1)，初步形成了共识推荐方案及相关阐述。国外指南给予A或B类推荐的处理措施，本共识直接引用；对临床循证证据等级不高(Ⅲ级以下)，国外指南给予C类及以下推荐的处理措施，采用德尔菲法形成专家意见共识度，专家对推荐意见可根据赞同程度选择"同意"、"不同意"或"不确定"。最后，通过1轮专家函询和1次共识形成会议，对36条推荐建议达成了专家共识，共识度均>90%。
证据水平分级和推荐强度
Evidence level grading and recommendation strength
证据水平分级和推荐强度
Evidence level grading and recommendation strength
| 推荐强度 | 证据等级 | 治疗或危害相关证据 |
|---|---|---|
| A | Ⅰ a | 同质随机对照试验的系统评价 |
| Ⅰ b | 单个随机对照试验(可信区间窄) | |
| Ⅰ c | "全或无"的病例系列研究 | |
| B | Ⅱ a | 同质队列研究的系统评价 |
| Ⅱ b | 单个队列研究(包括低质量随机对照试验，如随访率<80%) | |
| Ⅱ c | 结果研究或生态学研究 | |
| Ⅲ a | 同质病例-对照研究的系统评价 | |
| Ⅲ b | 单个病例-对照研究 | |
| C | Ⅳ | 病例系列研究(包括低质量队列或病例-对照研究) |
| D | Ⅴ | 基于经验未经严格论证的专家意见或评论或基础实验 |
主要是编码T、B细胞发育过程中的基因突变，导致T、B细胞数目显著减少和功能缺陷[9]。根据基因编码分子参与免疫反应过程不同，将发病机制主要归纳为5类：(1)干、祖细胞早期分化障碍，如AK2突变；(2)细胞代谢产物堆积致淋巴细胞前体死亡增加，如ADA突变；(3)细胞因子信号通路异常，如IL-2RG、JAK3和IL-7RA突变；(4)VDJ重排异常，如RAG1/2、DCLRE1C、PRKDC、NHEJ1和LIG4突变；(5)TCR异常，如CD3D/E/Z、CORO1A和PTPRC突变。其中最常见的是X连锁IL-2RG突变。
共识1：2022年国际免疫学会联合会(International Union of Immunology Societies，IUIS)原发性免疫缺陷病分类委员会的SCID最新分类、突变基因类型、遗传方式、免疫表型和临床特征见表2[10](证据等级：专家共识)。
| 疾病类型(突变基因) | 基因染色体定位 | 遗传方式 | 外周血 | 血清Ig | 相关特征 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| T细胞 | B细胞 | |||||
| 1.重症联合免疫缺陷病(T－B＋SCID) | ||||||
| (1)IL-2受体共有γ链缺陷(IL2RG) | Xq13.1 | XR | ↓↓ | 正常或↑ | ↓ | NK细胞↓ |
| (2)JAK3缺陷(JAK3) | 19p13.1 | AR | ↓↓ | 正常或↑ | ↓ | NK细胞↓ |
| (3)CD45缺陷(PTPRC) | 1q31-32 | AR | ↓↓ | 正常 | ↓ | NK细胞↓、γ/δ T细胞正常 |
| (4)IL-7受体α链缺陷(IL7R) | 5p13.2 | AR | ↓↓ | 正常或↑ | ↓ | NK细胞正常 |
| (5)CD3 δ缺陷(CD3D) | 11q23.3 | AR | ↓↓ | 正常 | ↓ | NK细胞正常、γ/δ T细胞缺如 |
| (6)CD3 ε缺陷(CD3E) | 11q23.3 | AR | ↓↓ | 正常 | ↓ | NK细胞正常、γ/δ T细胞缺如 |
| (7)CD3 ζ/CD247缺陷(CD3Z) | 1q22-q23 | AR | ↓↓ | 正常 | ↓ | NK细胞正常、γ/δ T细胞缺如 |
| (8)Coronin-1A缺陷(CORO1A) | 16p11.2 | AR | ↓↓ | 正常 | ↓ | 胸腺存在、EBV相关B淋巴细胞增殖 |
| (9)LAT缺陷(LAT) | 16q13 | AR | ↓或正常 | ↓或正常 | ↓ | 典型SCID或CID，CID表现为反复感染、肝脾淋巴结大、自身免疫性疾病 |
