ETS原癌基因1（ETS-1）是ETS转录因子家族的成员之一，在肿瘤和炎症等方面发挥重要作用。在炎症性肠病（IBD）和结肠炎相关性结直肠癌（CAC）中，ETS-1通过诱导炎症反应、破坏肠上皮细胞屏障和增强癌细胞侵袭性等加快疾病的进展。为探索IBD及CAC的发病机制及潜在治疗靶点，本文就ETS-1在IBD及CAC中的研究进展作一综述。
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炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）主要包括克罗恩病（Crohn′s disease，CD）和溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC），是一种主要累及肠道的慢性炎性疾病，病因不明，其主要特征是黏膜免疫紊乱和肠道炎症反复发作[1]。我国现有的流行病学资料显示，IBD的患病率、发病率均呈上升趋势，已成为我国的常见病[2]。
结肠炎相关性结直肠癌（colitis-associated colorectal cancer，CAC）是指IBD患者因长期结肠炎而发生的一组特定的结直肠癌[3]。多种免疫介导的信号通路、DNA损伤、肠道菌群失衡和病原体入侵参与CAC的发病机制[4,5]。炎症是肿瘤的主要特征之一，慢性肠道炎症反复发作是诱发CAC的主要因素。ETS原癌基因1（ETS-1）属于ETS转录因子家族，广泛表达于B细胞、T细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞等多种免疫细胞。ETS-1通过介导Th1细胞在免疫调节方面发挥重要作用，参与包括IBD在内的多种免疫相关疾病及CAC的发生发展[6]。本文综述ETS-1在IBD及CAC中的作用，从而为IBD和CAC的治疗提供新方向。
ETS-1，又称ETS、c-ETS、c-ETS-1或Tpl-1，是一种与E26禽红母细胞增生症病毒GAG和MYB基因结合的融合蛋白。在人类中，ETS基因家族有28个基因[6]。ETS-1基因位于第11号染色体（11q23-q24）[7]。人类ETS-1基因的主要亚型由8个外显子编码，分别为外显子A和外显子Ⅲ~Ⅸ[8]。全球基因分析已经确定ETS-1是包括IBD在内的自身免疫性疾病的易感基因[9]。
人体内的ETS-1蛋白具有广泛的保守性，其主要异构体含有441个氨基酸，被称为p54[8]。ETS-1主要的蛋白质结构域，包括指向结构域、酸性反式激活结构域、自身抑制结构域和ETS DNA结合域[8]。其中，带有4个色氨酸重复序列的ETS DNA结合域可与含有GGAA/T核心基序和不同侧翼序列的双链DNA结合[10]。在ETS-1蛋白N端抑制模块含有4个丝氨酸残基，即S251、S257、S282和S285。钙信号激活后，这些残基可以被钙调蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）磷酸化，使ETS DNA结合域处于封闭状态，无法与DNA结合，这个过程被称为自动抑制[11]。指向结构域位于ETS-1的N端，参与蛋白质之间的相互作用。
ETS-1主要在淋巴组织中高表达，即B细胞、T细胞、NK细胞和NKT细胞中[12]，也可在非淋巴样细胞中被诱导表达[13,14]。ETS-1参与T细胞的发育和激活，在T细胞激活过程中下调，同时提示ETS-1参与T细胞的分化过程[15]。在CD8+T细胞分化过程中，ETS-1通过上调转录因子Runx3来抑制CD4+T细胞表达，从而促进CD8+T细胞的分化[16]。此外，研究发现，ETS-1的指向结构域可以维持CD4+/CD4-亚群的比例，这一亚群是由不变自然杀伤T（invariant natural killer T，iNKT）细胞分化出来[17]。后续研究中发现，ETS-1还可以通过影响诱导性共刺激分子（ICOS）的转录和反式激活早幼粒细胞白血病锌指蛋白（PLZF）的表达来调节iNKT的分化[18]。因此，ETS-1在淋巴细胞的发育和功能分化中起着重要作用。
同时有研究显示，IBD和CAC的发生均与遗传易感个体对肠道微生物区系的免疫反应失调有关[4,19]。其中，CD4+ T细胞与其发病机制密切相关，主要表现为促炎细胞因子[肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ干扰素（interferon γ，IFNγ）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-17A]、趋化因子[C-X-C基序趋化因子配体12（C-X-C motif chemokine ligand 12，CXCL12）、CC趋化因子配体（CC chemokine ligand，CCL）3、CCL17]、活化分子（CD69、CD40L）和整合素（α4β7）的表达增加[20]，而ETS-1对T细胞分化至关重要。因此，推测ETS-1可能在IBD和CAC的发病中起到重要作用，为其治疗提供靶点。
