抽动障碍(TD)是儿童时期常见的神经发育障碍疾病之一。随着研究的不断深入，病因和发病机制被认为是遗传、环境、免疫、心理等多种因素相互作用的结果。病因及发病机制的研究对于TD的治疗有着重要的指导意义，现围绕国内外近年来TD病因相关研究进展进行阐述。
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抽动障碍(tic disorder，TD)是一种需要全生命周期关注的神经发育障碍性疾病(neurodevelopmental disorders，NDDs)，通常起病于学龄前期和学龄期，少部分患儿可持续至成年期[1]。TD临床特征主要表现为运动抽动和/或发声抽动，即身体某部位肌肉或肌群突然地、不自主地、快速地、无节律地收缩运动，如眨眼、耸肩、摇头、清嗓子等。美国精神障碍诊断统计手册-第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-5)将TD分为暂时性抽动障碍(provisional tic disorder，PTD)、慢性运动和/或发声抽动障碍(chronic tic disorder，CTD)、Tourette综合征(Tourette syndrome，TS)这3种临床类型。根据国内外现有的流行病学调查显示，全球TS患病率达0.5%，国内PTD、CTD、TS患病率分别为1.2%、0.9%和0.4%[2,3]。然而，目前TD发病机制尚未明了，可能与神经解剖、神经生化、遗传、环境、心理、免疫等多种因素密切相关，治疗方面主要是通过药物治疗调节神经递质及心理行为干预达到症状的缓解，尚缺乏针对病因的精准治疗。现就近年来国内外TD病因与发病机制的研究进展进行阐述，以期为TD的病因学研究、治疗干预提供新的思路。
TD公认的发病机制为皮质-纹状体-丘脑-皮质(cortical-striatal-thalamic-cortical，CSTC)环路解剖学结构与功能异常。近年来，随着影像学技术的发展，TD相关神经解剖学结构、功能及脑网络连接异常等机制逐渐被揭示。目前TD患儿的影像学研究主要分为以下2类：第1类是与灌注相关的方法，如核医学扫描、基于任务和静息状态的功能磁共振成像(resting－state functional magnetic resonance imaging，rfMRI)和近红外光谱；第2类为结构方法，包括脑容量研究、弥散张量成像(diffusion tensor imaging，DTI)和弥散谱成像技术等。
既往多项神经影像学研究强调了TD患儿存在基底神经节、尾状核、壳核和苍白球核体积的改变，但是并无一致的研究结论。Kim等[4]利用高分辨率MRI对新发抽动患儿进行随访研究发现，病初海马体积越大，随访1年后抽动病情严重程度越重。2021年一项Meta分析共纳入10项研究，包括331例TS患者和327例健康对照者，该研究得出TD患儿双侧额下回的容积降低，小脑、右侧纹状体和双侧丘脑容积增加[5]。Jackson等[6]利用基于体素的形态测量技术发现TS与双侧眼眶额叶皮质内灰质体积显著减少有关，包括小脑、前扣带皮质和中扣带皮质。这些已确定的区域大多与CSTC环路有关，但仍需更大样本的研究来证实TD灰质体积的变化。
由于医学伦理的限制，在儿童群体开展正电子发射断层摄影术(positron emission computed tomography，PET)和单光子发射计算机断层摄影术(single-photon emission computed tomography，SPECT)研究较为局限，既往研究对象以成人为主且研究开展的时间较早。有学者采用PET进行局部脑血流成像，发现轻度至中度的TS患者额叶皮质区域，包括前额叶和前运动额叶皮质以及初级运动皮质的灌注不足[7]。2018年Hienert等[8]对有关TS患者多巴胺改变的PET与SPECT研究进行荟萃分析，进一步强调了多巴胺能系统功能障碍在TD发病机制中的作用。