| (10)SLP76缺陷(LCP2) | 5q35.1 | AR | ↓ | 正常 | IgM↑、IgA↓ | 早发性皮肤脓肿、皮疹、反复感染、自身免疫性疾病 |
| 2.重症联合免疫缺陷病(T－B－SCID) | ||||||
| (1)RAG缺陷(RAG1/2) | 11p13 | AR | ↓↓ | ↓↓ | ↓ | NK细胞数量正常，但移植物排斥反应风险增加，可能是由于NK细胞活化 |
| (2)DCLRE1C(Artemis)缺陷(DCLRE1C) | 10p13 | AR | ↓↓ | ↓↓ | ↓ | NK细胞数量正常，但移植物排斥反应风险增加，可能是由于NK细胞活化，对辐射敏感 |
| (3)DNA PKcs缺陷(PRKDC) | 3q11 | AR | ↓↓ | ↓↓ | 不定 | NK细胞数量正常、对辐射敏感、小头畸形 |
| (4)Cernunnos/XLF缺陷(NHEJ1) | 2q35 | AR | ↓↓ | ↓↓ | ↓ | NK细胞数量正常、对辐射敏感、小头畸形 |
| (5)LIG4缺陷(LIG4) | 13q33-q34 | AR | ↓↓ | ↓↓ | ↓ | NK细胞数量正常、对辐射敏感、小头畸形 |
| (6)腺苷脱氨酶ADA缺陷(ADA) | 20q13.11 | AR | ↓↓ | ↓或进行性↓ | ↓或进行性↓ | NK细胞下降、骨缺损、可有肺泡蛋白沉着症、认知缺陷 |
| (7)AK2缺陷(AK2) | 1p34 | AR | ↓↓ | ↓↓ | ↓ | 网状系统发育不良伴中性粒细胞减少症、耳聋 |
| (8)活化RAC2缺陷(RAC2) | 22q13.1 | ADGOF | ↓↓ | ↓↓ | ↓、抗体对抗原反应性↓ | 反复细菌和病毒感染、淋巴组织增殖；中性粒细胞减少症 |
注：SCID：重症联合免疫缺陷；XR：X染色体隐性遗传；AR：常染色体隐性遗传；AD：常染色体显性遗传；GOF：功能获得性突变；NK：自然杀伤；EBV：EB病毒；CID：联合免疫缺陷
SCID：severe combined immunodeficiency；XR：X-linked recessive；AR：autosomal recessive；AD：autosomal dominant；GOF：gain of function mutation；NK：natural killer；EBV：Epstein-Barr virus；CID：combined immunodeficiency
共识2：通过检测DBS样本中TREC含量的筛查方法，操作简便、特异性强、灵敏度高，可对大部分类型的SCID进行筛查，其特异性>95%[6]。对某些TREC检测可能漏诊的SCID类型，如延迟性腺苷脱氨酶缺陷(adenosine deaminase deficiency，ADA)，可通过检测DBS样本中kappa删除重组切除环(k-deleting recombination excision circle，KREC)[11,12,13]或串联质谱法检测腺苷和2′-脱氧腺苷做出诊断[14](证据等级：Ⅰ b；推荐强度：A)。
TREC是胸腺在发育成熟过程中，编码T细胞受体的基因重组时生成的小片段游离的环状DNA。T细胞分裂过程中TREC不复制，也不受母体淋巴细胞干扰，可间接反映胸腺输出的初始T细胞数量。TREC检测水平越低，表明体内新生成的T细胞数量越少。
共识3：采用荧光定量PCR技术对DBS样本中T细胞TREC DNA进行半定量检测方法[15,16](证据等级：Ⅲa；推荐强度：B)。
SCID的NBS流程包括：健康教育与知情同意、标本采集与递送、实验室检测、阳性病例确诊、治疗与随访等众多环节，具体程序见图1。
注：SCID：重症联合免疫缺陷；DBS：干血片；TREC：T细胞受体基因切除环；HSCT：造血干细胞移植
SCID：severe combined immunodeficiency；DBS：dry blood spots；TREC：T-cell receptor gene excision circle；HSCT：hematopoietic stem cell transplantation