ETS-1参与Th1细胞分化，与组蛋白脱乙酰基酶1（HDAC1）相互作用抑制Th1细胞中IL-10的表达，在功能上与1型辅助T细胞转录因子（T-bet）协同促进Th1细胞分化和促炎细胞因子的产生[21]。鉴于IBD的发生发展与CD4+T细胞和促炎细胞因子密切相关，推测ETS-1可能是IBD发病机制中的一个潜在因素。2004年，Konno等[22]首次发现血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）在UC和CD患者中的表达发生了变化，并表明ETS-1在IBD患者中上调。其中，与UC患者相比，CD患者结肠黏膜中VEGF-ETS-1级联的表达相对下调。
Ge等[23]研究表明，IBD患者的炎症黏膜和外周血单核细胞中miR-125a表达降低，导致ETS-1的表达升高，从而促进CD4+T细胞向Th1细胞的分化并诱导TNF-α的产生，最终加重结肠炎。He等[6]的研究表明，ETS-1在IBD患者炎性黏膜和活动期外周血中高表达，并通过上调冷诱导RNA结合蛋白（cold-inducible RNA-binding protein，CIRBP）促进Th1介导的免疫反应，从而加重CD4+T细胞诱导的小鼠慢性结肠炎以及葡萄糖硫酸钠（dextran sulfate sodium，DSS）诱导的急性结肠炎小鼠的肠黏膜炎症；在阻断CIRBP后，Th1细胞分化和TNF-α的产生下调，TNF诱导的结肠炎减轻。这表明CIRBP可以作为新的靶点来治疗IBD。
肠道黏膜屏障由黏膜肠腔面至黏膜毛细血管管腔之间的多种组织成分，如肠上皮、结缔组织、表面黏液层、毛细血管等构成。其中，肠上皮细胞组成覆盖肠道的单细胞层，为宿主防御和体内平衡提供重要作用，参与黏膜免疫反应和维持屏障功能[24]。上皮屏障的破坏是IBD发生的基础，并与UC的严重程度有关[25,26,27]。
目前证据表明，toll样受体4（TLR4）/核因子（nuclear factor，NF）-κB信号通路在IBD的发病中起到重要作用，其中涉及肠上皮细胞的凋亡[28]。Li等[29]研究发现，在使用DSS诱导UC的过程中，ETS-1蛋白表达增加并移位到肠上皮细胞的胞核，进而结构性激活NF-κB途径，促进含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（caspase）介导的肠上皮细胞的凋亡。同时，IFNγ的表达也被证明是UC肠上皮细胞凋亡增加的原因之一[30]。Mo等[31]研究发现，在UC结肠组织中，IFNγ与细胞表面的Ⅱ型干扰素受体结合，激活JAK激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导及转录活化因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信号通路，促进ETS-1的表达，导致结肠上皮细胞过度凋亡，推测IFNγ/JAK/ETS信号通路可能在UC的发病机制中起重要作用；同时提出黄芩汤可以通过下调IFNγ/JAK/ETS信号通路，减轻肠道炎症和细胞凋亡从而改善UC。这为UC的治疗提供新的方向。此外，ETS-1还在CD患者瘘管旁的移行细胞（Tcs）中高表达。由于CD患者瘘管组织中TNF的水平均升高，诱导HT29和CD成纤维细胞中ETS-1 mRNA的表达，从而使得ETS-1的表达增加，诱导瘘管的形成[32]。
炎症反应是免疫系统清除有害病原体的重要防御机制。然而，反复的炎症反应通常与免疫病理有关，可以导致包括癌症在内的各种疾病。肠道Wnt/β-catenin信号通路的激活促进结肠炎相关的致癌作用已被广泛证实[33]。在结肠炎相关癌变的早期阶段，Wnt通路在50%的病例中被激活[3]。另外，过量的Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）1触发Wnt/β-catenin信号通路，促进结肠炎相关的肿瘤发生[34]。研究显示，炎性细胞因子（IL-1β和TNF-α）可诱导ETS-1的表达和核转位[35]。有研究发现，ETS-1可以诱导CAC中富含亮氨酸重复序列的免疫球蛋白超家族（ISLR）的表达，从而抑制Hippo信号通路，激活肠上皮细胞中的YAP以促进细胞增殖，在肿瘤发生中起重要作用[36]。