随着"NDDs"与大规模脑网络中异常"功能连接(function connection，FC)"相关的概念被广泛认识，功能影像学研究在TD患者中逐渐得到开展，包括小脑在内的大脑网络功能障碍在TD患者中更为普遍。大量脑网络分析的rfMRI研究报道了TS患者基底神经节、感觉运动区、小脑、脑岛和额顶叶网络的FC改变，并且这些改变与抽动严重程度、先兆抽动、共患强迫障碍紧密联系。另外，有学者利用动态功能连接(dynamical functional connectivity，dFC)研究对大脑在不同的生理或病理状态下进行检测，发现TS组和健康对照组之间dFC时间特性和脑功能网络拓扑特性的时间变异性之间存在差异，且脑岛时间变异性与抽动症状严重程度呈正相关[9]。应用DTI技术可以评估CTD患者的白质通路结构变化，各项异性分数(fractional anisotropy，FA)用于衡量组织的空间结构，表观弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)用于描述弥散加权成像序列中不同方向的分子扩散运动的速度和范围。国内一项研究探讨了ADC值、FA值与耶鲁综合抽动严重程度量表(Yale Global Tic Severity Scale，YGTSS)评分的相关性，发现左侧丘脑与右侧尾状核ADC值与患儿抽动症状呈正相关；右侧丘脑FA值与抽动严重程度呈负相关[10]。上述研究为TD病理生理机制提供了较为充分的证据支持。
多项证据支持CSTC环路涉及的不同神经系统的神经递质水平紊乱参与TD发病过程，如多巴胺能系统、5-羟色胺能系统、去甲肾上腺素能系统、内源性大麻素系统等。其中研究最多的是中枢多巴胺能系统，目前主要有3种假说：(1)多巴胺受体超敏感；(2)突触前异常；(3)多巴胺能神经过度支配。然而脑脊液穿刺因其有创性在儿科临床难以开展，研究中枢神经递质失衡目前以功能影像学研究为主流：He等[11]利用磁共振波谱分析发现TS患儿右侧初级感觉运动皮质、辅助运动区(supplementary motor area，SMA)、岛叶皮质的γ-氨基丁酸大分子(γ-aminobutyric acid＋，GABA＋)和谷氨酸＋谷氨酰胺水平与对照组比较差异有统计学意义，同时提出SMA GABA＋水平与先兆冲动的严重程度、频率呈负相关。外周神经递质检测更多是围绕尿液和血液基质开展：Capetian等[12]对17例TS患者、12例TS共患注意缺陷多动障碍患者及19例健康对照者尿液中四氢异喹啉类物质(调节中枢神经系统多巴胺能神经递质代谢)进行检测，发现其对TS具有诊断价值，提示多巴胺系统参与TS病理生理发病过程。Qian等[13]报道TD患儿血浆去甲肾上腺素、谷氨酸、GABA水平及尿液去甲肾上腺素、5-羟基吲哚乙酸水平较健康儿童升高。因此，TS发病可能与不同神经递质(特别是多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等单胺类神经递质)之间的复杂相互作用有关，但各研究之间方法学的差异阻碍了得出确切的、一致的结论。另外，靶向代谢组学近年来也逐渐应用于TD的病因学研究中：Yu等[14]首先建立TD大鼠模型，对神经递质水平、相关的蛋白质与基因表达水平进行检测，随后对TD大鼠丘脑代谢产物进行广泛靶向代谢组学分析，该研究发现TD组与对照组比较，神经类固醇激素水平(皮质酮、孕酮、11－脱氢皮质酮、去氧皮质酮)差异有统计学意义，提出类固醇激素生物合成途径可能参与了TD的发病机制。
TD是一种具有复杂遗传模式的NDD，随着遗传学检测技术的飞跃发展，从最初的双生子队列、家系研究、分离分析、连锁分析到染色体拷贝数变异、全外显子测序、全基因组测序等研究，越来越多的与TD发病相关的候选基因位点不断被发现，但仍需大的队列研究去证实。以下将围绕TD相关致病候选基因研究进展进行阐述。
与CSTC环路中神经递质相关的编码基因被认为是可能参与TD发病的候选基因。多巴胺D2受体基因过度甲基化[15]、多巴胺转运体mRNA低表达[16]可能增加TS的患病风险。有关5-羟色胺能系统最新研究中，Hildonen等[17]发现TD患者与对照者相比，编码5-羟色胺转运体基因SLC6A4 mRNA表达水平升高。另外，一项在13个TD家系中进行全外显子测序的研究提示SLC6A4基因很可能是TD发病的风险基因[18]。组氨酸脱羧酶(histidine decarboxylase，HDC)基因突变在TS的遗传易感性中起重要作用，对HDC敲除小鼠的研究证实，这种突变会导致小鼠产生与抽动类似的行为和神经化学异常[19]。