共识4：SCID的NBS为分子标志物筛查，不受蛋白负荷、进食等因素限制，对血片采集时间无特定要求，建议DBS采集时间与我国现行其他NBS相同，即出生后48 h至7 d内采集[17]；常规DBS采集同时增加1个直径8 mm血斑量；早产儿因免疫系统不成熟，TREC水平可能较低，可延迟采血，最迟不宜超过20 d；制备合格的DBS应立即递送(证据等级：专家共识)。
共识5：原DBS标本2次检测TREC含量低于切值(根据各实验室具体参考标准)判为初筛阳性[18]，建议尽快召回复查。高度可疑的患儿建议立即召回以明确诊断，并做必要的保护性隔离措施。依据国内外新生儿疾病筛查经验，自出生进行NBS到确诊实验完成并开始干预，周期建议在<30 d[19,20](证据等级：Ⅱ b；推荐强度：B)。
共识6：NBS假阳性原因：TREC检测敏感性相对高，除SCID外，对造成外周血初始T细胞减少的某些综合征，如DiGeorge综合征、21-三体综合征、18-三体综合征、CHARGE综合征及非免疫系统疾病，如血管渗漏、乳糜性积液等都会引起TREC检测值降低[21]；母亲使用免疫抑制剂(或其他原因)导致的继发性免疫缺陷(如肠淋巴管扩张症)、孕期母体药物或某些病毒暴露引起短暂免疫抑制、早产儿、重症监护病房的新生儿、重度感染等均会存在TREC值偏低的情况，出现筛查结果的"假阳性"[22]，早产儿因免疫系统不成熟，TREC水平可能较低，可每2周检测1次TREC，直至检测结果正常或达到调整胎龄37孕周的参考值(证据等级：Ⅱ b；推荐强度：B)。
共识7：NBS假阴性原因：部分类型的SCID可出现"假阴性"，如IL2RG基因的p.R222C突变等[23]，此类患者的致病与TREC生成无关，NBS可能会漏诊。此外，ADA-SCID的TREC含量可能正常，应检测KREC含量或通过串联质谱技术检测腺苷和脱氧腺苷，避免漏诊[14,24](证据等级：Ⅱ b；推荐强度：B)。
NBS阳性患儿初步评估内容包括临床和实验室2个部分[4,25]。
包括：(1)家族史，如近亲婚配史、婴儿早期夭折史、其他婴儿SCID病史/卡介苗播散病史或有严重感染病史等，应进行详细的家系分析，包括每一代所有成员(至少3代)；(2)体格检查应包括任何畸形特征、感染迹象、卡介苗接种部位是否有红肿和破溃、心脏异常和皮疹或红皮病等。
应包括：(1)完整的血常规；(2)淋巴细胞亚群；(3)血清免疫球蛋白水平。
共识8：以血细胞计数和分类所获得的每毫升血液中淋巴细胞绝对计数(absolute lymphocyte count，ALC)来判断，几乎所有SCID患儿在出生时都有淋巴细胞减少[26]。正常初生新生儿血液的ALC平均值为5.5×109/L，正常下限为2.0×109/L[27]。建议以ALC降低至2.0×109/L作为SCID诊断的准入标准[28,29,30](证据等级：Ⅱ b；推荐强度：B)。
共识9：应用FCM检测NBS阳性新生儿完整的淋巴细胞亚群是最重要的筛查手段，包括CD3＋T细胞、CD3＋CD4＋T细胞、CD3＋CD8＋T细胞、CD19＋B细胞、CD16＋56＋NK细胞、初始型(CD3＋CD4＋CD45RA＋或CD3＋CD8＋CD45RA＋)和记忆型(CD3＋CD4＋CD45RO＋或CD3＋CD8＋CD45RO＋)T细胞[28,29,30,31,32](证据等级：Ⅱ b；推荐强度：B)。
CD3＋T细胞降低是SCID最显著特征。T细胞绝对值降低的标准：<1.0×109/L[30](表3)。
| 类型 | 典型SCID(自体T细胞极低) | 非典型SCID | Omenn综合征 |
|---|---|---|---|
| 标准1 | T细胞极低a(<0.05 ×109/L) | 符合以下2项或2项以上： | >80%CD4＋T细胞为CD45RO＋记忆型细胞 |
| ①T细胞降低b(0.05×109/L～1.00×109/L) | |||
| ②寡克隆T细胞c | |||
| ③TREC检测异常或<20%CD4＋T细胞为CD45RA＋初始细胞 | |||
| 标准2 | 具有致病基因突变(该变异编码的产物对T细胞发育至关重要) | 具有致病基因突变 | 具有致病基因突变 |