肿瘤的转移和复发是CAC患者生存的重要危险因素。ETS-1在大多数癌症中都属于癌基因转录因子，有助于癌细胞获得侵袭性，促进上皮向间充质转化，促进耐药和新生血管的形成[37]。在CAC的转移过程中，CXCL12通过细胞外调节蛋白激酶（ERK）/ETS-1途径上调同源盒B5（HOXB5）表达来促进癌细胞转移[38]。Motalebzadeh等[39]在伊朗人群中研究发现，ETS-1的淋巴结受累表达可以预测CAC转移的发生，具有预后价值。研究证实ETS-1等转录因子的microRNA水平可作为转移性结肠癌的标志物[40]。此外，Liu等[41]通过构建基因共表达网络，预测影响CAC复发的枢纽基因，其中ETS-1-mir22-TIMP1和ETS-1-mir22-SPARCL1模型被认为可能是结肠癌复发的潜在机制。
ETS-1基因过表达可以促进Wnt/β-catenin信号转导，从而增加CAC的侵袭性和耐药性。Gu等[42]研究发现，miR-532-3p可以通过直接与3’非编码区结合来抑制ETS-1基因的表达，miR-532-3p模拟物通过抑制ETS-1/谷氨酰胺转胺酶2（TGM2）轴，抑制Wnt/β-catenin信号，从而发挥抗肿瘤和增强化疗敏感性的作用。Ha等[43]发现表没食子儿茶素-3-没食子酸酯（EGCG）可激活人结肠癌细胞ETS-1基因的转录，并提出了饮食抗癌化合物预防结肠癌的有前景的新分子靶点。据报道，BRAF基因激活的长链非编码RNA（BRAF-activated lncRNA，BANCR）在癌症转移过程中扮演上皮-间质转化调节剂的功能。Li等[44]研究发现，ETS-1可抑制组蛋白H3在BANCR启动子内的乙酰化，而BANCR的表达水平与结直肠癌细胞的侵袭和迁移能力呈正相关；芬太尼可减弱ETS-1对BANCR的负调控，从而抑制肿瘤细胞的侵袭和迁移。此外，芬太尼可以通过减少诱导细胞克隆形成来抑制体外细胞的迁移和侵袭。因此，芬太尼通过调控ETS-1发挥抗肿瘤样作用，在CAC治疗中具有潜在的治疗价值[44]。
除了IBD和CAC，ETS-1还与一些自身免疫性疾病的发生发展有关。全基因组关联分析已经确定ETS-1是导致系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）等多种人类自身免疫性疾病的易感基因[45]。ETS-1可以在转录水平上调节B细胞中CD1d的表达，进一步影响含有Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶（SHP-2）信号通路来抑制B细胞产生CD86，从而修复SLE小鼠（MRL/lpr小鼠）B细胞的免疫应答，最终影响狼疮性肾炎的发展[46]。在类风湿关节炎中，ETS-1通过协调NF-κB配体RANKL的调节元件以及基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP），促进组织破坏性成纤维细胞的形成[47]。有研究报道，抑制ETS-1可通过降低MMP-2和MMP-9表达，减轻心肌炎诱导的心肌纤维化[48]。特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）作为一种由适应性和先天型免疫细胞介导的炎症性皮肤病，严重影响患者的生活质量。有研究表明，ETS-1作为一种关键的转录抑制因子，通过阻止致病性Th17细胞的分化，来抑制AD的发生和发展[49]。以上结果表明，ETS-1可能会促进或抑制自身免疫，取决于不同类型自身免疫疾病的特定炎症反应微环境。
ETS-1调节Th17细胞反应和B细胞免疫应答的作用可能是多种自身免疫性疾病的发病机制之一。因此，调节ETS-1的活性或其靶基因被认为是治疗炎症性免疫疾病的潜在新靶点。
免疫紊乱导致促炎与抗炎机制的失衡、肠道持续炎症刺激和肠道屏障破坏是IBD及CAC发病的重要原因。ETS-1在促进炎症进展、破坏肠上皮细胞屏障和增强肿瘤细胞侵袭性等方面发挥重要作用。其中，ETS-1可以作为促炎因子的上游位点，可直接促进炎症反应；可以转移到肠上皮细胞核中介导凋亡；还可以通过促进肿瘤细胞增殖来加速肿瘤进展。目前治疗IBD的药物虽多，但存在一定的不良反应。鉴于ETS-1主要表达在T细胞等免疫细胞，对ETS-1的研究也为IBD和CAC免疫治疗提供了潜在策略，并有助于改善患者的治疗效果。此外，ETS-1还在结肠癌转移和复发中发挥作用，血浆ETS-1或许是预测癌症转移和复发的有效标志物。
根据已有研究的结论，未来可重点针对ETS-1在介导CD4+T细胞向Th1细胞的分化过程中所涉及的micRNA的表达及ETS-1相关的上下游信号通路分子等方面进行深入研究，期望为探索IBD及CAC的发病机制提供新思路，为治疗提供新靶点。
所有作者均声明不存在利益冲突