与TD发病有关的其他易感基因包括ASH1L、NRXN1、CNTN6、CELSR3、FLT3、SLITRK1等。近年来多项研究认为ASH1L基因为TD风险基因提供了强有力的证据：Liu等[20]在271个TS家系和337名健康人中筛选出ASH1L中的3种单核苷酸多态性(rs5005770、rs12734374和rs35615695)，首次对中国汉族人群中ASH1L和TS之间的关联进行报道。另有学者在100个TD家系中通过全外显子检测技术检测到ASH1L基因新发突变，随后通过转基因小鼠实验，发现ASH1L基因突变小鼠表现出抽动和强迫样行为，并且这些行为可通过氟哌啶醇改善[21]。Huang等[22]报道了2个明确的TS风险基因——NRXN1基因(缺失)和CNTN6基因(重复)，这2种基因分别参与编码突触前细胞黏附分子和中枢神经系统表达的细胞黏附分子。CELSR3基因编码钙黏蛋白，Zhao等[23]在15个中国TD家系中发现CELSR3基因新发突变。
综上所述，通过对TD患病个体、TD家系、TD动物模型等遗传学研究能够识别出与疾病相关的风险基因，然而绝大部分研究存在样本量及证据等级有限等局限性。尽管如此，遗传因素在TD的发病中起着重要的作用，未来仍需要更大样本的队列研究结合动物模型实验进一步对候选基因和TD相关性进行考察和验证。
过去几年中，越来越多的研究强调免疫炎症机制可能参与TD发病。其中，调节性T细胞(regulatory T cells，Tregs)是免疫炎症反应的关键参与者，其抑制功能对于控制自身免疫、过敏反应以及对感染性病原体的炎症反应至关重要。早期研究认为TS患者病情与Tregs数量减少有关，最近研究发现TS患者Tregs细胞活性高于健康对照组，但Tregs细胞活性的变化与病情加重无相关性[24]。细胞因子的水平与TD发病及病情严重程度可能存在一定关系，Li等[25]发现白细胞介素6和肿瘤坏死因子-α水平增加以及CD4 T辅助细胞减少是TS免疫功能障碍的特征变化。2023年最新一项研究中应用细胞因子阵列系统分析TD患者血液中差异表达的细胞因子，提出CC基序趋化因子配体5(C－C motif chemokine ligand 5，CCL5)为显著相关的风险因子，这一细胞因子在先前的研究中并不常见[26]，研究人员推测可能是外周高水平的CCL5直接干扰基底神经核-小脑-丘脑皮质网络轴或使血脑屏障通透性增加。而与感染相关最有争议的是A组链球菌感染，欧洲最新一项多中心研究提出其暴露与CTD患儿疾病新发或加重无明确相关性[27]。目前认为免疫功能障碍可能通过以下机制介导TD发病：当机体暴露于感染、自身免疫性疾病等状态下，体内免疫系统激活，包括外周免疫(促炎因子释放、免疫细胞活化)和中枢免疫(纹状体中小胶质细胞活化及免疫相关基因表达增加)。
越来越多的证据表明社会心理因素在TD发病中起着重要的作用，社会心理因素可能通过影响机体神经化学和神经内分泌系统，增加下丘脑-垂体-肾上腺轴相关激素水平，提高运动皮质兴奋性，进而促使抽动症状发生。Quast等[28]发现TS患儿运动抽动严重程度越高，情绪调节和一般社会功能越差，与抽动相关的社会功能障碍越大，但对于发声抽动而言，尽管严重的抽动症状与更大的社会功能障碍有关，但是与情绪调节和社会功能无显著相关性。与之类似的是，Ruhrman等[29]发现患有TS的青年情绪调节困难与运动抽动的严重程度有关，但与发声抽动的严重程度无关。压力和情绪调节障碍与TD的发生及共患病(焦虑、抑郁、强迫等)的严重程度密切相关，针对情绪调节的心理行为干预措施可能成为年轻TD患者一种有益的辅助疗法。
自首次推测非遗传因素参与TS的病理生理学以来，大多研究集中在母孕期、围生期的风险因素探究上。母孕期吸烟会增加35%的风险患TS和CTD[30]，这可能与宫内尼古丁暴露影响胎儿大脑神经递质功能和突触发育有关，亦或是增加低出生体重和早产的不良事件风险，从而增加TD发病的风险。Dubey等[31]提出母亲患有多囊卵巢综合征是儿童神经发育和行为障碍的危险因素。韩国一项大型前瞻性队列研究中发现妊娠期间的止吐暴露及辅助生殖治疗与TS/CTD显著相关，且止吐暴露会使TS/CTD的风险增加16～17倍，该研究未能显示TS/CTD与父母年龄或教育水平之间存在显著关联[32]。除外上述孕产前不良因素，生命早期化学神经毒素的广泛暴露(铅、汞、有机氯农药、空气污染等)和生物累积是NDDs发病的重要原因，产后足月新生儿PM2.5(16.0～64.0 μg/m3)的暴露亦会增加TD发病的风险[33]。环境因素贯穿孕前、孕期、围生期、新生儿期直至发病，如何从源头预防、减少或停止暴露、早期筛查并干预值得让人深思。
综上所述，TD的病因及发病机制较为复杂，涉及神经解剖、神经生化、遗传、免疫、社会心理、孕期及围生期环境等多种因素。尽管目前已取得一定进展，未来仍需大样本、多中心的临床研究进一步验证TD的相关病因学假说，从而基于病因进行TD个体化治疗。
所有作者均声明不存在利益冲突