| 标准3 | 无法用其他原因解释的T细胞数量减少/和/或TREC检测不到或非常低/或<20%的CD4＋T细胞为CD45RA＋初始细胞 | T细胞增殖功能降低d | 全身皮疹(红皮病表现)且无经胎盘传递而来的母体T细胞 |
| 标准4 | 具有经胎盘传递而来的母体T细胞 | 除外： | 符合以下2项或以上： |
| ①其他SCID类型 | ①EOS升高(>0.8 ×109/L) | ||
| ②具有已知表型的CID | ②IgE升高 | ||
| ③胸腺异常 | ③TREC检测异常 | ||
| ④其他可能导致T细胞减少的疾病 | ④淋巴结大 | ||
| ⑤肝和/或脾大 | |||
| ⑥寡克隆T细胞 | |||
| 诊断标准 | 标准1＋标准2/或标准1＋标准3/或标准4 | 标准1＋标准2＋标准3/或标准1＋标准3＋标准4 | 标准1＋标准2＋标准3＋标准4 |
注：SCID：重症联合免疫缺陷；TREC：T细胞受体基因切除环；CID：联合免疫缺陷；EOS：嗜酸性粒细胞；PHA：植物血凝素；a淋巴细胞亚群测定(包含初始/记忆表型)应至少重复1次，以第2次检测数值为准。在具有致病基因突变的患儿中，2次检测间隔必须至少为1周；在没有致病基因突变的患儿中，至少8周T细胞数量必须保持<0.05×109/L，才能符合典型的SCID，除非需要进行紧急造血细胞移植时，检测间隔才可以缩短至8周之内；bT细胞↓：< 1.0×109/L；c寡克隆T细胞：光谱分型中，≥4个TCR Vβ亚家族中，<5个峰；或≥2个TCR Vβ亚家族中，>2倍正常上限；或高通量测序TCR Vβ可变区呈低香农熵指数；dT细胞增殖功能降低：经PHA、抗CD3或抗CD3/CD28抗体刺激后，T细胞增殖反应<50%正常下限
SCID：severe combined immunodeficiency；TREC：T-cell receptor gene excision circle；CID：combined immunodeficiency；EOS：eosinophils；PHA：phytohemagglutinin；aT-cell subset determination (with naive/memory phenotyping) should be repeated at least once，with the second test used as the criterion value.In patients with an identified pathogenic variant，the interval between tests must be at least 1 week；however，in patients without an identified pathogenic gene variant，the T-cell number must remain <0.05×109/L for at least 8 weeks to qualify as typical SCID due to the potential for spontaneous improvement，with a shorter interval only if urgent hematopoietic cell transplant is required before 8 weeks.bLow T-cell numbers defined as < 1.0×109/L.cOligoclonal T cells as defined by laboratory performing testing，eg，<5 peaks in ≥4 T-cell receptor Vβ families on spectral typing，evidence of expansion of ≥2 T-cell receptor Vβ families to >2×the upper limit of normal for those families，or low Shannon [H] entropy index on high-throughput sequencing of T-cell receptor Vβ variable regions.dReduced proliferation is defined as a proliferative response to PHA，anti-CD3，or anti-CD3/CD28 <50% lower limit of reference range for laboratory
共识10：FCM检测淋巴细胞亚群不仅可以初步诊断SCID，并且可大致确定所属类型。2022年IUIS原发性免疫缺陷病分类委员会对SCID进行了最新分类[10]。首先根据是否存在B细胞(B＋：>400/μL；B－/low：≤400/μL)，将经典SCID分为两大类，即T－B＋SCID和T－B－SCID；再根据是否存在NK细胞(NK＋：>100/μL；NK－/low：≤100/μL)[33]，可以分为T－B－NK＋、T－B－NK－、T－B＋NK＋、T－B＋NK－4种表型。根据表型可初步推测可能的基因突变类型(图2)[34](证据等级：Ⅰ b；推荐强度：A)。
注：SCID：重症联合免疫缺陷；TREC：T细胞受体基因切除环；NK：自然杀伤；AR：常染色体隐性遗传；AD：常染色体显性遗传；GOF：功能获得性突变；XL：X连锁遗传；LOF：功能缺失型突变
SCID：severe combined immunodeficiency；TREC：T-cell receptor gene excision circle；NK：natural killer；AR：autosomal recessive；AD：autosomal dominant；GOF：gain of function mutation；XL：X-linked inheritance；LOF：loss of function mutation
共识11：如新生儿T细胞总数正常，NBS阳性时需要注意SCID患儿可能存在经胎盘传递而来的母体T细胞，称为胎盘母体移植(transplacental maternal engraftment，TME)。可通过检测初始型和记忆型T细胞比例变化进行区分[35]，正常新生儿大约90%的T细胞是初始型T细胞，而SCID患儿经胎盘传递而来的母体T细胞以记忆型T细胞为主。在T细胞明显降低时不需要分析初始/记忆型T细胞(证据等级：Ⅱ b；推荐强度：B)。
共识12：初步评估阳性结果的判定：(1)CD3＋T细胞<0.3×109/L或初始型T细胞<20%；(2)CD3＋T细胞>0.3×109/L、<1.0×109/L，但记忆型T细胞>80%时，要考虑Omenn综合征(具体诊断标准见表3)；(3)如初步评估阳性，则需要进行进一步评估；若T细胞数量正常且初始T细胞数量也正常，则不需要进一步评估[28,29,30](证据等级：专家共识)。
共识13：由于SCID存在细胞免疫和体液免疫缺陷，对于NBS阳性患儿应检测血清免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA和IgE)水平以评估体液免疫[30]。一般血清免疫球蛋白会明显降低，往往小于2 g/L。但是由于新生儿存在母体经胎盘传递来的IgG抗体，6月龄内可能造成IgG检测正常的情况(证据等级：专家共识)。
共识14：为排除人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染所致的继发性T细胞减少，尤其是CD4＋T细胞减少，应进行HIV检测[30](证据等级：专家共识)。
共识15：由于Omenn综合征存在本身扩增的记忆型T细胞(>80%的CD4＋T细胞为CD45RO＋)，但通过FCM检测无法区分增高的记忆型T细胞是TME还是自身扩增的，此时需通过荧光原位杂交法检测全血或分离的CD3＋T细胞中的TME加以区分[30](证据等级：专家共识)。
对于男性患者，可应用荧光原位杂交检测指示母体(女性)细胞的X染色体；目前也推荐使用更敏感的短串联重复标记法进行DNA分型。
共识16：如T细胞数量正常，需判断T细胞是多克隆还是寡克隆，可通过测试T细胞受体多样性进行区分，即通过FCM检测T细胞受体-Vβ，或通过光谱分型或高通量测序对T细胞受体-Vβ互补决定区3进行分析(结果判定见表3注释)。自体寡克隆T细胞增多多见于Omenn综合征，也可以发生来自母体的寡克隆T细胞植入[36](证据等级：Ⅱ b；推荐强度：B)。
共识17：增殖功能降低提示T细胞数量减少或功能失调/缺失。对于T细胞计数中度或严重降低的婴儿，有条件可进行T细胞增殖试验。T细胞增殖功能降低的判定标准：经植物血凝素(phytohemagglutinin，PHA)、抗CD3或抗CD3/CD28抗体刺激后，T细胞增殖功能<50%正常下限[30](证据等级：专家共识)(表3)。
共识18：如淋巴细胞亚群表型为T－B－NK－时，可通过质谱检测ADA活性，以快速诊断ADA-SCID。男性患儿且淋巴细胞亚群表型为T－B＋NK－时，可通过FCM检测T细胞表面CD132(IL-2Rr)；如淋巴细胞亚群表型为T－B＋NK＋时，可通过FCM检测T细胞表面CD127(IL-7 Ra)，以快速诊断相关类型SCID[34](证据等级：专家共识)。
共识19：对于初步评估阳性的患儿需进行二代基因测序(包括全外显子和全基因组测序)。具有多个先天性畸形的患儿应进行大片段缺失和重复序列的检测[10,34](证据等级：专家共识)。
根据2023年原发性免疫缺陷病治疗联盟(Primary Immune Deficiency Treatment Consortium，PIDTC)最新的诊断标准[10]，将SCID分为3类，包括典型SCID、非典型SCID、Omenn综合征。
共识20：典型SCID是指T细胞数量严重低下，往往是由于T细胞发育至关重要的基因(如IL2RG、RAG1、RAG2、ADA、DCLRE1C、IL7R和JAK3等)突变所引起。重要特征是外周血中存在TME，是由于其本身存在T细胞严重缺陷，未能清除通过胎盘被动输入的母体细胞。具体诊断标准见表3[30](证据等级：专家共识)。
共识21：非典型SCID是指T细胞数量、多样性和成熟度部分缺陷，可能是由于典型SCID同一基因(如常见于RAG1、RAG2和ADA)上亚等位基因变异，或尚未确定的缺陷所引起。具体诊断标准见表3[30](证据等级：专家共识)。
共识22：Omenn综合征是非典型SCID的一种形式，特征为患儿本身扩增的记忆型T细胞浸润皮肤和其他组织。皮疹与移植物抗宿主病(graft versus host disease，GVHD)皮疹相似，需排除TME所致GVHD。可由最初的典型或非典型SCID发展而来。诊断需要基因确认(多为RAG1或RAG2突变)。需排除新生儿红皮病相关疾病(如Netherton和DiGeorge综合征)。具体诊断标准见表3[30](证据等级：专家共识)。
共识23：感染控制及预防：SCID患儿一经确诊，应定期输注静脉注射用人免疫球蛋白以减少感染的发生；SCID患儿是卡氏肺孢子虫易感人群，推荐使用复方磺胺甲
唑以预防感染；部分国外指南还推荐使用唑类抗真菌药预防真菌感染[37](证据等级：专家共识)。
共识24：SCID患儿是结核感染高发人群，对于接种卡介苗并发卡介苗病的患儿，应在感染科医师或结核专科医师的指导下进行正规的抗结核治疗；无相关并发症状的患儿移植前需要进行结核病相关评估，包括既往病史(如卡介苗接种史、结核接触史、既往用药史)、详细体格检查(如呼吸系统有无异常和淋巴结及肝脾大小)，并接受结核分枝杆菌潜伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)相关检查，若LTBI筛查阳性，建议移植前开始预防性抗结核治疗[38](证据等级：专家共识)。
共识25：血制品输注：由于SCID患儿T细胞缺乏或功能缺失，在输注未经辐照的普通红细胞或血小板等血制品后，可引起输血相关性GVHD，表现为发热、皮疹、腹泻、肝功能损害和外周血全血细胞减少，病死率高达80%～100%[39]。因此当SCID患儿需输血时，必须输注辐照血(证据等级：专家共识)。
共识26：器官功能监测[37]：SCID患儿移植前需要定期监测各脏器功能，包括肝肾功能、心电图、心彩超、肺功能等；同时定期在眼科、耳鼻喉科和口腔科进行筛查，针对隐匿感染灶和对巨细胞视网膜炎等疾病开展早期干预和治疗(证据等级：专家共识)。
共识27：移植时机：年龄是影响SCID患儿移植预后的独立危险因素，越早移植疗效越好。国外研究显示3.5月龄前移植预后较好[7](证据等级：Ⅱ b；推荐强度：B)。
针对部分在母孕期即获得基因明确诊断患儿，国外也有宫内移植成功的报道[40]。
共识28：供体及干细胞选择[41]：SCID患儿初步评估免疫功能异常时，应即刻进行人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)配型，并开始寻找合适供体，同时积极地采取保护性隔离，对已存在的感染进行积极治疗(证据等级：专家共识)。
首选同胞全相合供体(matched sibling donor，MSD)，也可以选择骨髓库非血缘相合供者(matched unrelated donor，MUD)、非血缘脐血(umbilicol cord blood，UCB)或亲缘半相合供者(mismatched related donor，MMRD)。SCID患儿体重轻、病情急，UCB移植有一定优势；MMRD也较MUD快速易得，在尽快移植方面有较大优势。
共识29：预处理方案：SCID患儿移植预处理方案的选择，需根据基因分型、年龄、感染及脏器功能情况、移植物来源等综合考虑[37,42,43](证据等级：Ⅱ b；推荐强度：B)。
对于T－B＋NK－及T－B－NK－类型的SCID，由于T细胞和NK细胞缺失，移植排斥能力弱，比较容易植入，此类患儿若为MSD供体可采用无需预处理的移植方式，尤其是对于已经合并感染而经受不起预处理的患儿，这样的移植方式更能体现出优势，但未经预处理的移植容易造成B细胞难以植入。
对于T－B－NK＋类型的患儿，则必需接受一定强度的预处理才能使得供体的细胞成功地植入。但是此类型中LIG4和Artemis等基因突变的患儿对放射线和烷化剂等敏感，在预处理方案中应注意避免放射治疗，并减少环磷酰胺(Cyclophosphamide)的使用剂量。
针对不同的供体，不同的疾病状态，如何既保证植入又能使得患儿能承受预处理相关的不良反应是SCID移植的难点和重点。
共识30：移植疗效评估：移植后尽快、全面的免疫重建是移植成功的关键。免疫重建的速度与SCID亚型、移植物是否经体外去除T细胞、移植供体HLA相合程度和移植后GVHD的防治密切相关(证据等级：Ⅱ b；推荐强度：B)。
移植后需定期监测T细胞及B细胞的重建，一般推荐移植后＋30 d、＋100 d、＋180 d、＋1年、＋2年、＋3年进行随访与监测[44]。由于SCID各类型的植入情况不一，建议对T、B、NK细胞分别进行植入率的监测。
随着分子遗传诊断技术的进展，绝大多数的SCID先证者可以明确分子遗传诊断。对于有家族史的家庭(如曾生育过1个受累患儿、家族内有受累患者或者夫妻一方或双方为患者)，有再发风险，应首先明确先证者的分子诊断，根据基因型及其遗传模式，提供遗传咨询，评估子代再发风险。
共识31：(1)常染色体显性遗传：若遗传自夫妻一方，其后代再发风险为50%；若为新发变异，再发风险低，但考虑生殖腺嵌合可能，再发风险高于普通人群；(2)常染色体隐性遗传：若夫妻双方为杂合携带，其后代再发风险为25%，为携带者的风险为50%；(3)X连锁隐性遗传：若遗传自妻子，其男性后代再发风险为50%，女性后代携带风险为50%。SCID各受累基因遗传方式见表2[10](证据等级：专家共识)。
共识32：如已有SCID先证者的家庭，再生育一胎，建议延迟接种卡介苗[47](证据等级：Ⅱ b；推荐强度：B)。
共识33：对于有家族史、有再发风险的家庭，若先证者分子诊断明确，而父母一方或双方为携带者时，可提供胚胎植入前遗传学诊断——单基因遗传诊断(preimplantation genetic testing for monogenic/single gene disorders，PGT-M)，即第三代试管婴儿，通过胚胎活检、基因诊断、移植正常胚胎，以防止再生育SCID患儿[48](证据等级：专家共识)。
共识34：产前诊断有创取样技术包括绒毛穿刺取样、羊膜腔穿刺术、经皮脐血穿刺取样等[49](证据等级：专家共识)。
绒毛穿刺取样：可在妊娠10周后进行。该方法是在超声介导下孕早期产前诊断的主要取材方法，较羊膜腔穿刺术，其优势在于能在孕早期对胎儿进行遗传学诊断，帮助决定是否终止妊娠，减少大孕周引产对母体的伤害。可抽取绒毛组织，经过处理排除母源污染后进行遗传学检查。
羊膜腔穿刺术：一般在妊娠15周后进行。超声介导下的羊膜腔穿刺术是目前应用最广泛、相对安全的介入性产前诊断技术。可抽取羊水，获得其中的胎儿细胞或胎儿DNA进行遗传学检查。
经皮脐血穿刺取样：一般在妊娠18周后进行。又称脐带穿刺术，是在超声介导下的产前诊断取样技术之一，较羊膜腔穿刺及绒毛取样技术，脐带穿刺术风险相对较高，需要仔细权衡该技术应用的风险及获益后再决定是否实施。可抽取脐血进行相关检查。
共识35：对于有家族史、有再发风险的家庭，若先证者分子诊断明确，可针对已明确的致病位点，应用一代测序技术对获取的胎儿DNA进行针对性的产前分子诊断；若先证者分子诊断不明确，应首先明确先证者分子诊断，然后针对相应致病位点进行产前分子诊断(证据等级：专家共识)。
共识36：针对先证者确实无法明确分子遗传诊断的情况，经皮脐血穿刺取样，采用FCM，进行胎儿淋巴细胞亚群分析，可能作为基因型以外的产前筛查诊断的补充方案，但仍需警惕TME等原因造成的偏移[50](证据等级：Ⅱ b；推荐强度：B)。
本共识是国内第1部有关SCID的NBS和筛查阳性患儿诊断和干预共识。
SCID符合国际公认的NBS疾病选择原则，目前国际上多数发达国家都已经广泛开展了SCID的NBS，但我国此项工作尚处于起步阶段。NBS可防止SCID患儿在HSCT之前出现感染或夭折，可提高HSCT的成功率，本共识将促进我国SCID的NBS工作的开展。尽管我国SCID的NBS尚处于起步阶段，但已发现了一定量的阳性新生儿，如何及时确诊这些新生儿还存在明显滞后情况，从而延迟了HSCT的时间，无法保证最佳时间内(出生后3.5个月内)进行HSCT，本共识对NBS阳性新生儿的SCID诊断流程和方法以及移植前准备提出的建议将会推进SCID的早期诊断和干预。本共识也对SCID的再生育进行了指导。
本共识还存在一定的局限性：(1)考虑到NBS可及早发现SCID并促进发生感染前的HSCT，因此本共识未就已发病SCID患儿的临床救治方案(除HSCT外)进行介绍；(2)本共识NBS的方法限于TREC检测，未涉及基因panel；(3)本共识纳入国内研究证据有限，为了及早识别、诊断和HSCT，推荐的共识建议等级整体较高，但考虑到国内外研究人群的不同，加之国内外研究条件和标准的差异，可能对研究结果的解释和比较存在偏倚，因此建议相关临床专业人员应结合所在医院的条件，结合患儿和家属因素审慎使用各条推荐建议。
本共识编写专家组名单
执笔人(按姓氏汉语拼音排序)：韩连书 金莹莹 孙路明 田国力 周辰
专家组成员(按姓氏汉语拼音排序)：陈静(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤科)；陈鲁闽(福建省儿童医院过敏/免疫科)；陈同辛(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心转化所/上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心福建医院过敏/免疫科)；韩连书(上海交通大学医学院附属新华医院儿内分泌遗传代谢科)；胡绍燕(苏州大学附属儿童医院血液科)；金莹莹(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心风湿/免疫科)；李本尚(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心临床血液肿瘤实验室)；卢美萍(浙江大学医学院附属儿童医院风湿/免疫/变态反应科)；孙路明(同济大学附属上海第一妇婴保健院产前诊断中心/胎儿医学科)；田国力(上海市儿童医院/上海交通大学医学院附属儿童医院新生儿筛查中心)；徐晨明(复旦大学附属妇产科医院遗传中心)；杨茹莱(浙江大学医学院附属儿童医院遗传与代谢科)；张维溪(温州医科大学附属第二医院儿童变态反应/免疫科)；张潇分(上海市儿童医院/上海交通大学医学院附属儿童医院新生儿筛查中心)；周辰(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心血液肿瘤科)；周鑫垚(同济大学附属上海第一妇婴保健院产前诊断中心/胎儿医学科)；邹卉(山东第一医科大学附属济南妇幼保健院新生儿疾病筛查中心)
所有作者均声明不存在利益冲突
